乳腺癌內(nèi)分泌治療的決策 從指南到臨床實(shí)踐

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的決策乳腺癌內(nèi)分泌治療的決策從指南到臨床實(shí)踐從指南到臨床實(shí)踐乳腺癌藥物治療目標(biāo)乳腺癌藥物治療目標(biāo)u早期乳腺癌輔助治療：早期乳腺癌輔助治療：目標(biāo)：延長(zhǎng)患者無病生存期目標(biāo)：延長(zhǎng)患者無病生存期-治愈治愈治療依據(jù)：循證醫(yī)學(xué)治療依據(jù)：循證醫(yī)學(xué)-臨床研究結(jié)果臨床研究結(jié)果u晚期乳腺癌解救治療晚期乳腺癌解救治療:目標(biāo)：控制疾病發(fā)展，改善生活質(zhì)量，延目標(biāo)：控制疾病發(fā)展，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期長(zhǎng)生存期-與腫瘤共存與腫瘤共存全身性治療，如化療和內(nèi)分泌治療全身性治療，如化療和內(nèi)分泌治療局部切除或放療僅用于緩解癥狀局部切除或放療僅用于緩解癥狀治療依據(jù)：病灶變化治療依據(jù)：病灶變化.早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分

2、泌早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療方案的選擇治療方案的選擇20082008年年NCCN治療指南治療指南u對(duì)常見組織學(xué)類型的早期乳腺癌患者，首先根據(jù)患對(duì)常見組織學(xué)類型的早期乳腺癌患者，首先根據(jù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗的治療反應(yīng)（即者對(duì)內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗的治療反應(yīng)（即激素激素受體狀況、受體狀況、HER-2HER-2狀態(tài)狀態(tài)）分類。）分類。u然后再根據(jù)解剖和病理特征（即然后再根據(jù)解剖和病理特征（即腫瘤大小、腫瘤分腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管腫瘤浸潤(rùn)級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管腫瘤浸潤(rùn)）提示的疾病提示的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分類。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分類。u要求對(duì)要求對(duì)所有原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌所有原發(fā)

3、性浸潤(rùn)性乳腺癌確定其雌激素受體確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。和孕激素受體狀態(tài)。u雌激素或孕激素雌激素或孕激素受體陽(yáng)性受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療?？紤]輔助內(nèi)分泌治療。20082008年年NCCN治療指南治療指南激素受體激素受體陽(yáng)性、陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌的全身輔助治療的全身輔助治療組織學(xué)類型：組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌導(dǎo)管癌小葉癌小葉癌混合型癌混合型癌化生性癌化生性癌pT1,pT2或或pT3；且；且pN0或或pN1mi（腋窩淋（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶巴

4、結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽(yáng)性（淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋?jìng)€(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有窩淋巴結(jié)有1個(gè)個(gè)或多個(gè)或多個(gè)2mm的的轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶腫瘤腫瘤0.5cm或或微浸潤(rùn)或微浸潤(rùn)或腫瘤腫瘤0.6-1.0cm，高分化，高分化腫瘤腫瘤0.6-1.0cm，中，中/低分化低分化或不良預(yù)后因素或不良預(yù)后因素不進(jìn)行輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療輔助化療(1類類)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療輔助化療+ 曲妥單抗曲妥單抗(1類類)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療輔助化療+ 曲妥單抗曲妥單抗(1類類)腫瘤腫瘤1cmpN0pN1mi可考慮內(nèi)分

5、泌治療，進(jìn)一步降低可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)20082008年年NCCN治療指南治療指南激素受體陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性、HER2陰性浸潤(rùn)性陰性浸潤(rùn)性乳腺癌的全身輔助治療乳腺癌的全身輔助治療不進(jìn)行輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療考慮輔助內(nèi)分泌治療pN0pN1mi組織學(xué)類型：組織學(xué)類型：導(dǎo)管癌導(dǎo)管癌小葉癌小葉癌混合型癌混合型癌化生性癌化生性癌淋巴結(jié)陽(yáng)性（淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)或多個(gè)個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或個(gè)或多個(gè)多個(gè)2mm的轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或或pT3；且；且pN0或或pN1mi（腋窩淋（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）腫瘤腫瘤

6、0.5cm或或微浸潤(rùn)或微浸潤(rùn)或腫瘤腫瘤0.6-1.0cm，高分化，高分化，無不良預(yù)后因素，無不良預(yù)后因素腫瘤腫瘤0.6-1.0cm， 中中/低分化低分化 或不良預(yù)后因素或不良預(yù)后因素腫瘤腫瘤1cm輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療輔助化療 (2B類類)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+ 輔助化療輔助化療 (1類類)考慮考慮21基因基因RT-PCR檢測(cè)檢測(cè)(2B類類)未進(jìn)行檢測(cè)未進(jìn)行檢測(cè)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療輔助化療(2B類類)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療輔助化療(1類類)低復(fù)發(fā)評(píng)分低復(fù)發(fā)評(píng)分(18)中復(fù)發(fā)評(píng)分中復(fù)發(fā)評(píng)分(18-30)高復(fù)發(fā)評(píng)分高復(fù)發(fā)評(píng)分(18)輔助內(nèi)分泌

7、治療輔助內(nèi)分泌治療(2B類類)可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低可考慮內(nèi)分泌治療，進(jìn)一步降低原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)20082008年年NCCN治療指南治療指南組織學(xué)類型良好的浸潤(rùn)性乳腺癌組織學(xué)類型良好的浸潤(rùn)性乳腺癌全身輔助治療全身輔助治療組織學(xué)類型：組織學(xué)類型：管狀癌管狀癌粘液癌粘液癌不進(jìn)行輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助內(nèi)分泌治療考慮輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療3cm2mm的轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)移灶pT1,pT2或或pT3；且；且pN0pN0或或pN1mipN1mi（腋窩淋（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）ER陽(yáng)性陽(yáng)性和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性ER陰性陰性和和PR陰性陰性pT1,pT

8、2或或pT3；且；且pN0或或pN1mi（腋窩淋（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶2mm）淋巴結(jié)陽(yáng)性（淋巴結(jié)陽(yáng)性（1個(gè)或多個(gè)同側(cè)個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)個(gè)或多個(gè)2mm的轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)移灶不進(jìn)行輔助治療不進(jìn)行輔助治療考慮輔助化療考慮輔助化療輔助化治療輔助化治療輔助化療輔助化療輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療輔助化療輔助化療3cm 2cm, Grade 2-3，血管侵襲，血管侵襲，HER2(-)，ER和和/或或PR陰性，年齡陰性，年齡4個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性CECEC CE EC CE ECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr20072007年年 St Gallen 共識(shí)共識(shí)

9、絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用u在芳香化酶抑制劑的應(yīng)用策略方面，委員會(huì)在芳香化酶抑制劑的應(yīng)用策略方面，委員會(huì)明確傾向明確傾向于他莫昔于他莫昔芬治療芬治療 2-3年后換用芳香化酶抑制劑，年后換用芳香化酶抑制劑，少數(shù)人少數(shù)人同時(shí)支持起始就同時(shí)支持起始就使用芳香化酶抑制劑，使用芳香化酶抑制劑，幾乎沒有人幾乎沒有人傾向于他莫昔芬治療傾向于他莫昔芬治療 5年后年后換用芳香化酶抑制劑的策略。換用芳香化酶抑制劑的策略。u 對(duì)于已經(jīng)完成對(duì)于已經(jīng)完成 5年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋年他莫昔芬治療的病人，大部分委員支持在淋巴結(jié)陽(yáng)性巴結(jié)陽(yáng)性的病人

10、中再用一段時(shí)間的芳香化酶抑制劑。的病人中再用一段時(shí)間的芳香化酶抑制劑。u 對(duì)于對(duì)于高危高危病人或病人或HER2陽(yáng)性陽(yáng)性的病人，更多接受起始使用芳香化的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制劑。酶抑制劑。 u有過半的委員也支持對(duì)于接受有過半的委員也支持對(duì)于接受SSRI類抗抑郁藥的病人起始使用類抗抑郁藥的病人起始使用芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑 ATLAS 研究研究 11500 11500例例TAM 5TAM 5年患者年患者 試驗(yàn)組試驗(yàn)組繼用繼用TAM 5 年年 對(duì)照組對(duì)照組仃止治療仃止治療1.服用服用10年年TAM組的復(fù)發(fā)率，顯著低于對(duì)照組，組的復(fù)發(fā)率，顯著低于對(duì)照組， 不管不管ER（+），還是不明

11、；不管年齡大小；），還是不明；不管年齡大??； 不管淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移不管淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移； 不論在不論在TAM后后 5-9年，還是年，還是10-14年年2.服用服用10年年TAM組的死亡率較低，組的死亡率較低， 但無顯著性差異但無顯著性差異2007.SABCSAIs已成為輔助內(nèi)分泌治療的一種選擇已成為輔助內(nèi)分泌治療的一種選擇uAIs輔助治療策略輔助治療策略 初始全程初始全程 （Upfront）方案）方案 中途換藥中途換藥 （Switch ）方案）方案 后期擴(kuò)展后期擴(kuò)展 （Extended）方案）方案AIs Upfront 方案臨床研究方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)病例總數(shù)中位隨訪期（月）

12、中位隨訪期（月）ATAC阿那阿那曲唑曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs阿那曲唑阿那曲唑5年年 vs他莫昔芬他莫昔芬+阿那曲唑阿那曲唑聯(lián)合聯(lián)合5年年936668.0BIG 1-98來曲唑來曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年 vs 來曲唑來曲唑5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬2年年+來曲唑來曲唑3年序貫?zāi)晷蜇瀡s 來曲唑來曲唑2年年+他莫昔芬他莫昔芬3年序貫?zāi)晷蜇?922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. AIs

13、 Upfront方案臨床研究結(jié)果方案臨床研究結(jié)果中位隨訪中位隨訪期（月）期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd)*HR+患者患者* 單藥治療患者單藥治療患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC試驗(yàn)試驗(yàn)100個(gè)月個(gè)月DFS，提高，提高 4.8%AI的安全性特征與

14、的安全性特征與TAM不同不同u二者共有的二者共有的AEsAEs 絕經(jīng)癥狀絕經(jīng)癥狀uTAMTAM更多見的更多見的AEsAEs 血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/ /排液排液uAI AI 更多見的更多見的AEsAEs 肌肉關(guān)節(jié)癥狀肌肉關(guān)節(jié)癥狀 BMD BMD 降低，骨質(zhì)疏松降低，骨質(zhì)疏松 AIAI對(duì)心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響對(duì)心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響熱潮紅熱潮紅ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J M

15、ed.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究研究中位中位隨訪隨訪（月）（月）AI對(duì)照對(duì)照藥物藥物AI vs 對(duì)照藥物對(duì)照藥物 (%)PATAC68阿那阿那曲唑曲唑TAM36 vs 410.0001BIG 1-9826來曲來曲唑唑TAM34 vs 380.0015132.8 vs 37.4關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛研究研究中位中位隨訪隨訪（月）（月）AI對(duì)照對(duì)照藥物藥物AI vs 對(duì)照藥物對(duì)照藥物 (%)

16、PATAC68阿那阿那曲唑曲唑TAM36 vs 290.0001BIG 1-982651來曲來曲唑唑TAM20 vs 1220 vs 13.50.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.p

17、df;婦科癥狀婦科癥狀/ /子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 研究研究中位中位隨訪隨訪（月）（月）AI對(duì)照對(duì)照藥物藥物事件事件AI vs 對(duì)照藥物對(duì)照藥物 (

18、%)PATAC68ANATAM 陰道排液陰道排液3.5 vs 13.20.0001 陰道出血陰道出血 5.4 vs 10.20.0001 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌0.2 vs 0.80.02BIG 1-9826LETTAM 陰道出血陰道出血3.3 vs 6.6 (3.8 vs 8.3)0.001 子宮內(nèi)膜活檢子宮內(nèi)膜活檢1.9 vs 7.2NI 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌 0.2 vs 0.4NI51-mo monotherapy update血栓栓塞血栓栓塞研究研究中位中位隨訪隨訪（月）（月）AI對(duì)照對(duì)照藥物藥物 事件事件 AI vs 對(duì)照藥物對(duì)照藥物 (%) PATAC68ANATAM 靜脈血栓靜脈

19、血栓 深靜脈血深靜脈血2.8 vs 4.51.6 vs 2.40.0004 0.02BIG 1-982651LETTAM 血栓栓塞血栓栓塞 1.0 vs 2.42.0 vs. 3.80.001ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98

20、/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;高膽固醇血癥高膽固醇血癥 研究研究F/U 對(duì)照對(duì)照 藥物藥物事件事件AI vs 對(duì)照藥物對(duì)照藥物 (%)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 PATAC68TAM高膽固醇血癥高膽固醇血癥9 vs 3.52.57NRBIG 1-98*26TAM所有分級(jí)所有分級(jí)Grade 1Grade 243.5 (50.6) vs 19.1 (24.6)35.1 (40.2) vs 17.3 (21.9)8.4 (10.3) vs 1.8 (2.6)2.282.034.67NRNRNR51-mo monotherapy updateAs per protocol , patients wi

21、th baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN: 5.4% letrozole vs 1.2% tamoxifen Arimidex (anastrozole) PI;Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf. 心血管事件心血管事件1. Thrlimann et al. N En

22、gl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: /public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心臟事件心臟事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P =0.6126mo(51mo) 心梗心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0 (1

23、.4 )1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病4.13.4P =0.1(68mo)心梗心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病缺血性腦血管疾病2.02.8P =0.03發(fā)生率發(fā)生率(%)(%)骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松/ /骨折骨折*Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747研究研究F/U(月月)AI對(duì)照對(duì)照藥物藥物事件事件AI vs 對(duì)照藥

24、物對(duì)照藥物 (%) PATAC68ANATAM骨折骨折11.0 vs 7.70.0001BIG 1-982651LETTAM骨折骨折5.7 vs 4.0 8.6 vs 5.85mm)的患者，其中有的患者，其中有50的子宮的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎?nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎可顯著延長(zhǎng)骨折差異的出現(xiàn)可顯著延長(zhǎng)骨折差異的出現(xiàn) Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.骨折

25、發(fā)生骨折發(fā)生u依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療治療7年后才發(fā)生顯著差異年后才發(fā)生顯著差異 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.AIs Switch方案小結(jié)方案小結(jié)uIES031研究顯示，依西美坦研究顯示，依西美坦Switch方方案顯著提高案顯著提高DFS和和OS；薈萃分析顯示；薈萃分析

26、顯示阿那曲唑阿那曲唑Switch方案能提高方案能提高DFS和和OSuSwitch方案具有良好的安全性方案具有良好的安全性u(píng)對(duì)低危至中?；颊?，對(duì)低危至中?；颊撸琒witch方案是很方案是很好的選擇好的選擇AIs Extended方案臨床研究方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)病例總數(shù) 中位隨中位隨訪訪 (月月)MA17來曲唑來曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年序貫?zāi)晷蜇?+來來曲唑曲唑5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序貫?zāi)晷蜇?安慰劑安慰劑518729NSABP B-33依西美依西美坦坦他莫昔芬他莫昔芬5年序貫?zāi)晷蜇?依依西美坦西美坦5年年vs 他莫昔芬他莫昔芬5年序貫?zāi)晷蜇?安慰劑安慰劑1598/

27、300030ABCSG 6a阿那曲阿那曲唑唑他莫昔芬他莫昔芬氨魯米特氨魯米特5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬氨魯氨魯米特米特5年序貫?zāi)晷蜇?阿那曲阿那曲唑唑3年年85660* MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時(shí)共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦AIs Extended方案臨床研究結(jié)果方案臨床研究結(jié)果中位隨中位隨訪訪 (月月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=

28、0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005bAIs Extended方案臨床研究方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)病例總數(shù) 中位隨中位隨訪訪 (月月)MA17來曲唑來曲唑他莫昔芬他莫昔芬5年年+來曲唑來曲唑5年序貫?zāi)晷蜇?vs 他莫昔芬他莫昔芬5年年+安慰劑序貫安慰劑序貫518729NSABP B-33依西美依西美坦坦他莫昔芬他莫昔芬5年年+依西美依西美坦坦5年序貫?zāi)晷蜇?vs 他莫昔芬他莫昔芬5年年+安慰劑序貫安慰劑序貫1598

29、(3000)30ABCSG 6a阿那曲阿那曲唑唑他莫昔芬他莫昔芬氨魯米特氨魯米特5年年 vs 他莫昔芬他莫昔芬氨魯氨魯米特米特5年年 +阿那曲唑阿那曲唑3年年序貫序貫85660* MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時(shí)共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦AIs Extended方案臨床研究結(jié)果方案臨床研究結(jié)果中位隨中位隨訪訪 (月月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20,

30、 p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005bMA 17研究的安全性研究的安全性不良反應(yīng)不良反應(yīng)AI vs 安慰劑安慰劑(%)p值值熱潮紅熱潮紅58 vs 540.003關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛25 vs 210.001陰道出血陰道出血6 vs 80.005血栓栓塞血栓栓塞0.4 vs 0.2NR高膽固醇血癥高膽固醇血癥16 vs 160.79心血管疾病心血管疾病5.8 vs 5.60.76心梗心梗0.3 vs 0.4NR骨折骨折5.3 vs 4

31、.60.25新報(bào)告的骨質(zhì)疏新報(bào)告的骨質(zhì)疏8.1 vs 6.00.003AIs Extended方案小結(jié)方案小結(jié)uMA17、B-33、 ABCSG 6a研究研究顯示，顯示，Extended方案能顯著降低方案能顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)uExtended方案的安全性良好方案的安全性良好Switch方案可能更適合我國(guó)國(guó)情方案可能更適合我國(guó)國(guó)情u在我國(guó)，對(duì)于低危在我國(guó)，對(duì)于低危/中危的激素受體中危的激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌患者，陽(yáng)性早期乳腺癌患者，Swtich方案可方案可能是更好的選擇能是更好的選擇我國(guó)乳腺癌發(fā)病的流行病學(xué)特點(diǎn)：我國(guó)乳腺癌發(fā)病的流行病學(xué)特點(diǎn)：發(fā)病年齡輕發(fā)病年齡輕經(jīng)濟(jì)狀況經(jīng)濟(jì)狀況他莫

32、昔芬的療效、骨保護(hù)和心血管他莫昔芬的療效、骨保護(hù)和心血管保護(hù)作用保護(hù)作用其他輔助其他輔助AIs 策略的應(yīng)用策略的應(yīng)用u對(duì)高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者 先卵巢去勢(shì)先卵巢去勢(shì)/抑制，抑制， 之后初始全程應(yīng)用之后初始全程應(yīng)用AIsu對(duì)已用對(duì)已用TAM 5 年的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者年的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者 如卵巢功能已達(dá)絕經(jīng)水平，如卵巢功能已達(dá)絕經(jīng)水平， 或經(jīng)卵巢去勢(shì)或經(jīng)卵巢去勢(shì)/抑制之后，抑制之后， 可再后期擴(kuò)展應(yīng)用可再后期擴(kuò)展應(yīng)用AIsER+的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌解救治療解救治療的選擇的選擇2007 年年NCCN治療指南治療指南2008 年年NCCN治療指南治療指南u對(duì)乳腺癌全身復(fù)發(fā)的治療可延長(zhǎng)生

33、存期、提高對(duì)乳腺癌全身復(fù)發(fā)的治療可延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒生活質(zhì)量，但不能治愈。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇毒性最小的治療方案。在可能的情況下，毒性最性最小的治療方案。在可能的情況下，毒性最小的內(nèi)分泌治療優(yōu)于細(xì)胞毒治療。小的內(nèi)分泌治療優(yōu)于細(xì)胞毒治療。uER+和和/或或PR+的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開始內(nèi)分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者適宜開始內(nèi)分泌治療。泌治療。即使激素受體陰性，或者雖然陽(yáng)性但即使激素受體陰性，或者雖然陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果僅有骨或軟組織或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌織或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，也可考慮參加內(nèi)分泌治療的臨床

34、研究。治療的臨床研究。宋三泰宋三泰. .乳癌內(nèi)分泌治療應(yīng)該注意的幾個(gè)問題，乳癌內(nèi)分泌治療應(yīng)該注意的幾個(gè)問題， 中國(guó)實(shí)用外科雜志，中國(guó)實(shí)用外科雜志，19971997，1717（2 2）：）：70-270-220082008年年NCCN治療指南治療指南u復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌治療期乳腺癌治療內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象否否是是全身全身疾病疾病不考慮進(jìn)一不考慮進(jìn)一步化療，轉(zhuǎn)步化療，轉(zhuǎn)為姑息治療為姑息治療存在骨存在骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移僅骨或軟僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移組織轉(zhuǎn)移或無癥狀或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以往用過蒽環(huán)以往用過蒽環(huán)類、紫杉烷和類、紫杉烷和曲妥珠單抗治曲妥珠單抗治療：卡培他濱療：卡培他濱 + 拉帕替尼拉帕替尼連續(xù)連續(xù)

35、3個(gè)治個(gè)治療方案無應(yīng)療方案無應(yīng)答或答或ECOG PS 3ER和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性，HER2陰性陰性考慮內(nèi)分泌治考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)療的臨床試驗(yàn)1年內(nèi)接受過年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療1年內(nèi)未接受年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療過內(nèi)分泌治療曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療化療絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后卵巢切除或抑卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌制，加內(nèi)分泌治療治療ER和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性陽(yáng)性ER和和PR陰性，陰性，或或ER和和/或或PR陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥，泌治療耐藥，HER2陰性陰性ER和和/或或P陰性陰性，HER2陽(yáng)性陽(yáng)性化療化療考慮開始化療考慮開始化療內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象絕經(jīng)前絕經(jīng)前

36、絕經(jīng)后絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療加內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療或抗雌激素治療加用雙加用雙磷酸鹽磷酸鹽考慮開始化療考慮開始化療芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療或抗雌激素治療僅骨或軟僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移組織轉(zhuǎn)移或無癥狀或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是是否否考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)或化療或化療連續(xù)連續(xù)3個(gè)治個(gè)治療方案無應(yīng)療方案無應(yīng)答或答或ECOG PS 3見復(fù)發(fā)或見復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)期乳腺癌內(nèi)分泌治療的分泌治療的后續(xù)治療后續(xù)治療無骨無骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移20082008年年NCCN治療指南治療指南復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)治療期乳腺癌內(nèi)分泌治療的后續(xù)

37、治療繼續(xù)內(nèi)分泌治繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法展或出現(xiàn)無法接受的毒性作接受的毒性作用用連續(xù)連續(xù)3個(gè)個(gè)內(nèi)分泌治療方內(nèi)分泌治療方案后案后無臨床收益無臨床收益或或出現(xiàn)有癥狀的出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變化療化療新的內(nèi)分泌治療新的內(nèi)分泌治療臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)疾病疾病進(jìn)展進(jìn)展是是否否20082008年年NCCNNCCN治療指南治療指南非甾體類芳香化酶抑制劑非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑）（阿那曲唑、來曲唑） 或甾體類芳香化酶滅活劑或甾體類芳香化酶滅活劑（依西美坦）（依西美坦）氟維司群氟維司群他莫昔芬或托瑞米芬他莫昔芬或托瑞米芬甲地孕酮，甲地孕酮，甲孕酮甲孕酮氟甲睪酮，氟

38、甲睪酮，丙酸睪丸酮丙酸睪丸酮雌二醇雌二醇u全身疾病的二線或二線以后內(nèi)分泌治療全身疾病的二線或二線以后內(nèi)分泌治療20082008年年NCCN治療指南治療指南u復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌治療期乳腺癌治療內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象否否是是全身全身疾病疾病不考慮進(jìn)一不考慮進(jìn)一步化療，轉(zhuǎn)步化療，轉(zhuǎn)為姑息治療為姑息治療存在骨存在骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移僅骨或軟僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移組織轉(zhuǎn)移或無癥狀或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以往用過蒽環(huán)以往用過蒽環(huán)類、紫杉烷和類、紫杉烷和曲妥珠單抗治曲妥珠單抗治療：卡培他濱療：卡培他濱 + 拉帕替尼拉帕替尼連續(xù)連續(xù)3個(gè)治個(gè)治療方案無應(yīng)療方案無應(yīng)答或答或ECOG PS 3ER和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性，HER2陰

39、性陰性考慮內(nèi)分泌治考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)療的臨床試驗(yàn)1年內(nèi)接受過年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療1年內(nèi)未接受年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療過內(nèi)分泌治療曲妥珠單抗曲妥珠單抗化療化療絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后卵巢切除或抑卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌制，加內(nèi)分泌治療治療ER和和/或或PR陽(yáng)性陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性陽(yáng)性ER和和PR陰性，陰性，或或ER和和/或或PR陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥，泌治療耐藥，HER2陰性陰性ER和和/或或P陰性陰性，HER2陽(yáng)性陽(yáng)性化療化療考慮開始化療考慮開始化療內(nèi)臟危象內(nèi)臟危象絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后卵巢切除或抑制，卵巢切除或抑制，加內(nèi)分泌治療加內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療或抗雌激素治

40、療加用雙加用雙磷酸鹽磷酸鹽考慮開始化療考慮開始化療芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療或抗雌激素治療僅骨或軟僅骨或軟組織轉(zhuǎn)移組織轉(zhuǎn)移或無癥狀或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是是否否考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)考慮內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)或化療或化療連續(xù)連續(xù)3個(gè)治個(gè)治療方案無應(yīng)療方案無應(yīng)答或答或ECOG PS 3見復(fù)發(fā)或見復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌內(nèi)期乳腺癌內(nèi)分泌治療的分泌治療的后續(xù)治療后續(xù)治療無骨無骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移排除“既往”，選擇解救用藥u不用既往輔助治療用過藥物不用既往輔助治療用過藥物u不用既往解救治療未控的藥物不用既往解救治療未控的藥物u不用既往解救一度有效，繼用無效藥物不用既往解救一度有效，繼用無效藥物u既往

41、有效，只是因?yàn)榧韧行?，只是因?yàn)椤胺遣∽冞M(jìn)展非病變進(jìn)展”原因停藥者原因停藥者，尚可考慮再用，尚可考慮再用u解救治療時(shí)，首選既往從未用過的藥物解救治療時(shí)，首選既往從未用過的藥物u珍惜每種藥物珍惜每種藥物,用足劑量用足劑量,爭(zhēng)取最好療效爭(zhēng)取最好療效TAM一線內(nèi)分泌治療一線內(nèi)分泌治療AG二線內(nèi)分泌治療二線內(nèi)分泌治療J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997CRPR 6月月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月月生生存存率率(%)(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月月P0.0003生生存存率率(%)(%)臨床獲益臨床獲益CR+PR+SD6CR+PR+SD6月月u爭(zhēng)取臨床獲益率（爭(zhēng)取臨床獲益