輕度認(rèn)知功能損害的診斷與治療

1、輕度認(rèn)知功能損害的診斷與治療MCI的概念 認(rèn)知和認(rèn)知功能障礙：認(rèn)知和認(rèn)知功能障礙： 認(rèn)知是由感知覺、思維、注意和記憶活動所組認(rèn)知是由感知覺、思維、注意和記憶活動所組成，是精神活動中最復(fù)雜的過程。認(rèn)知功能障礙則成，是精神活動中最復(fù)雜的過程。認(rèn)知功能障礙則是指認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)，主要包括：是指認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)，主要包括：記憶障礙，記憶障礙， 定向障礙，定向障礙， 語言障礙（如找詞語言障礙（如找詞困難，閱讀、書寫和理解困難）困難，閱讀、書寫和理解困難） 視空間能力受視空間能力受損，損， 計算能力下降，計算能力下降， 判斷和解決問題能力下判斷和解決問題能力下降。降。MCI的概

2、念 輕度認(rèn)知功能損害：輕度認(rèn)知功能損害： 輕度認(rèn)知功能損害（MCI）是指介于正常老化與老年性癡呆（AD）之間的臨床狀態(tài)，即患者所罹受的記憶降低程度大于其預(yù)期發(fā)生的年齡，但還不能滿足目前臨床上所接受的AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)MCI患者被縱向觀察時，與年齡配對健康組相比，他們以相當(dāng)大的惡化率進(jìn)展為臨床上可能的AD ；也就是說，MCI被認(rèn)為具有發(fā)展為臨床上可能的AD的高度危險性。MCI的流行病學(xué) MCI的患病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而差異較大，約在3%-20%不等。 有關(guān)臨床研究表明，符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的44%患者在3年的隨訪研究中轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，平均每年的轉(zhuǎn)化率為15%。MCI的神經(jīng)病理學(xué) MCI患者表現(xiàn)為內(nèi)嗅區(qū)

3、皮層、海馬等部位出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失；而非癡呆老齡腦，僅海馬下腳出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，海馬其他部位很少受累，而且內(nèi)嗅區(qū)皮層不受累。MCI的異質(zhì)性 1、MCI是以記憶障礙為主的臨床狀態(tài) 2、不是疾病實體 3、潛在的不同生理和病理過程 4、癥狀存在一定的差異 5、疾病轉(zhuǎn)歸不同MCI的異質(zhì)性 分型分型 1、遺忘型：患者以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整，主要結(jié)局是發(fā)展為AD。 2、非遺忘型： 患者出現(xiàn)單個非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害，如單純語言障礙、視空間功能障礙、單純注意或動作和執(zhí)行功能障礙。單純語言障礙可進(jìn)展為原發(fā)性進(jìn)行性失語，其他可進(jìn)展為額顳癡呆。 3、多認(rèn)知領(lǐng)域損害型：患者出現(xiàn)多個

4、認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害（如記憶、語言、注意、視空間能力等），但嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。這一類型可能進(jìn)展為AD，也可能進(jìn)展為VaD或其他癡呆。MCI的異質(zhì)性 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 歸歸： 1、進(jìn)展型（PMCI） 2、穩(wěn)定型（SMCI）MCI的癥狀特點 1、明顯的主觀和客觀的記憶減退； 2、工作能力和效率下降； 3、注意力減退，學(xué)習(xí)新事物能力下降； 4、日常生活能力正常； 5、未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。MCI的癥狀特點 6、MCI還可伴有多種心理和行為異常，其中最常見的是抑郁，發(fā)生率達(dá)36，其它表現(xiàn)依次有易激惹（35）、焦慮（24）、冷淡（19）、激越（4）以及錯覺（1）等。這些情感、行為障礙的出現(xiàn)可能是MCI患者發(fā)展成為

5、癡呆的標(biāo)志。 MCI的診斷 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國Mayo神經(jīng)病學(xué)研究所） 以記憶障礙為主，且有知情者證實 除記憶障礙外，其他認(rèn)知功能相對完好或輕度受損 日常生活不受影響 達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn) 能排除其他可引起腦功能衰退的疾病 總體衰退量表（GDS）為2-3級，臨床癡呆量表（CDR）為0.5，記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組的1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis癡呆評價量表（DRS）至少123分。MCI的診斷 輔助檢查輔助檢查 1、量表檢查： 一般認(rèn)知功能檢查使用MMSE； 語言功能檢查使用Boston命名測驗和受控詞語聯(lián)想測驗（Controlled Oral Word

6、Association Test,COWA）; 概念推理能力檢查采用WAIS-的相似性分測驗； 結(jié)構(gòu)運用能力檢查采用WAIS-的積木圖案分測驗和Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測驗；MCI的診斷 工作記憶檢查采用WAIS-字母-數(shù)字排序分測驗； 語言和視覺即刻和延遲回憶能力采用WMS-的邏輯記憶和視覺再生分測驗以及Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗； 執(zhí)行功能檢查采用連線測驗A和B。這些測驗針對在癡呆極早期易受累部位負(fù)責(zé)的認(rèn)知功能，其評估MCI和臨床。 MCI的診斷 2.生物學(xué)標(biāo)記物檢測： 腦脊液(CSF)分析是診斷MCI的有效方法之一，MCI患者CSF中-淀粉樣蛋白（A）和tau蛋白的變化與AD相似,

7、即 A下降、tau蛋白上升。 另外，高半胱氨酸、血紅素氧合酶-1、低密度脂蛋白水平增高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率增加都預(yù)示著MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險加大。MCI的診斷 3、神經(jīng)影像學(xué)檢查： 有關(guān)研究顯示，75%的MCI患者有海馬萎縮，且海馬萎縮越明顯，向AD的轉(zhuǎn)變率越高。而且，目前認(rèn)為海馬體積測量和質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)是區(qū)分老化、MCI與AD患者的最敏感工具。 另外，PET檢查發(fā)現(xiàn)MCI患者早期內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)葡萄糖代謝有明顯異常，而SPECT則發(fā)現(xiàn)MCI患者有后扣帶回低灌注，這均預(yù)示AD發(fā)生的高危險性。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險因素 1、年齡： 隨著年齡的增高腦萎縮（尤其是前額葉和邊緣葉）增加，這些

8、部位與記憶、認(rèn)知功能密切相關(guān)。 2、教育程度： 受教育程度、年限與記憶、認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)；受教育程度低的人發(fā)生記憶、認(rèn)知功能障礙的時間早，且發(fā)生比例高。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險因素 3、血管性因素： 血管性因素在非癡呆受試者的認(rèn)知功能衰退發(fā)展中起著重要作用，高血壓、高血脂、糖尿病等血管病相關(guān)危險因子可影響腦部組織的供血和功能，導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退。 4、性別： 目前認(rèn)為女性記憶認(rèn)知功能的減退的發(fā)生率高于男性。 5、精神疾病因素： 抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退，且研究發(fā)現(xiàn)ApoE4基因同時與癡呆和抑郁癥相關(guān)。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測 1、神經(jīng)心理學(xué)預(yù)測： （1）1-4年中MMSE分值下降4分或

9、4分以上，應(yīng)作為陽性診斷的分界。 （2） MCI轉(zhuǎn)化為癡呆者認(rèn)知損害主要集中在聽覺詞匯學(xué)習(xí)測驗（反映學(xué)習(xí)和近記憶能力），詞匯流暢性測驗（反映記憶再現(xiàn)和語義記憶），分類、小標(biāo)記、視覺推理測驗（反映抽象思維能力），空間結(jié)構(gòu)和連線測驗（反映空間感知、執(zhí)行功能）成績差；以及延遲回憶困難。而發(fā)音、命名、注意等變化不明顯。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測 2、分之遺傳學(xué)預(yù)測： ApoE4基因攜帶者較非攜帶者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險性高2倍，且認(rèn)知衰退速度較快。 3、影像學(xué)預(yù)測： 伴有海馬、杏仁核萎縮的MCI患者易于進(jìn)展為癡呆。MCI的治療1、雌激素： 大多數(shù)的觀察研究報道了雌激素對認(rèn)知功能有益，雌激素對女性記憶減退的

10、治療作用非常明確，有回顧性研究報告了絕經(jīng)后婦女補充雌激素可顯著減少阿爾茨海默病的風(fēng)險；對年齡相關(guān)記憶障礙（AAMI）患者腦電圖和心理測評方面的療效，發(fā)現(xiàn)有顯著的記憶方面的改善。MCI的治療 與同年齡未用雌激素替代療法（ERT）者相比，停經(jīng)后女性使用ERT者在名字回憶、即刻和延時段落回憶（WMS）和視覺圖形回憶（BVRT）測驗中表現(xiàn)明顯好于前者。另外，和未應(yīng)用ERT者相比，停經(jīng)后女性使用ERT者在評估知覺速度、空間技巧、運動技巧、言語流利性、詞語記憶和詞匯量等一系列測驗中具有較好的成績。MCI的治療 相反，幾個關(guān)于老年女性的觀察研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素應(yīng)用對認(rèn)知功能的有利作用。一項經(jīng)郵函調(diào)查問卷評估在

11、畫時鐘檢查（CDT）中的表現(xiàn)，結(jié)果顯示：這個單一的視覺結(jié)構(gòu)測驗報道的ERT在技巧和言語記憶方面，沒有明顯的改善作用。MCI的治療 2、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑 作為對認(rèn)知功能有效的一類藥物，已有研究對這類藥物進(jìn)行了療效評價。 米拉醋胺： 應(yīng)用整套認(rèn)知和情感功能的測驗，米拉醋胺在Pauli測驗、字母劃消測驗，數(shù)字記憶、視覺記憶和綜合反應(yīng)測驗，以及客觀的滿意度和情感變化測定中有顯著的治療效果。MCI的治療 環(huán)絲氨酸： 在用環(huán)絲氨酸（cycloserine）（1mg，5mg和15mg/BID）對與年齡相關(guān)的記憶損害（AAMI）患者治療后發(fā)現(xiàn)其對認(rèn)知功能無顯著的改善。但在用環(huán)絲氨酸2周后有一些測驗結(jié)果有改善，

12、應(yīng)用12周后這些改善又消失了，有可能表明發(fā)生了耐藥。MCI的治療 3、神經(jīng)營養(yǎng)藥物 神經(jīng)營養(yǎng)藥物是一類改善認(rèn)知記憶功能的藥物，與腦復(fù)康（吡拉西坦）類似的許多神經(jīng)營養(yǎng)藥目前在臨床正廣泛應(yīng)用，這類藥物可調(diào)節(jié)谷氨酰胺的功能，增加膽堿能的功能，從而起到改善認(rèn)知記憶的作用。 MCI的治療 動物研究顯示，用吡拉西坦治療后，可以增加海馬區(qū)和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)受體的密度，尤其對老齡鼠的影響更明顯，從而改善認(rèn)知評定成績。 臨床研究顯示，吡拉西坦對認(rèn)知功能的改善是多方面的，但是對記憶功能的改善尤其顯著，并且對癡呆、可疑癡呆及許多情況引起的記憶認(rèn)知減退癥狀起到治療作用，且用藥時間越長，癥狀改善越明顯。MCI的治療

13、4、膽堿酯酶抑制劑 在1976年和1977年，由三個彼此無關(guān)的實驗室先后報道發(fā)現(xiàn)AD病人大腦皮質(zhì)和海馬中，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性明顯下降，與正常同齡對照組的腦相比大約減少5090。后在AD患者的大腦活檢標(biāo)本中，也觀察到Ach合成能力、和ChAT的活性降低。MCI的治療 膽堿酯酶抑制劑（AchEI）可以增加AD患者腦內(nèi)已減少的Ach含量，美國食品和藥物委員會（FDA）已批準(zhǔn)他克林和多奈哌齊（安理申）用于輕、中度AD的治療 。最近的一項日本方面24周多中心、雙盲、安尉劑對照的研究就多奈哌齊對輕、中度癡呆的療效和安全性作了評價，提示在認(rèn)知狀態(tài)的改善方面有明顯的優(yōu)越性，同時與對照組相比，沒有明

14、顯的副反應(yīng)發(fā)生。 目前， FDA建議AchEI用于MCI的治療，且AchEI延緩MCI向AD的轉(zhuǎn)化亦有研究結(jié)果報道。MCI的治療 5、抗氧化藥物 （1）司來吉蘭（Selegiline）： 為一種單胺氧化酶抑制劑，是研究最多的抗氧化藥。研究證明司來吉蘭對改善AD各種癥狀具有一定作用，包括認(rèn)知功能測驗的成績、日常生活活動和病理心理及行為的檢測。MCI的治療 （2）維生素E和銀杏制劑： 是目前常用的自由基清除劑。銀杏制劑既可作自由基清除劑，又可作單胺氧化酶抑制劑。銀杏葉提取物，可以抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增強紅細(xì)胞變形能力，降低過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，提高SOD的活性，抑制血栓的形成和抗血小板聚集。在老

15、年阿爾茨海默型癡呆患者的研究中用銀杏制劑（240mg/d）治療3個月，發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)心理測試成績顯著改善。MCI的治療 6、單胺能促進(jìn)劑 由于腎上腺素能激動劑能夠改善Korsakoff精神病患者的認(rèn)知功能，而促使研究者開發(fā)單胺能促進(jìn)劑治療MCI。 一項長期的療效和安全性觀察證實，都可喜（ 2激動劑）對年齡相關(guān)記憶障礙患記憶有醒目的效果，安全性良好，同時可以改善注意力。但也有研究報告提示都可喜對老年人記憶損害的治療效果不能令人滿意。MCI的治療 7、麥角生物堿 Co-dergocrine甲磺酸鹽是二氫麥角克寧堿、二氫麥角克酊堿、二氫-麥角隱亭和二氫-麥角隱亭的結(jié)合物，它能直接作用于腎上腺素能、多巴胺和5-羥色胺受體。目前認(rèn)為Co-dergocrine甲磺酸鹽對年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退具有改善作用。MCI的治療 8、神經(jīng)肽類 有報道