交互作用-10PPT精選文檔

1、余紅梅余紅梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University因果關(guān)聯(lián)研究方法因果關(guān)聯(lián)研究方法交互作用（交互作用（Interaction）Outlineo 概述n 交互作用概念、識(shí)別、評(píng)價(jià)意義o 交互作用分析n 交互作用度量尺度、統(tǒng)計(jì)學(xué)模型、評(píng)價(jià)指標(biāo)、假設(shè)檢驗(yàn)、分析程序和注意問題o 基因-環(huán)境交互作用n 基因-環(huán)境交互作用意義、模式、研究設(shè)計(jì)與分析o 其它有關(guān)信息第一節(jié) 概述一、交互作用的概念交互作用概念Factor A:9-3=21-15Factor B:15-3=21-9交互作用

2、概念 FactorB- FactorB+ FactorA- FactorA+交互作用概念交互作用概念Smoking:50-510-1Radon:50-10 5-1交互作用概念 Radon- Radon+ Smoking- Smoking+交互作用概念o 某一因素的真實(shí)效應(yīng)（單獨(dú)效應(yīng)）隨著另一因素水平的改變而改變。o 當(dāng)兩種或兩種以上暴露因素同時(shí)存在時(shí)所致的效應(yīng)不等于它們單個(gè)作用相聯(lián)合的效應(yīng)時(shí)，則稱因素之間存在交互作用。交互作用概念o One predictor relates to the outcome depends on the level of the other predictor.

3、o The effect of one variable differs depending on the level of another variable.o The effect of X on Y depends on the level of a third variable.o Interaction in epidemiology is a term referring to a change in the magnitude or direction of the association between exposure and disease of interest acco

4、rding to the level of a third factor in epidemiological studies.二、交互作用的識(shí)別交互作用識(shí)別o 統(tǒng)計(jì)表 所有可能交叉組合情況下的結(jié)局指標(biāo) we observe an interaction between two factors whenever the simple effects of one change as the levels of the other factor are changed.o 統(tǒng)計(jì)圖 觀察另一因素各水平下某因素與結(jié)局指標(biāo)關(guān)系圖是否平行（additive interaction） Another, p

5、robably easier way to recognize an interaction is to notice that the lines connecting the points are not parallel.交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別交互作用識(shí)別三、交互作用評(píng)價(jià)的意義交互作用評(píng)價(jià)的意義/目的o Subgroups：識(shí)別對(duì)某干預(yù)受益最大的人群（亞組）（資源有限情況下） To identify the subgroups of individuals in which the intervention or treatm

6、ent is likely to have the largest effect (resources to implement interventions may be limited).o Covariates：識(shí)別最可能施加干預(yù)的協(xié)變量以降低主要暴露因素的效應(yīng)（另一主要暴露因素不容易施加干預(yù)的情況下） To find other covariates to be intervened upon to eliminate much or most of the effect of the primary exposure of interest (it may not be possibl

7、e to intervene directly on the primary exposure of interest).交互作用評(píng)價(jià)的意義/目的o Mechanism：揭示暴露影響疾病發(fā)生的機(jī)制 To provide insight into the mechanisms for the outcome.o Power：提高評(píng)價(jià)某暴露對(duì)結(jié)局影響總效應(yīng)的把握度 To help increase power in testing for the overall effect of an exposure on an outcome.o Model：僅從純統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，包含交互作用項(xiàng)的模型擬合數(shù)據(jù)更

8、好 To fit the data better when the model includes the additional flexibility allowed by an interaction term.交互作用評(píng)價(jià)的意義o 基因-基因交互作用o 環(huán)境-環(huán)境交互作用o 基因-環(huán)境交互作用第二節(jié) 交互作用分析一、交互作用度量尺度Additive interactiono 考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響o Additive scale interaction相加交互作用o =0: no additive interaction o 0: positive interaction or sup

9、er-additive or synergism 正交互作用/超相加交互作用/協(xié)同作用o 1: positive multiplicative interactiono 1: negative multiplicative interaction基于率比基于率比risk ratioMultiplicative interactiono 考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響1: positive multiplicative interactiono 1: positive multiplicative interactiono 1: negative multiplicative interaction

10、Multiplicative interactiono 考慮吸煙與石棉對(duì)肺癌的影響o RR：risk ratioo OR：odds ratioo 1: negative multiplicative interactionP00P11P01P100.780.80Additive or multiplicativeo 正/負(fù)交互作用依賴于尺度scale dependento No additive interaction but negative multiplicative interactiono Additive interaction=0 o Multiplicative interac

11、tion=0.570 o Multiplicative interaction=1Additive or multiplicativeo Greenland等（2008）研究表明：若兩個(gè)暴露因素均有結(jié)局效應(yīng)，則不存在相加交互作用即存在相乘交互作用；反之，不存在相乘交互作用即存在相加交互作用。o 即若兩個(gè)暴露因素均對(duì)結(jié)局有效應(yīng)，則一定存在某種尺度的交互作用。 Multiplicative interactionAdditive interactionPositive PositiveNo PositiveNegative Positive/Negative/NoAdditive or multi

12、plicativeo 評(píng)價(jià)相加交互作用有特殊的公共衛(wèi)生意義o 假定表中概率為治愈率，E為某藥物，G為某基因型。藥物E在率差尺度上的效應(yīng)分別為0.03（G=0）和0.06（G=1）。則其他條件相同情況下，給100人(G=1)該藥物治療將平均多治愈3人。o 相加交互作用(結(jié)果為0.03)支持該結(jié)論，但相乘交互作用(結(jié)果為1)不支持。二、交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 多重線性回歸模型o 可以證明o 回歸系數(shù) 即基于率差計(jì)算的相加交互作用o 稱為相加尺度的統(tǒng)計(jì)交互作用交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 相加模型o 一般線性回歸模型的回歸系數(shù)直接反映因變量的變化，是相加模型。o 乘積項(xiàng)反映因素間是否有相加交

13、互作用。o 乘積項(xiàng)回歸系數(shù)為0，無相加交互作用。o 乘積項(xiàng)回歸系數(shù)不為0，有相加交互作用。不飲酒不飲酒飲酒飲酒不吸煙不吸煙0 00 0+2 2吸煙吸煙0 0+1 10 0+1 1+2 2+(+(3 3) )交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 對(duì)數(shù)線性回歸模型o 即基于風(fēng)險(xiǎn)比RR的相乘交互作用交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o Logistic回歸模型o 即基于優(yōu)勢(shì)比OR的相乘交互作用，適用于隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。o 可評(píng)價(jià)暴露因素的主效應(yīng)和暴露因素之間的基于OR的相乘交互作用。交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 相乘模型o Logistic回歸和Cox回歸的回歸系數(shù)反映OR或RR的變化，屬相乘模型。乘積項(xiàng)反映因素間是否有相乘交互作用

14、。不飲酒不飲酒飲酒飲酒不吸煙不吸煙1OR01吸煙吸煙OR10OR11=OR01OR10(exp3)交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 三種模型中l(wèi)ogistic回歸模型最常用o 可在回歸模型中引入調(diào)整變量o 暴露因素為保護(hù)因素時(shí)，建議變量賦值時(shí)以高風(fēng)險(xiǎn)的一類作為暴露，以避免解釋上的混亂。如體育鍛煉：不參加=1；參加=0.交互作用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型o 其他模型n 廣義相對(duì)危險(xiǎn)度模型（generalized relative risk model）n 線性比數(shù)比模型（linear odds ratio model）o 所有模型均可加入需調(diào)整（或校正）的其他因素。o 很多傳統(tǒng)的檢驗(yàn)方法都可以用交互作用分析替代。如協(xié)方差分

15、析中的平行性檢驗(yàn)、 Mantel Haenszel 分層分析中的層間齊性Breslow-Day 檢驗(yàn)等。三、交互作用評(píng)價(jià)指標(biāo)超額相對(duì)危險(xiǎn)度o 超額相對(duì)危險(xiǎn)度RERI：relative excess risk due to interaction，反映歸因交互作用引起的相對(duì)危險(xiǎn)度。o ICR: interaction contrast ratioo 0: positive interaction or super-additiveo 1相當(dāng)于RERI0，即positive interaction S1相當(dāng)于RERI0，即negative interactiono 若S的分母為負(fù)值，即暴露為保護(hù)因

16、素時(shí)，需反向賦值。歸因比o 歸因比Attributable proportion due to interaction ，APo 反映在兩因素同時(shí)存在時(shí)，它們的總效應(yīng)中，歸因于交互效應(yīng)的部分所占的比例。交互作用評(píng)價(jià)指標(biāo)o 實(shí)例：Figueiredo等（2004）病例對(duì)照研究Positive additive interaction交互作用評(píng)價(jià)指標(biāo)o 注：三個(gè)度量中的RR（risk ratio）可換成OR(對(duì)10%以下的罕見結(jié)局，若對(duì)照來自整個(gè)潛在總體而不僅僅是非病例則不需此假定)。o 交互作用指標(biāo)需報(bào)告點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)o 采用Andersson 等編制的Excel 表計(jì)算超額相對(duì)危險(xiǎn)度（RER

17、I）、歸因比（AP）和協(xié)同作用指數(shù)（S）等相加交互作用指標(biāo)，并估計(jì)置信區(qū)間。o http:/www.epinet.se/Epidemiologicaltools.htmo Excel程序驗(yàn)證上表：三個(gè)回歸系數(shù)分別為：Ln1.12=0.11333;Ln1.21=0.19062;Ln2.09=0.73716Attributing effecto 分解暴露因素的單獨(dú)效應(yīng)和交互作用o 基于risk differenceo 歸因百分比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interactionAttributing e

18、ffecto 基于risk ratioo 歸因百分比o Effect due to G aloneo Effect due to E aloneo Effect due to interactionAttributing effecto Logistic模型四、交互作用檢驗(yàn)交互作用檢驗(yàn)o Wald 檢驗(yàn)（Wald test） 對(duì)交互作用項(xiàng)（回歸模型中的乘積項(xiàng)）回歸系數(shù)的檢驗(yàn)。乘積項(xiàng)回歸系數(shù)為0即無交互作用，否則有交互作用。o 似然比檢驗(yàn)（Likelihood ratio test） 比較兩個(gè)回歸模型，一個(gè)有交互作用項(xiàng)，另一個(gè)沒有交互作用項(xiàng)，如無差異即無交互作用，否則有交互作用。似然比檢驗(yàn)o 暴

19、露因素G和E均為分類變量o 列出暴露因素G和E的各水平組合（聯(lián)合亞組），如因素G分2組，因素E分2組，聯(lián)合亞組有4組。o 運(yùn)行兩種回歸模型： A 和 Bo模型A不考慮因素G和E的聯(lián)合，分別產(chǎn)生指示變量放入模型中。如因素G分2組，把一組作為參照，放入1個(gè)指示變量于模型中；因素E分2組，一組為參照，放入一個(gè)指示變量于模型中，共2個(gè)指示變量。o模型B 按聯(lián)合亞組生成指示變量，放入模型中（如有4個(gè)聯(lián)合亞組，把一組作為參照組，放入3個(gè)指示變量于模型中）；o 采用似然比檢驗(yàn)比較模型A與模型B，報(bào)告P值，即交互作用的P值。o SAS程序?qū)嵗秊榱颂接懝谛牟“l(fā)生的有關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)26例冠心病患者和28例對(duì)照進(jìn)行

20、病例對(duì)照研究，各因素的賦值分別為：X1 年齡（歲）：45=1; 45-=2;55-=3;65=4X2 高血壓史：無=0；有=1X3 高血壓家族史：無=0；有=1X4 吸煙：無=0；有=1X5 高血脂史：無=0；有=1X6 動(dòng)物脂肪攝入：低=0；高=1X7 體重指數(shù)（BMI）：24=1;24-=2; 26=3X8 A型性格:無=0；有=1Y 冠心病：無（對(duì)照）=0；有（病例）=1實(shí)例數(shù)據(jù)序號(hào) X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 Y 1 3 1 0 1 0 0 1 1 0 2 2 0 1 1 0 0 1 0 0 53 2 1 0 1 0 0 1 1 1 54 3 1 1 0 1 0 3

21、 1 1 實(shí)例o 變量篩選：逐步法，引入=0.10，剔除=0.15.o 篩選結(jié)果變量 b SE(b) Wald2 P OR OR95%CI常數(shù) -4.705 1.543 9.30 0.0023X1 0.924 0.477 3.76 0.0525 2.52 (1)X5 1.496 0.744 4.04 0.0443 4.46 (1.04,19.18)X6 3.136 1.249 6.30 0.0121 23.00(1.99,265.95)X8 1.947 0.847 5.29 0.0215 7.01(1.33,36.83)實(shí)例o 考察X5（高血脂史）和X8（ A型性格）是否存在交

22、互作用？Wald 檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)o 包含X5和X8的模型o 包含X5和X8四種組合啞變量的模型似然比檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)o 暴露因素G為連續(xù)性變量，E為分類變量o 運(yùn)行兩種回歸模型： A 和 B。o模型A只有一個(gè)變量G。o模型B 按因素E的每個(gè)水平產(chǎn)生因素G指示變量。如因素E為SMK分2組（吸煙與不吸煙），因素G為BMI（體重指數(shù)），產(chǎn)生2個(gè)BMI（BMI1與BMI2）： 當(dāng)SMK=0（不吸煙）時(shí)，BMI1=BMI， BMI2=0； 當(dāng)SMK=1(吸煙)時(shí)，BMI2=BMI， BMI1=0。 把BMI1與BMI2同時(shí)放入模型中。o 采用似然比檢驗(yàn)比較模型A與模型B，報(bào)告P值，即交互作用的P值。o S

23、AS程序分析哪些因素間交互作用o Ad hoc：根據(jù)研究經(jīng)驗(yàn)、已有知識(shí)等事先計(jì)劃好要分析o Post hoc：多個(gè)因素間可能有潛在交互作用，這時(shí)需注意多重檢驗(yàn)（multiple testing）的問題，可采用Bonferroni校正或高維交互作用分析方法。o 注意：發(fā)現(xiàn)交互作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)功效比主效應(yīng)低5倍。The statistical power to test the significant interaction is 5-times lower that to test main effect. o 檢驗(yàn)水準(zhǔn)可設(shè)定為 0.10或更高，以免漏掉任何重要的交互作用。分析程序o SAS p

24、rogramo SPSSo STATAo Power 3.0實(shí)例o Interaction between Tobacco and Alcohol Use and the Risk of Head and Neck Cancer: Pooled Analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009,18:541-550.五、注意問題1. 生物學(xué)/公共衛(wèi)生交互作用o Biological or functional inte

25、ractiono 兩個(gè)暴露因素生物學(xué)上或功能上相互作用產(chǎn)生結(jié)局o Statistical interaction is different from biological or functional interaction.o 生物學(xué)或公共衛(wèi)生交互作用更強(qiáng)調(diào)因素對(duì)疾病發(fā)生的作用機(jī)制、用于指導(dǎo)疾病預(yù)防控制和干預(yù)措施的制定。生物學(xué)/公共衛(wèi)生交互作用o 陳躍在研究被動(dòng)吸煙對(duì)兒童呼吸系統(tǒng)疾病住院率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙的作用在低體重兒中明顯增大了。o 生物學(xué)意義：低體重兒對(duì)疾病的抵抗力較低，更容易患呼吸系統(tǒng)疾病或更易患嚴(yán)重的疾病導(dǎo)致住院。o 公共衛(wèi)生意義：對(duì)被動(dòng)吸煙的公共衛(wèi)生干預(yù)措施重點(diǎn)應(yīng)該針對(duì)低體重

26、兒童。o 個(gè)體決策（individual decision-making）生物學(xué)交互作用的例子o 苯丙酮尿癥（PKU）：一種常見的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出。(苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食)o HPV感染和宮頸癌：HPV感染+其它因素o 肺氣腫：1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙2. 效應(yīng)修飾與調(diào)節(jié)作用o 效應(yīng)修飾 effect modificationo 調(diào)節(jié)作用 moderationo 概念：外部因子改變了研究因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度o The measure of association (e.g

27、., the odds ratio, prevalence ratio) between an exposure and an outcome is different depending on the value of a third variable. o 效應(yīng)修飾因子：effect modifiero 調(diào)節(jié)因子：moderator效應(yīng)修飾與調(diào)節(jié)作用o 效應(yīng)修飾、調(diào)節(jié)作用與交互作用在某種意義上（從數(shù)據(jù)分析的角度）是同義詞。o 交互作用關(guān)注的是兩個(gè)暴露因素對(duì)疾病的聯(lián)合作用。o 效應(yīng)修飾和調(diào)節(jié)作用強(qiáng)調(diào)的是研究某暴露因素對(duì)疾病的作用時(shí)，受到效應(yīng)修飾因子或調(diào)節(jié)因子的影響。o Heterogenei

28、ty of effect 效應(yīng)修飾o Additive effect modificationo Multiplicative effect modification效應(yīng)修飾o Additive effect modification：Yeso Multiplicative effect modification：No效應(yīng)修飾o Additive effect modification： Noo Multiplicative effect modification：Yes3. 效應(yīng)修飾與混雜o The association between X (exposure) and Y (outcom

29、e) is distorted by the presence of another variable C (confounder).o Study A found an association between cigar smoking and baldness. The study was confounded by age.效應(yīng)修飾與混雜o 相同點(diǎn)：o 都關(guān)心第三個(gè)因素如何影響暴露因素和疾病間的聯(lián)系o 都可導(dǎo)致暴露因素和疾病間聯(lián)系的大小或方向發(fā)生改變效應(yīng)修飾與混雜效應(yīng)修飾效應(yīng)修飾混雜混雜與研究設(shè)計(jì)無關(guān)，是研究中的一種客觀現(xiàn)象。有關(guān)，取決于研究設(shè)計(jì)。產(chǎn)生機(jī)理因子間相互作用所致混雜因子在比較

30、組間分布不均衡所致與研究的真實(shí)性無關(guān)，應(yīng)加以準(zhǔn)確而詳盡的描述，是研究者希望報(bào)告的。歪曲真實(shí)性，應(yīng)極力避免，否則將導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。研究意義發(fā)現(xiàn)效應(yīng)修飾對(duì)構(gòu)建病因假說具有實(shí)際價(jià)值。控制混雜偏倚可提高研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性。o 注意：o A factor can be a confounder or effect modifier, both, or neither.o If a factor is both a confounder and an effect modifier, the need for exploring the nature of the effect modificati

31、on would supersede the need for controlling confounding factors. Zheng T, Boffetta P, Boyle P. Epidemiology and biostatistics. IPRI,2011.4. 樣本含量與功效o Excel程序（VanderWeele,2012)o QUANTO （developed by Gauderman, University of Southern California）/software This program computes samp

32、le size or power for association studies of genes, gene-environment interaction, or gene-gene interaction. Available study designs include the matched case-control, case-sibling, case-parent, and case-only designs. 樣本含量與功效o Excel程序:以病例-對(duì)照研究為例o 假定兩個(gè)暴露因素G和E在對(duì)照組的比例均為50%且兩暴露獨(dú)立分布，病例:對(duì)照=1:1，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，pow

33、er 0.80，兩因素的OR為1.1和1.2，相乘交互作用參數(shù)為1.5，需要病例和對(duì)照各2117例。樣本含量與功效o 檢測(cè)交互作用比只檢測(cè)主效應(yīng)需要更多的樣本含量o 當(dāng)滿足因素獨(dú)立性假定時(shí)，病例-病例研究的相乘交互作用估計(jì)功效更高（Yang et al 1997）。o 若兩個(gè)暴露因素均為危險(xiǎn)因素，而且二者存在正交互作用，則檢測(cè)相加交互作用比相乘交互作用功效更高（VanderWeele 2012）。5. 高階交互作用o 一階交互作用two-way interaction 指兩個(gè)變量間的交互作用(AB)o 二階交互作用three-way interaction 指三個(gè)變量間的交互作用(ABC) ，

34、即兩個(gè)變量的交互作用依賴于第三個(gè)變量的水平。 There is a three-way interaction whenever a two-way interaction differs depending on the level of a third variable. 高階交互作用No three-way interaction - the two-way interactions are the same高階交互作用Three-way interaction - two different two-way interactions高階交互作用Three-way interaction

35、 - a two-way interaction on the left, and no two-way interaction on the right高階交互作用高階交互作用o 三階交互作用(four-way interactions)指三個(gè)變量間交互作用依賴于第四個(gè)變量的水平。o 三階或更高階交互作用通常由于非常難解釋而較少使用。o Halford et al (2005) 建議三階交互作用對(duì)即使是有經(jīng)驗(yàn)的研究人員是上限，很難對(duì)四階（即五個(gè)變量間）交互作用做出正確解釋。6. 高維交互作用o “階”o低階：Two-way interactiono高階：Three-way, four-way

36、 interaction, o 高維 考慮的交互作用項(xiàng)個(gè)數(shù)較多 AB, AC, AD, BC, BD, CD, .7. Crossover interactionnon-crossover interactiono 左圖顯示有交互作用o 右圖顯示幾乎沒有交互作用（因變量是左圖的平方）non-crossover/crossover interactiono 如果存在非cross-over交互作用，則通過一定的變量變換可能使交互作用消失。換句話說，當(dāng)解釋一個(gè)非cross-over交互作用時(shí)必須非常小心，因?yàn)楹芸赡苁怯捎谝蜃兞康哪撤N測(cè)量尺度導(dǎo)致的偶然交互作用。o 但是如果是cross-over交互作

37、用，該現(xiàn)象不會(huì)發(fā)生。換句話說，cross-over交互作用表明兩個(gè)因素確實(shí)存在交互作用，不管因變量的尺度如何。第三節(jié) 基因-環(huán)境交互作用一、基因-環(huán)境交互作用意義基因-環(huán)境交互作用o The precise, statistical definition of geneenvironment interaction is “a different effect of an environmental exposure on disease risk in persons with different genotypes” or “a different effect of a genotype

38、 on disease risk in persons with different environmental exposures.” (Ottman R. Geneenvironment interaction. Definitions and study designs. Prev Med 1996;25:764)基因-環(huán)境交互作用o 有證據(jù)表明, 很多復(fù)雜疾病(如: 糖尿病、心血管疾病、肥胖、高血壓、腫瘤等)實(shí)際是多基因與環(huán)境交互作用的共同結(jié)果, 因此如何正確分析和評(píng)價(jià)基因和環(huán)境的交互作用在復(fù)雜疾病病因?qū)W中的作用就顯得至關(guān)重要。o 基因與環(huán)境交互作用/互作( gene-environm

39、ent interaction)在疾病的病因?qū)W研究中顯示出越來越矚目的公共衛(wèi)生學(xué)價(jià)值(如篩查或干預(yù))。例子o 日曬對(duì)淺色皮膚人種比深色皮膚人種更容易致皮膚癌o 苯丙酮尿癥（PKU）：苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食o 肺氣腫：1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義o Hunter DJ. Geneenvironment interactions in human diseases. Nat Rev Genet. 2005,6(4):287-98.o 通過解釋聯(lián)合效應(yīng)，更好地估計(jì)遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)。 Obtain a better estimate of the pop

40、ulation-attributable risk for genetic and environmental risk factors by accounting for their joint interactions.o 通過檢測(cè)環(huán)境因素的遺傳易感性，強(qiáng)化環(huán)境因素與疾病的關(guān)聯(lián)。 Strengthen the associations between environmental factors and diseases by examining these factors in genetically susceptible individuals.o 利用易感性基因信息，關(guān)注與疾病發(fā)生最

41、密切的生物學(xué)通路和與生物學(xué)通路最密切的環(huán)境因素，將有助于解析人類疾病發(fā)生機(jī)制。 Help to dissect disease mechanisms in humans by using information on susceptibility (and resistance) genes to focus on the biological pathways that are most relevant to that disease, and the environmental factors that are most relevant to the pathways.o 決定人類暴露

42、的復(fù)雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。 Determine which specific compounds in the complex mixtures of compounds that humans are exposed to (such as diet or air pollution) cause disease.o 利用生物學(xué)通路的信息，設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略。 Use the information on biological pathways to design new preventive and therapeutic strategies.o 基

43、于個(gè)體攜帶易感性或抗性等位基因，提出個(gè)體化的預(yù)防或治療建議 。 Offer tailored preventive advice that is based on the knowledge that an individual carries susceptibility or resistance alleles.遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義o 決定人類暴露的復(fù)雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。o 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明蛋白質(zhì)高溫烹調(diào)引起的多環(huán)胺類是致癌物，燒烤和煎炸肉類多見，增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。o 但未闡明紅肉中的哪種化學(xué)成分如脂肪酸、血紅素鐵、蛋白

44、質(zhì)會(huì)致癌。o 有研究表明，攜帶rapid NAT2(N-acetyltransferase 2) 等位基因與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)。多環(huán)胺類由NAT2代謝，即多環(huán)胺類是紅肉中的致癌物。設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略o 傳染病中的應(yīng)用例子o HIV coreceptor chemokine (CC motif) receptor 5 (CCR5) 基因32堿基缺失可阻斷該基因純合子人群HIV感染和減緩該基因雜合子人群疾病進(jìn)展。o 可基于此研究結(jié)果進(jìn)行基因治療數(shù)據(jù)來源o 基因信息n 家族史n 表型（如膚色）n DNA測(cè)序o 環(huán)境信息n 流行病學(xué)調(diào)查：?jiǎn)柧怼y(cè)量n 生物

45、標(biāo)志物檢測(cè)o 需要多學(xué)科合作二、基因-環(huán)境交互作用模式三、研究設(shè)計(jì)與分析面臨的挑戰(zhàn)o 統(tǒng)計(jì)學(xué)挑戰(zhàn)：n 高維n 多重檢驗(yàn)o 流行病學(xué)挑戰(zhàn)：n 結(jié)果的重現(xiàn)性o 專業(yè)挑戰(zhàn)：n 找到基因和環(huán)境的同一個(gè)生物學(xué)通路n 找到改變基因功能或基因調(diào)控的基因突變n 課題組研究興趣的差異研究設(shè)計(jì)o Family-based studiesn Case-parental control studyn Case-sibling control studyo Population-based studiesn Association studies in unrelated individualsn Associatio

46、n studies: retrospective designn Association studies: prospective designn Association studies: case-only designsn Partial case-control study樣本含量o A longstanding rule of thumb：檢測(cè)兩變量相乘聯(lián)合效應(yīng)所需樣本含量是檢測(cè)一個(gè)變量主效應(yīng)的4倍。o 需要的參數(shù)：檢驗(yàn)水準(zhǔn)，檢驗(yàn)功效，環(huán)境因素、基因和交互作用的OR，人群中環(huán)境因素和基因暴露頻率，病例和對(duì)照的比例。o 樣本含量需要相對(duì)大，否則會(huì)造成假陰性錯(cuò)誤（II型錯(cuò)誤），即檢驗(yàn)功效降

47、低，除非很強(qiáng)的交互作用。n 需要多學(xué)科合作n 需要大型隊(duì)列研究n 需要合并數(shù)據(jù)，特別是單體型Tag SNP數(shù)據(jù)樣本含量分析方法o 傳統(tǒng)logistic回歸o 懲罰logistic回歸 Penalized logistic regression, PLRo 多因子降維 Multifactor dimensionality reduction，MDR Generalized multifactor dimensionality reduction，GMDR 在分析各因素、各水平間交互作用時(shí)并不考慮主效應(yīng)，是一種非參數(shù)法。 軟件下載：http: / /projects/mdr/MDRGMDRFrom

48、 胡曉琴 胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系 GMDRFrom 胡曉琴 胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系 分析方法o 分類與回歸樹法 Classification and Regression Tree, CARTo 隨機(jī)森林法 Random foresto 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型 Neural networkso 機(jī)器學(xué)習(xí) Machine learningo 貝葉斯模型 Bayesian modelCARTFrom 胡曉琴 胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系 分析程序o Power 3.0o GxEscan - Detect GxE interactions in

49、 a genome-wide association studyo GxGscan - Detect GxG interactions in a genome-wide association studyo PriorityPruner - a software program which can prune a list of SNPs that are in high linkage disequilibrium (LD) with other SNPs in the list, while preferentially keeping/selecting SNPs of higher p

50、riority (e.g., the most significant SNPs in a genome-wide association study). 課題申請(qǐng)與學(xué)位論文NSFC 2014-22項(xiàng)NSFC 2014-22項(xiàng)NSFC 2014-22項(xiàng)NSFC 2013-25項(xiàng)NSFC 2013-25項(xiàng)NSFC 2013-25項(xiàng)C060701:生命科學(xué)部-遺傳學(xué)與生物信息學(xué)-生物信息學(xué)-生物數(shù)據(jù)分析NSFC重大項(xiàng)目o “環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)慢性非傳染性疾病影響的隊(duì)列研究”o 醫(yī)學(xué)科學(xué)部重大項(xiàng)目指南（2013）o 資助期限資助期限 5年 （2014年1月至2018年12月）o 資助經(jīng)費(fèi)資

51、助經(jīng)費(fèi) 1800萬元NSFC重大項(xiàng)目o 慢性非傳染性疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢性病）已經(jīng)成為我國(guó)最主要的公共衛(wèi)生問題，對(duì)慢性病病因及其預(yù)防對(duì)策的研究是國(guó)家的重大需求。o 多年來的研究表明：人類主要慢性病的發(fā)生受個(gè)體行為和環(huán)境因素等外因與遺傳內(nèi)因交互作用的影響。o 國(guó)民生活環(huán)境和飲食行為方式發(fā)生的深刻變化，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展和疾病譜的改變產(chǎn)生了顯著的影響。NSFC重大項(xiàng)目o 基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，又極大地推動(dòng)了遺傳和表觀遺傳等生物標(biāo)志物在人群水平的廣泛應(yīng)用，使基于自然人群隊(duì)列的慢性病環(huán)境與遺傳因素及其交互作用的研究成為可能。o 隊(duì)列研究是疾病病因研究和防治措施評(píng)價(jià)的重要流行病學(xué)方

52、法和循證醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)重要來源之一。o 該研究設(shè)計(jì)能夠更有效控制各類偏倚、科學(xué)評(píng)價(jià)環(huán)境和遺傳因素的人群效應(yīng)、探討暴露與效應(yīng)的因果關(guān)系。o 因此本項(xiàng)目將基于國(guó)內(nèi)已建立的大樣本前瞻性自然隊(duì)列人群，進(jìn)行慢性病環(huán)境和遺傳因素及其交互作用的研究，為慢性病的預(yù)防提供研究基礎(chǔ)。NSFC重大項(xiàng)目一、科學(xué)目標(biāo)一、科學(xué)目標(biāo)o 在已建立的大樣本自然人群隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，圍繞“環(huán)境與遺傳因素在慢性病發(fā)生發(fā)展過程中的交互作用”這一主題開展研究。o 發(fā)現(xiàn)和探討我國(guó)常見慢性病的主要危險(xiǎn)因素，揭示我國(guó)人群慢性病疾病譜的長(zhǎng)期變化規(guī)律和特征；o 篩選和驗(yàn)證我國(guó)人群主要慢性病相關(guān)易感基因；o 探討表觀遺傳學(xué)特征與主要慢性病之間的關(guān)聯(lián)

53、及其長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)；o 明確與慢性病發(fā)病有關(guān)的環(huán)境因素與遺傳因素及表觀遺傳標(biāo)志之間的相互作用。o 在此基礎(chǔ)上構(gòu)建慢性病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并在大樣本隊(duì)列人群中進(jìn)行評(píng)價(jià)。提高對(duì)主要慢性病高危人群的鑒別能力，實(shí)現(xiàn)群體預(yù)防和個(gè)體預(yù)防相結(jié)合的目標(biāo)。NSFC重大項(xiàng)目二、研究?jī)?nèi)容二、研究?jī)?nèi)容o 本項(xiàng)目要求在同一個(gè)已建立的大樣本自然人群隊(duì)列基礎(chǔ)上，針對(duì)1-2個(gè)主要慢性病，分別設(shè)置以下四個(gè)課題：（一）我國(guó)主要慢性病流行特征及其主要危險(xiǎn)因素隊(duì)列研究。（二）我國(guó)人群主要慢性病相關(guān)易感基因的篩選和驗(yàn)證研究。（三）基于隊(duì)列人群的我國(guó)主要慢性病表觀遺傳學(xué)研究。（四）環(huán)境與遺傳及其交互作用對(duì)慢性病發(fā)病的影響及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究。o

54、本項(xiàng)目要求每個(gè)課題要緊緊圍繞“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)慢性非傳染性疾病影響的隊(duì)列研究”這一主題開展深入、系統(tǒng)研究，課題間要有緊密和有機(jī)的聯(lián)系。o 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李立明教授主持的項(xiàng)目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對(duì)冠心病和缺血性腦卒中影響的超大型隊(duì)列研究”獲得2013年國(guó)家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目資助（81390540），金額為1800萬。這是國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)自組建后設(shè)立的第一個(gè)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大項(xiàng)目。NSFC 2012-15項(xiàng)NSFC 2012-15項(xiàng)學(xué)位論文-碩士oTLR4基因多態(tài)性及其和環(huán)境危險(xiǎn)因素交互作用與冠心病的關(guān)系 吉林大學(xué) 2014o多數(shù)量性狀的整體基因間交互作用統(tǒng)計(jì)推斷方法研究 山東大學(xué) 2014o原發(fā)性高血壓不同中醫(yī)證型患者AT1R基因多態(tài)性與內(nèi)外環(huán)境交互作用的分子流行病學(xué)研究 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 2014o高血壓家族史與肥胖及高