吡柔比星：乳腺癌臨床研究

1、依比路（吡柔比星）依比路（吡柔比星）產(chǎn)品特性與重要臨床研究產(chǎn)品特性與重要臨床研究主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 1藥物介紹2 2臨床前研究3 3臨床研究蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡史蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡史放線菌素放線菌素D 柔紅霉素柔紅霉素/多柔比星多柔比星首個證實(shí)首個證實(shí)有有抗腫瘤活性的抗腫瘤活性的抗生素抗生素多柔比星有效治療多柔比星有效治療一系列實(shí)體瘤和一系列實(shí)體瘤和白血病，白血病，但心臟但心臟毒性與脫發(fā)較明顯毒性與脫發(fā)較明顯表柔比星表柔比星伊達(dá)比星伊達(dá)比星療效與多柔療效與多柔比星相似，比星相似，至少非劣效至少非劣效吡柔比星吡柔比星阿霉素的阿霉素的四氫吡喃四氫吡喃衍生物衍生物Miller AA and

2、 Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.吡柔比星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式吡柔比星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星多柔比星分子式：分子式：C27H29O11N分子量：分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星表柔比星分子式：分子式：C27H29NO11分子量：分子量：579.98吡柔比星吡柔比星分子式：分子式：C32H37NO12分子量：分子量：664.10共同的母環(huán)共同的母環(huán)吡柔比

3、星的藥理作用吡柔比星的藥理作用 半合成蒽環(huán)類抗癌藥半合成蒽環(huán)類抗癌藥 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對間核酸堿基對間 干擾轉(zhuǎn)錄過程干擾轉(zhuǎn)錄過程 阻止阻止mRNA合成合成 抑制抑制DNA聚合酶和聚合酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性的活性 干擾干擾DNA合成合成 因同時干擾因同時干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞進(jìn)期阻斷細(xì)胞進(jìn)入入G1期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長，具有較強(qiáng)的抗癌期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長，具有較強(qiáng)的抗癌活性活性。依比路產(chǎn)品說明書依比路產(chǎn)品說明書吡柔比星的藥代動力學(xué)特點(diǎn)吡柔比星的藥代動力學(xué)特點(diǎn)靜注后迅速吸收

4、靜注后迅速吸收1，在體內(nèi)分布較快，在體內(nèi)分布較快2，半衰期明顯低于阿霉素，半衰期明顯低于阿霉素1組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，心臟內(nèi)較低心臟內(nèi)較低1消除期，吡柔比星在細(xì)胞中的濃度是血漿的消除期，吡柔比星在細(xì)胞中的濃度是血漿的10倍倍3有選擇性有選擇性作用于瘤細(xì)胞的作用作用于瘤細(xì)胞的作用1人靜注人靜注30mg/m2后后血漿濃度迅速減少血漿濃度迅速減少，6-8h后為后為11ng/ml左右左右16小時和小時和9小時后代謝產(chǎn)物小時后代謝產(chǎn)物吡喃吡喃阿霉素醇和阿霉素醇阿霉素醇和阿霉素醇達(dá)到血漿峰濃度達(dá)到血漿峰濃度3主要經(jīng)膽道從糞便排出主要經(jīng)膽道從糞便排出21.

5、依比路產(chǎn)品說明書依比路產(chǎn)品說明書.2. 新編藥物學(xué)第新編藥物學(xué)第17版版, 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社2011年年1月第月第17版版PP743.3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 吡柔比星及其代謝產(chǎn)物在血漿和細(xì)胞中的濃度曲線吡柔比星及其代謝產(chǎn)物在血漿和細(xì)胞中的濃度曲線Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 20001000100101濃度濃度 (ng/ml()0122436486072時間時間 (小時小時)吡柔比星醇吡柔比星醇 (血漿血漿)吡柔比星

6、吡柔比星 (細(xì)胞細(xì)胞)阿霉素阿霉素 (血漿血漿)阿霉素阿霉素 (細(xì)胞細(xì)胞)吡柔比星吡柔比星 (血漿血漿)阿霉素醇阿霉素醇 (血漿血漿)4例接受例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者吡柔比星推注的患者血漿和血漿和組織組織細(xì)胞中吡柔比星及其代謝產(chǎn)物的濃度細(xì)胞中吡柔比星及其代謝產(chǎn)物的濃度主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 1藥物介紹2 2臨床前研究3 3臨床研究吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.作者作者年份年份主要發(fā)現(xiàn)主要發(fā)現(xiàn)Umezawa1979較阿霉素改善白血病療效較阿霉素改善白血

7、病療效(老鼠模型老鼠模型)，急性心臟毒性更少，急性心臟毒性更少Dantchev1979心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比星星Tsuruo1982對白血病、對白血病、Lewis肺癌、肺癌、B16黑色素瘤和結(jié)腸腺癌黑色素瘤和結(jié)腸腺癌38的作用與的作用與多柔比星相當(dāng)或更有效多柔比星相當(dāng)或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在細(xì)胞核聚集，抑制吸收快速，并在細(xì)胞核聚集，抑制DNA合成合成Tanaka1983抑制抑制DNA聚合酶的反應(yīng)聚合酶的反應(yīng) (體外試驗(yàn)體外試驗(yàn))Tapiero1984 在弗蘭德白血病細(xì)胞中，吸收快于多柔比星和

8、表柔比星，與在弗蘭德白血病細(xì)胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，與細(xì)胞毒性相關(guān)細(xì)胞毒性相關(guān)主要內(nèi)容主要內(nèi)容1 1藥物介紹2 2臨床前研究3 3臨床研究推薦的推薦的II期研究給藥方案期研究給藥方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：吡柔比星：I期臨床結(jié)果匯總期臨床結(jié)果匯總最大耐受劑量最大耐受劑量 55-66.6mg/m2劑量限制性毒性：白細(xì)胞減少劑量限制性毒性：白細(xì)胞減少 發(fā)生時間：發(fā)生時間：d14 緩解時間：治療后緩解時間：治療后21天天其他不良事件的總體發(fā)生率輕微其他不良事件的總體發(fā)生率輕微 血小板減少血小板減少 貧血貧血 厭食厭食 惡心惡心 嘔吐嘔吐 脫發(fā)脫發(fā)Miller AA, Schmi

9、dt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.吡柔比星：吡柔比星：II期臨床結(jié)果期臨床結(jié)果 乳腺癌乳腺癌Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.BCN既往化療既往化療 (阿霉素阿霉素)ORR (%)Abe 19865638 (16)23Kleeberg 199032925Scheithauer 19907130 (17)31Lenk 1990141421Dittrich 198919NR47Mathe 19863229 (16)28Kerbrat 19883

10、7(10)43吡柔比星最早的吡柔比星最早的II期研究期研究(1982年年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進(jìn)行在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進(jìn)行吡柔比星在日本的劑量通常為吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2吡柔比星：相關(guān)研究介紹吡柔比星：相關(guān)研究介紹 乳腺癌乳腺癌 早期乳腺癌早期乳腺癌 輔助輔助 新輔助新輔助 轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌輔助：輔助：CPF vs. CEF研究設(shè)計研究設(shè)計基線特征基線特征 病理學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性病理學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性原發(fā)浸潤性原發(fā)浸潤性乳腺癌乳腺癌 未接受新輔助治療未接受新輔助治療 ECOG PS 1CP

11、FCEFR 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：500mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：500mg/m2表柔比星：表柔比星：75-100mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6手術(shù)后手術(shù)后Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.CPF (n=233)CEF (n=623)P值值淋巴結(jié)陽性率淋巴結(jié)陽性率 (%)25.325.8NSER陽性率陽性率 (%)63.361.2NSHER2陽性率陽性率20.026.20.069輔助：輔助：CPF vs. CEF RFS的分層分析的分層分析每

12、每3周周CPF方案的療效與標(biāo)準(zhǔn)方案的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF方案相似，可用于乳腺癌輔助治療方案相似，可用于乳腺癌輔助治療Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好更好CPF更好更好PHR95% CI0.7481.2280.551,2.2910.3880.8090.499,1.3100.3320.7530.425,1.3360.8111.0920.553,2.2340.6460.8570.444,1.6560.6040.8500.459,1.5730.9530.9820.532,1.8100.2970.7060.367

13、,1.3580.2890.7170.388,1.3250.7631.1060.575,2.1270.8721.0550.548,2.0340.4470.7890.428,1.4540.5200.8430.502,1.4170.9260.9580.388,2.3660.9611.0210.451,2.3100.4890.8100.446,1.4720.5620.8760.561,1.369年齡年齡年輕年輕年老年老月經(jīng)月經(jīng)絕經(jīng)前絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)后腫瘤大小腫瘤大小 2cm2cm淋巴結(jié)淋巴結(jié)陰性陰性陽性陽性雌激素受體雌激素受體陰性陰性陽性陽性孕激素受體孕激素受體陰性陰性陽性陽性Her-2陰性陰性陽性陽

14、性亞型亞型三陰性三陰性Luminal A 全組全組輔助：輔助：CPF vs. CEF RFS & OS (中位隨訪中位隨訪41個月個月)Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.每每3周周CPF的療效與標(biāo)準(zhǔn)的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF相似，相似，可用于乳腺癌輔助治療可用于乳腺癌輔助治療研究結(jié)論研究結(jié)論1.00.80.60.40.200122436486072時間時間 (月月)RFSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.561RFSOS1.00.80.60.40.200122436486072時間時間 (月月)OSCPF (n=233)CEF

15、 (n=623)P=0.783輔助：輔助：FPC vs. FEC研究設(shè)計研究設(shè)計基線特征基線特征 術(shù)后病理學(xué)診斷為乳腺癌術(shù)后病理學(xué)診斷為乳腺癌 KPS 70 肝腎、器官功能肝腎、器官功能正常正常 無轉(zhuǎn)移無轉(zhuǎn)移FPCFEC R 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：500mg/m2推注，推注，d1 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2，d1 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d6 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：500mg/m2推注，推注，d1 表柔比星：表柔比星：50mg/m2，d1 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d6主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OSLi Y, et al. Asian

16、 Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)FEC (n=363)中位年齡中位年齡 (范圍范圍) (歲歲)48 (26-77)48 (25-65)絕經(jīng)：前絕經(jīng)：前/后后 (%)61/3964/36浸潤性：導(dǎo)管癌浸潤性：導(dǎo)管癌/小葉癌小葉癌 (%)78/2273/27分級：分級：I/II/III (%)2/51/473/45/52血管侵犯：血管侵犯：+/- (%)79/2185/15病理大小病理大小 (cm)2.5 (0.5-6.0)3.0 (0.5-7.0)淋巴結(jié)：淋巴結(jié)：+/- (%)62/3853/47輔助：輔助：FPC vs.

17、FEC OS (中位隨訪中位隨訪71個月個月)Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)：5年年 88.7%FEC (n=363)：5年年 85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000時間時間 (天天)OS輔助：輔助：FPC vs. FEC 不良事件不良事件Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC方案安全，長期生存率優(yōu)于方案安全，長期生存率優(yōu)于FEC，

18、可推薦作為中國乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療方案可推薦作為中國乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療方案研究結(jié)論研究結(jié)論毒性毒性 (%)FPCFEC1級級2級級3級級4級級1級級2級級3級級4級級白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板減少血小板減少13.71.71.40.311.61.73.90.3惡心惡心,嘔吐嘔吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹瀉腹瀉9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘便秘12.00.3009.10.300口腔潰瘍口腔潰瘍11.30.70.708.50.60.60脫發(fā)脫發(fā)11.60.30.308.52.22.21

19、.9ALT升高升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高升高12.73.1009.90.30.30.3吡柔比星：相關(guān)研究介紹吡柔比星：相關(guān)研究介紹 乳腺癌乳腺癌 早期乳腺癌早期乳腺癌 輔助輔助 新輔助新輔助 轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌新輔助：多西他賽新輔助：多西他賽+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星研究設(shè)計研究設(shè)計研究結(jié)果研究結(jié)果 II-III期乳腺癌期乳腺癌 就診前未接受過化療、放療就診前未接受過化療、放療及內(nèi)分泌治療及內(nèi)分泌治療 排除合并心、腦血管、肝腎排除

20、合并心、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病 KPS 70DE/DP2周期周期 多西他賽：多西他賽：75mg/m2 表柔比星：表柔比星：70-80mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：50mg/m2 q21d2-6周期周期手術(shù)手術(shù)換方案換方案繼續(xù)繼續(xù)化療化療手術(shù)手術(shù)無效無效有效有效N=160DE/DP完成周期數(shù)：完成周期數(shù)：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手術(shù)接受手術(shù) (%)100手術(shù)：保乳手術(shù)：保乳/改良根治術(shù)改良根治術(shù)27/133N=160DE/DP中位年齡中位年齡 (范圍范圍) (歲歲)47 (22-66)分期：分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB 17/62

21、/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117; 36Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.新輔助：多西他賽新輔助：多西他賽+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星 療效療效療效療效N=160ORR (%)90 CR (%)26 PR (%)64 SD (%)8 PD (%)2PCR (%)7 tpCR (%)2患者患者 (%)P=0.5865吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星相似，無顯著性差異相似，無顯著性差異Li XR, et al. Natl Med J

22、China 2009; 89(2):87-92.新輔助：多西他賽新輔助：多西他賽+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星 毒性毒性 常見毒性反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少癥，脫發(fā)和惡心嘔吐常見毒性反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少癥，脫發(fā)和惡心嘔吐 脫發(fā)和骨髓抑制較重，基本上所有病例均需要應(yīng)用粒細(xì)胞集脫發(fā)和骨髓抑制較重，基本上所有病例均需要應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療落刺激因子支持治療 2例出現(xiàn)敗血癥例出現(xiàn)敗血癥 無死亡病例無死亡病例Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.多西他賽聯(lián)合表柔比星或吡柔比星多西他賽聯(lián)合表柔比星或吡柔比星新輔助治療乳腺癌療效較好，耐受

23、性可以接受新輔助治療乳腺癌療效較好，耐受性可以接受研究結(jié)論研究結(jié)論新輔助：新輔助：DPC vs. TPC局部進(jìn)展期局部進(jìn)展期(IIB-IIIC)20-65歲歲初次治療初次治療無其他并發(fā)腫瘤無其他并發(fā)腫瘤ECOG PS 2預(yù)期生存預(yù)期生存12個月個月DPCTPCR 多西他賽：多西他賽：75mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：600mg/m2 q21d4 紫杉醇紫杉醇：175mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：600mg/m2 q21d4研究設(shè)計研究設(shè)計研究結(jié)果：研究結(jié)果：原發(fā)病灶化療療效原發(fā)病灶化療療效DPC (n=49)TPC (

24、n=48)P值值CR (%)28.610.40.045PR (%)63.356.30.934SD (%)8.229.20.016PD (%)2.02.00.988Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.新輔助：新輔助：DPC vs. TPC含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高pCR和區(qū)域和區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰率淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰率患者患者 (%)P=0.036P=0.028Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):183

25、7-1841.新輔助：新輔助：DPC vs. TPCDPC (n=49)TPC (n=48)P值值3/4級血液學(xué)毒性級血液學(xué)毒性71.446.90.0313/4級惡心級惡心/嘔吐嘔吐51.047.90.9182級以上肝損級以上肝損53.127.10.016水腫水腫24.54.20.011相對于紫杉醇，多西他賽聯(lián)合吡柔比星相對于紫杉醇，多西他賽聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺治療局部進(jìn)展期乳腺癌的療效更顯著和環(huán)磷酰胺治療局部進(jìn)展期乳腺癌的療效更顯著研究結(jié)論研究結(jié)論Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.新輔助：新輔助：TPC vs. TEC

26、研究設(shè)計研究設(shè)計基線特征基線特征TPC (n=71)TEC (n=68)P值值年齡：年齡： 50/0.05臨床完全緩解臨床完全緩解20180.05臨床部分緩解臨床部分緩解43410.05病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定890.05總有效率總有效率88.7%86.7%0.05淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率74.6%76.4%0.05手術(shù)切除率手術(shù)切除率100%100%0.05Zang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.新輔助：新輔助：TPC vs. TEC DFS & OSZang MF, et al. Natl Med J China 2011;

27、91(20):1388-1394.10080604020020406080時間時間 (月月)無病生存率無病生存率(%)10080604020020406080時間時間 (月月)總生存率總生存率(%)TPC (n=71)：5年年 79%TEC (n=68)：5年年 78%P=0.323TPC (n=71)：5年年 85%TEC (n=68)：5年年 82%P=0.647DFSOS新輔助：新輔助：TPC vs. TEC 毒性毒性Zang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.不良反應(yīng)不良反應(yīng) (%)TPC組組 (n=71)TEC組組 (n=68)P值值白細(xì)胞下降白細(xì)胞下降 無無9.98.80.768 III53.548.5 IIIIV36.642.6血小板減少血小板減少18.317.60.919惡心、嘔吐惡心、嘔吐46.566.20.019便秘便秘12.711.80.870心臟毒性心臟毒性9.910.30.932脫發(fā)脫發(fā)81.791.20.104肝腎功能異常肝腎功能異常8.57.40.811吡柔比星與表柔比星新輔助化療療效、毒性及吡柔比星與表柔比星新輔助化療療效、毒性及遠(yuǎn)期療效方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可作為一線藥物遠(yuǎn)期療效方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可作為一線藥物研究結(jié)