NCCN臨床實(shí)踐指南：骨髓生長因子(2015V1) (1)

1、髓細(xì)胞生長因子指南髓細(xì)胞生長因子指南源自英文V.1.2015版NCCN腫瘤腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（學(xué)臨床實(shí)踐指南（NCCN指南）指南）NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子NCCN髓細(xì)胞生長因子指南2015.1版專家組成員臨床腫瘤學(xué)血液學(xué)/血液腫瘤學(xué)內(nèi)科學(xué)藥學(xué)骨髓移植*撰寫委員會(huì)成員NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子NCCN髓細(xì)胞生長因子專家組成員指南更新摘要評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防性應(yīng)用（MGF-1）第二次及后續(xù)化療前評(píng)估（MGF-2）CSF在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中的治療性應(yīng)用（MGF-3）疾病、化療方案和中

2、性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)舉例（MGF-A）患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的危險(xiǎn)因素（MGF-B）生長因子毒性風(fēng)險(xiǎn)（MGF-C）G-CSF治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的可能指征（MGF-D）髓細(xì)胞生長因子在中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的預(yù)防以及維持計(jì)劃劑量化療中的應(yīng)用（MGF-E）髓細(xì)胞生長因子在造血干細(xì)胞移植動(dòng)員及重建中的應(yīng)用（MGF-F）臨床試驗(yàn)：NCCN認(rèn)為任何腫瘤患者都可以在臨床試驗(yàn)中得到最佳處理。因此特別鼓勵(lì)腫瘤患者參加臨床試驗(yàn)研究。NCCN成員單位臨床試驗(yàn)信息見/clinical_trials/physician.htmlNCCN對(duì)證據(jù)和共識(shí)的分類：除非特別指出，NCCN對(duì)所有建議均

3、達(dá)成2A類共識(shí)。見NCCN證據(jù)和共識(shí)的分類。NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子首 次 化 療 前評(píng)估a中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估c成人實(shí)體瘤和非髓細(xì)胞惡性疾病患者化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估b高e（20%）中等（10-20%）低（10%）應(yīng)用CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c,e化療治療目的治愈/輔助f延長生存/生活質(zhì)量控制癥狀/生活質(zhì)量CSFs（G-CSFs1級(jí)）gCSFs（G-CSFs1級(jí)）gCSFsi考慮使用CSF考慮使用CSFi考慮使用CSFsi不使用CSFsh不使用CSFs不使用CSFsaNCCN 髓細(xì)胞生長因子指南參考成人患者的

4、文獻(xiàn)制定。b生長因子應(yīng)用于骨髓增生異常綜合征時(shí)，參見NCCN骨髓增生異常 綜合征指南。生長因子應(yīng)用急性髓細(xì)胞白血病時(shí)，參見NCCN急 性髓細(xì)胞白血病指南。c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫38.3或38.0持 續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少定義為：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒 細(xì)胞1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至500/mcl。見 NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。d在明確患者危險(xiǎn)分類時(shí)需要對(duì)許多因素進(jìn)行評(píng)估，這些因素包括化 療方案類型（參見MGF- A）和患者危險(xiǎn)因素，包括在剛剛結(jié)束的上 一次療程中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥，且沒有降低劑量強(qiáng)度的計(jì) 劃 （參見MG

5、F-B）。e參見生長因子毒性危險(xiǎn)（MGF-C）。CSF =集落刺激因子l疾病l化療方案d 高劑量治療 劑量密集治療 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療l患者危險(xiǎn)因素dl治療目的（治愈性或姑息性） f化療藥物劑量及給藥時(shí)間、放療及應(yīng)用集落刺激因子在導(dǎo)致接受上述治療 患者發(fā)生白血病和MDS風(fēng)險(xiǎn)輕度升高的模式關(guān)系目前正在研究中（詳細(xì) 內(nèi)容參見討論部分。）g有1級(jí)證據(jù)表明G-CSF能降低中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間和 治療過程中靜脈抗生素使用。有2A級(jí)證據(jù)表明G-CSF能夠減少治療過程 中感染相關(guān)死亡率（詳細(xì)內(nèi)容見討論部分）。h僅在患者存在高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱相關(guān)嚴(yán)重醫(yī)療后果包括死 亡時(shí)考慮CSFs應(yīng)用。

6、i在這種情況下決定是否應(yīng)用CSF有困難，同時(shí)需要醫(yī)師與患者進(jìn)行仔細(xì)的 討論。如果患者的危險(xiǎn)因素確定為危險(xiǎn)性為10-20%，CSF的應(yīng)用是合適 的。但是如果風(fēng)險(xiǎn)僅僅由于化療方案本身，應(yīng)該考慮在療效相當(dāng)?shù)那闆r下， 選用骨髓抑制程度較輕的化療或減低劑量的化療。MGF-1注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子第二次及后續(xù)化療前評(píng)估第二次及后續(xù)化療前評(píng)估第二次及后續(xù)化療前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c 或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件j先前應(yīng)用CS

7、Fs先前未應(yīng)用CSFs考慮降低化療劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用CSFs（見中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱危險(xiǎn)評(píng)估MGF-1）沒有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件j在后續(xù)的每個(gè)療程重復(fù)評(píng)估c 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒細(xì)胞1000/mcl，但預(yù)計(jì)在隨后的48小時(shí)后將下降至500/mcl。見 NCCN癌癥相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南。j劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件指的是最低細(xì)胞計(jì)數(shù)或治療的天數(shù)否則可能影響化療的計(jì)劃劑量。二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防MGF-2注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床

8、試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)治療性應(yīng)用中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)治療性應(yīng)用CSFc,k,l出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應(yīng)用表現(xiàn)患者接受CSFs預(yù)防性治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱患者的治療c,k繼續(xù)CSFs治療n不再應(yīng)用CSFso患者未接受過CSF預(yù)防性治療無感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素m有感染相關(guān)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素m不應(yīng)用CSFs考慮使用CSFs n患者接受過pegfilgrastim預(yù)防性治療c中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫38.3或38.0持續(xù)1h以上；

9、中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞500/mcl或中性粒 細(xì)胞20%）的疾病及化療方案舉例）的疾病及化療方案舉例 化療方案在危險(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素（中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素見MGF-B）。 這份表并不全面，另外還有一些藥物或治療方案具有發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的高度風(fēng)險(xiǎn)。 確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者）（見MGF-1）。 黑色素瘤 達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長春花堿）（晚期，轉(zhuǎn)移性的， 或復(fù)發(fā)）17 達(dá)卡巴嗪為基礎(chǔ)，聯(lián)合IL-2、干擾素（達(dá)卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、 干擾素）（晚期，轉(zhuǎn)移性的，或復(fù)發(fā)）17卵巢癌 拓?fù)涮婵?8

10、 紫杉醇19 多西他賽20肉瘤 MAID（美斯納、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）21 多柔比星22 異環(huán)磷酰胺/多柔比星23小細(xì)胞肺癌 拓?fù)涮婵?4睪丸癌 VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)25 VIP（依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑） BEP（博來霉素、依托泊甙、順鉑）26,27 TIP（紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑）28MGF-A 1-4* 總的來說，劑量密集化療方案需要生長因子支持的治療。注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子隱性原發(fā)性腺

11、癌 吉西他濱/多西他賽29乳腺癌 多西他賽 每21天一次30 經(jīng)典CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 輔助性的）31 AC（多柔比星、環(huán)磷酰胺）+序貫多西他賽 （輔 助性的）（僅紫杉部分）32 AC+序貫多西他賽+曲妥珠單抗（輔助性的）33 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺）+序貫多 西他賽34 紫杉醇每21天一次（轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)性的）35 TC（多西他賽、環(huán)磷酰胺）a,36宮頸癌 順鉑/拓?fù)涮婵担◤?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）37，38，39 紫杉醇/順鉑39 拓?fù)涮婵担◤?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）40 伊立替康（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的）41結(jié)腸癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利康）42食管癌和胃癌 伊

12、立替康/順鉑43 表柔比星/順鉑/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/順鉑/卡培他濱45中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱中度風(fēng)險(xiǎn)（10-20%）的疾病及化療方案舉例）的疾病及化療方案舉例 這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案存在引起中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的中度風(fēng)險(xiǎn)。 化療方案在危險(xiǎn)評(píng)估中僅占一個(gè)因素（中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素見MGF-B）。 確切的風(fēng)險(xiǎn)包括：藥物、劑量和治療情況（如初治患者還是既往重度治療過的患者）（見MGF-1）。多發(fā)性骨髓瘤 DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/順鉑/多柔比星/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/潑尼松）50 DT-PACE +硼替佐米(VTD-PA

13、CE)46非霍奇金淋巴瘤 EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔 比星）（AIDS相關(guān)NHL，Burkitts淋巴瘤，復(fù)發(fā)，其他NHL 亞型）47 EPOCH（依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）+鞘內(nèi)化療（AIDS相關(guān)NHL，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，復(fù) 發(fā)）47 GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤， 外周T細(xì)胞淋巴瘤，2線）48 GDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）+利妥昔單抗（彌漫大 B細(xì)胞淋巴瘤，2線，伯基特淋巴瘤，其他NHL亞型）48 FMR（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗）49 CHOP+利妥昔單抗（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑 尼松、利

14、妥昔單抗）50，51包括脂質(zhì)體阿霉素52，53或米托蒽醌54 替代多柔比星組成的方案非小細(xì)胞肺癌 順鉑/紫杉醇 (晚期/轉(zhuǎn)移) 55 順鉑/長春瑞濱（輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）56 順鉑/多西他賽 (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 55，57 順鉑/依托泊甙 （輔助、晚期/轉(zhuǎn)移）58 卡鉑/ 紫杉醇* (輔助、晚期/轉(zhuǎn)移) 59 多西他賽 (晚期/轉(zhuǎn)移) 57卵巢癌 卡鉑/ 多西他賽 60胰腺癌 FOLFIRINOX c前列腺*卡巴他賽d,61小細(xì)胞肺癌 依托泊甙/卡鉑 62睪丸癌 依托泊甙/順鉑 63子宮癌 多西他賽 （晚期或轉(zhuǎn)移性）64a不同研究報(bào)道FN風(fēng)險(xiǎn)為中?；蚋呶２坏萣如果卡鉑劑量為AUC6及/或日本血

15、統(tǒng)。c一項(xiàng)小型回顧性研究中新輔助FN風(fēng)險(xiǎn)為17%，一項(xiàng)隨機(jī)研究中轉(zhuǎn)移性FN風(fēng)險(xiǎn)5.4%（接受FOLFORINOX患者中42.5%使用G-CSF）。但不推薦G-CSF用于一級(jí)預(yù)防，高?；颊呖煽紤]使用。d已發(fā)表的結(jié)果顯示卡巴他賽有8%發(fā)熱中性 粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少相關(guān)死亡。具有臨 床高危因素的患者應(yīng)該考慮使用G-CSF作為 一級(jí)預(yù)防。MGF-A 2-4注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子化療方案參考文獻(xiàn)化療方案參考文獻(xiàn)MGF-A 3-4注：除

16、特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子MGF-A 4-4注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)化療方案參考文獻(xiàn)化療方案參考文獻(xiàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者危險(xiǎn)因素在評(píng)估患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的總體危險(xiǎn)性時(shí)，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需

17、要考慮下列因素： 老年患者，特別是年齡大于或等于65歲(參見NCCN老年腫瘤指南) 既往接受過化療或放療 治療前已經(jīng)存在中性粒細(xì)胞減少或存在腫瘤骨髓浸潤 治療前存在下列情況 中性粒細(xì)胞減少 感染/開放的傷口 最近手術(shù)史 體能狀況差 腎功能差 肝功能異常，特別是膽紅素升高 HIV感染患者（尤其是低CD4計(jì)數(shù)的患者）MGF-B注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子Filgrastim 及其衍生產(chǎn)品包括pegfilgrastim1,2,3 警示 過

18、敏反應(yīng) 皮膚：皮疹，紅斑，顏面水腫 呼吸道：哮喘，呼吸困難 心血管：低血壓，心動(dòng)過速、過敏性反應(yīng) 含博萊霉素的方案：肺毒性4 脾臟破裂 成人呼吸窘迫綜合癥 肺泡出血和咳血 鐮狀細(xì)胞病危象：僅在鐮狀細(xì)胞病患者 MDS及AML5 謹(jǐn)慎 皮膚血管炎 免疫原性 不良反應(yīng) 骨痛（10%）生長因子毒性風(fēng)險(xiǎn)生長因子毒性風(fēng)險(xiǎn)Sargramostim 1,3 警示 體液儲(chǔ)留：水腫，毛細(xì)血管滲漏綜合癥，胸腔和/或心包 積液 呼吸道癥狀：粒細(xì)胞儲(chǔ)留于肺循環(huán)引起呼吸困難 心血管癥狀：偶爾可致短暫的陣發(fā)性室上性心律失常，在 既往有心臟疾病的患者中應(yīng)用需要小心。 腎臟和肝臟功能不全：血清肌酐或膽紅素和肝酶升高。對(duì) 于用藥

19、前存在腎臟和肝臟功能不全的患者需要監(jiān)測。 在臨床對(duì)照試驗(yàn)中接受Sargramostim治療患者出現(xiàn)的不良事 件發(fā)生率大于10%和報(bào)告的高于安慰劑組的不良反應(yīng) AML-發(fā)熱，皮膚反應(yīng)，代謝失衡，惡心，嘔吐，體重下 降，水腫，厭食 用于自體造血細(xì)胞移植或外周血干細(xì)胞移植時(shí)的不良反應(yīng)： 乏力，不適，腹瀉，皮疹，外周水腫，泌尿道功能障礙 用于異基因造血細(xì)胞移植或外周血干細(xì)胞移植時(shí)的不良反 應(yīng)：腹痛，寒戰(zhàn)，胸痛，腹瀉，惡心，嘔吐，吞咽困難， 胃腸道出血，瘙癢，骨痛，關(guān)節(jié)痛，高血壓，眼出血，高 血壓，心動(dòng)過速，高膽色素血癥，高血糖，肌酐升高，低 鎂血癥，水腫，咽炎，鼻衄，失眠，焦慮，高BUN，高膽 固醇1

20、 參見各產(chǎn)品說明書。2 并非所列毒性反應(yīng)均肯定出現(xiàn)，但filgrastim和pegfilgrastim有類似毒性。3 毒性數(shù)據(jù)基于說明書及不同臨床研究，filgrastim及其衍生品毒性來源于非髓性疾病，sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要發(fā)生于靜脈給藥途徑，皮下給藥時(shí)可能會(huì)有所不同。4 詳見討論。5 Lyman等報(bào)道G-CSF相關(guān)AML/MDS的絕對(duì)及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.41%和1.92%，總體死亡率 升高。詳見討論及參考文獻(xiàn)。MGF-C注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)NCCN 腫瘤實(shí)踐指南

21、腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子G-CSF治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的可能指征1,2患者危險(xiǎn)因素包括： 敗血癥綜合征 年齡65歲 重度中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)50mL/min，最大劑量40mg/d） 普樂沙福的適應(yīng)征： 針對(duì)之前接受過重度或10療程細(xì)胞毒化療6、或以前動(dòng)員失敗過的患者，或因接受過6療程以上的來那度胺、或氟達(dá)拉濱，或盆腔化療而存在動(dòng)員不足的危險(xiǎn)因素。 當(dāng)外周CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)時(shí)作為“及時(shí)治療”或“解救”。異基因移植供者的動(dòng)員 異基因干細(xì)胞供者：filgrastim/filgrastim-sndz* 10mcg/kg/d，皮下注射，

22、d4或d5開始采集10-12。 普樂沙福用于正常供者尚在研究之中。 粒細(xì)胞輸注的異基因供者：filgrastim/filgrastim-sndz*（2B級(jí)） 5mcg/kg一次，皮下注射，采集前8-24h地塞米松10mg口服13。支持治療 自體移植或臍血移植后：filgrastim/filgrastim-sndz* 5mcg/kg，移植后+5天開始，用至ANC恢復(fù)（如2次測得1.5109/L)14。Pegfilgrastim在動(dòng)員中及移植后的應(yīng)用 僅有有限的數(shù)據(jù)支持pegfilgrastim與filgrastim療效相當(dāng)14,15。GM-CSF在動(dòng)員、移植后及造血恢復(fù)延遲中的應(yīng)用 單藥用于動(dòng)員

23、16,17,。 聯(lián)合動(dòng)員：每天早上filgrastim/filgrastim-sndz* 7.5mcg/kg、每天晚上GM-CSF 7.5mcg/kg，d5開始采集19。 自體移植后或植入延遲時(shí)：250mcg/kg直至三次測得ANC1.5109/L20-22。*Filgrastim-sndz是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)生物仿制藥。詳見討論。filgrastim加快粒細(xì)胞恢復(fù)而不影響生存，詳見討論。但是動(dòng)員時(shí)filgrastim較GM-CSF應(yīng)用更廣泛。NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子在造血干細(xì)胞移植動(dòng)員及重建中的應(yīng)用髓細(xì)胞生長因子在造血干

24、細(xì)胞移植動(dòng)員及重建中的應(yīng)用參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)注：除特殊說明所有推薦等級(jí)為2A臨床試驗(yàn)：NCCN相信臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者的最佳管理方式，應(yīng)鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)MGF-F2-2NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子目錄目錄 總論.MS-2文獻(xiàn)檢索的方法和指南更新的標(biāo)準(zhǔn) MS-3CSFs的收益與風(fēng)險(xiǎn).MS-3生物仿制藥的作用.MS-6CSFs的預(yù)防性應(yīng)用.MS-9 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.MS-9 化療方案與FN風(fēng)險(xiǎn).MS-9 發(fā)生FN的患者危險(xiǎn)因素.MS-10 FN高風(fēng)險(xiǎn)的患者.MS-10 FN中等風(fēng)險(xiǎn)的患者.MS-11 討討 論論 FN低風(fēng)險(xiǎn)的患者.MS-11 后續(xù)化療

25、周期的評(píng)估.MS-11 劑量與用法.MS-12 Filgrastim.MS-12 Filgrastim-sndz.MS-12 Tbo-filgrastim.MS-12 Pegfilgrastim.MS-12 Sargramostim.MS-13CSFs的治療性應(yīng)用.MS-13 劑量與用法.MS-14CSFs在造血干細(xì)胞移植中的應(yīng)用.MS-14 生長因子動(dòng)員.MS-14 生長因子作為移植后支持治療的一部分.MS-15 劑量與用法.MS-15 Filgrastim.MS-15 Filgrastim-sndz.MS-16 Pegfilgrastim.MS-16 Sargramostim.MS-16重

26、度慢性中性粒細(xì)胞減少.MS-16參考文獻(xiàn).MS-18NCCN對(duì)證據(jù)和共識(shí)的分類對(duì)證據(jù)和共識(shí)的分類1類類：基于高水平證據(jù)（如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）提出的建議，NCCN 專家組一致同意。2A類類：基于稍低水平證據(jù)提出的建議，NCCN專家意見一致。2B類類：基于稍低水平證據(jù)提出的建議，NCCN專家組意見并非 一致同意（但無明顯分歧）。3類類：基于任何水平證據(jù)提出的建議，專家組意見有明顯分歧。除非特別指出，除非特別指出，NCCN對(duì)所有建議均達(dá)成對(duì)所有建議均達(dá)成2A類共識(shí)。類共識(shí)。MS-1NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子總論總論 髓細(xì)胞生長因子（MGFs）是一類

27、調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞增殖、分化、成熟及活性的生物藥品。在接受骨髓抑制化療的腫瘤患者中，MGFs主要用于減少中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率。中性粒細(xì)胞下降是指絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）500/mcl或ANC1000/mcl，然而在未來的48小時(shí)預(yù)計(jì)下降至500/mcl。中性粒細(xì)胞下降可發(fā)展至中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN，口表38.3或38.0持續(xù)1h以上），它是化療的一個(gè)主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，常常?dǎo)致患者住院時(shí)間延長和廣譜抗生素的應(yīng)用（Lyman及Kuderer綜述1）。這些情況會(huì)導(dǎo)致在隨后的化療中減低化療劑量或延遲化療時(shí)間，并因此影響臨床效果。Dale等2的綜述指出約25-40%既往未接受過治療的患者在常用方案

28、化療后會(huì)發(fā)生FN。FN的發(fā)生使診斷和治療費(fèi)用升高，并且常常導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長。另外，報(bào)道顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與生活質(zhì)量（如體能，精力和心理健康）之間有關(guān)聯(lián)3。 FN的風(fēng)險(xiǎn)常常由治療方案和治療的劑量強(qiáng)度所決定。然而通過分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)骨髓抑制的發(fā)生率和藥物劑量強(qiáng)度被低估4。因?yàn)榛颊邆€(gè)體危險(xiǎn)因素的差異，在應(yīng)用相同或相似化療方案時(shí)，骨髓抑制的發(fā)生率差異很大，這使得人們難以確定常規(guī)化療方案引起中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥的確切風(fēng)險(xiǎn)4。有關(guān)治療劑量強(qiáng)度的報(bào)道更加缺乏一致性，因此，非常難以闡釋所報(bào)道的毒性發(fā)生率或治療有效性的差異。報(bào)道的中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥發(fā)生率

29、的差異可能與研究的患者人群和化療的劑量強(qiáng)度不同有關(guān)。 研究已經(jīng)表明，預(yù)防性應(yīng)用MGFs能夠降低FN風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，但是治療費(fèi)用原因妨礙了它在所有接受骨髓抑制性化療患者中的常規(guī)應(yīng)用。但是，在發(fā)生中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高患者中選擇性應(yīng)用GSFs將會(huì)提高成本效益。盡管早期研究探討了巨噬細(xì)胞集落刺激因子5,6及白介素-37-9在緩解FN中的作用，本指南還是集中在臨床使用中證據(jù)充分的兩種MGFs：粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為簡便起見，當(dāng)研究數(shù)據(jù)同時(shí)支持二者時(shí)，我們都用集落刺激因子（CSF）指代。 Filgrastim，filgrasti

30、m-sndz，tbo-filgrastim和pegfilgrastim都是粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），目前已被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防化療所致的中性粒細(xì)胞減少。FDA僅批準(zhǔn)tbo-filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化療的非髓系惡性腫瘤。Filgrastim和filgrastim-sndz除了被批準(zhǔn)以上應(yīng)用，還被批準(zhǔn)用于接受誘導(dǎo)或鞏固化療的AML患者、接受骨髓移植的腫瘤MS-2NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子患者、接受外周血干細(xì)胞采集或治療的患者、重度慢性中性粒細(xì)胞減少患者。僅有filgrastim基于動(dòng)物研究而被F

31、DA批準(zhǔn)用于接受放療后出現(xiàn)粒缺的治療10，其他CSFs則無。歐洲指南還推薦lenograstim用于實(shí)體瘤和非髓系惡性腫瘤11，美國未批準(zhǔn)其應(yīng)用，故本指南未列入。 唯一被FDA批準(zhǔn)的GM-CSF是sargramostim，盡管有些臨床試驗(yàn)使用了molgramostim，但是因?yàn)槠漭^sargramostim更高的不良反應(yīng)12且未被FDA批準(zhǔn)，而未被專家組推薦。Sargramostim在急性髓細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療和各種干細(xì)胞移植治療中的使用是受到限制的。目前缺乏G-CSFs和GM-CSFs臨床療效的平行對(duì)照研究。 NCCN髓細(xì)胞生長因子指南聚焦于MGFs在癌癥中的應(yīng)用，特別是針對(duì)成人實(shí)體瘤和非髓系惡

32、性腫瘤中的應(yīng)用指南。生長因子在髓系惡性腫瘤治療中的應(yīng)用參見NCCN骨髓增生異常綜合征指南、NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南和NCCN急性髓細(xì)胞白血病指南。 文獻(xiàn)檢索的標(biāo)準(zhǔn)和指南更新的方法文獻(xiàn)檢索的標(biāo)準(zhǔn)和指南更新的方法 在對(duì)本次NCCN髓細(xì)胞生長因子指南更新之前，在Pubmed上檢索了2013年1月1日至2014年9月18日之間發(fā)表的關(guān)鍵文獻(xiàn)，使用的關(guān)鍵詞為髓細(xì)胞生長因子和腫瘤；集落刺激因子和腫瘤；pegfilgrastim和腫瘤；filgrastim和腫瘤；tbo-filgrastim和腫瘤；sargramostim和腫瘤。選擇pubmed的原因是它仍是最廣泛的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)來源并且只收錄同行評(píng)議的生物醫(yī)學(xué)

33、文獻(xiàn)13。 檢索結(jié)果縮小在以英文發(fā)表的人體研究，并分為以下幾種文獻(xiàn)類型：II期臨床研究、III期臨床研究、IV期臨床研究、指南、薈萃分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)性綜述和驗(yàn)證研究。 Pubmed檢索出815次引用，可能的關(guān)聯(lián)也檢查了。與本指南有關(guān)且被專家組討論的Pubmed主數(shù)據(jù)庫和附加來源的文獻(xiàn)都包含在了本討論部分中（例，先期網(wǎng)上發(fā)表的、會(huì)議摘要）。缺少高級(jí)別證據(jù)的推薦則基于專家組對(duì)低級(jí)別證據(jù)的綜述及專家觀點(diǎn)。 NCCN指南發(fā)展和更新的完整細(xì)節(jié)可見于NCCN網(wǎng)站。 CSFs的收益和風(fēng)險(xiǎn)的收益和風(fēng)險(xiǎn) CSFs可在很多場合中用于提高癌癥患者的治療，如用于FN的預(yù)防及治療，用于造血干細(xì)胞移植的動(dòng)員及重建

34、，也可用于重度慢性粒細(xì)胞下降的治療。在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、實(shí)體瘤、非小細(xì)胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs能夠降低化療所致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率、持續(xù)MS-3NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子時(shí)間和嚴(yán)重程度14-30。另外，GM-CSF治療獲益也見于髓系惡性腫瘤31。CSFs也提高了患者完成計(jì)劃療程中足劑量化療的比例，盡管這還沒有被最終證實(shí)會(huì)提高治療反應(yīng)率或總體生存率14,16,18,21-24,28,32,33。但在淋巴結(jié)陽性的乳腺癌28,34和侵襲性淋巴瘤30，,3,36中的研究顯示，CSFs支持下的劑量密集治療與傳統(tǒng)化

35、療相比，其無病生存率和/或總體生存率都得以提高。 薈萃分析證實(shí)了預(yù)防性應(yīng)用CSFs在降低感染發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性37-39。Clark等39的薈萃分析包括13個(gè)研究，其中6個(gè)研究使用了G-CSF治療、6個(gè)研究使用了GM-CSF；還有一個(gè)三臂研究使用了G-CSF、GM-CSF或安慰劑治療。評(píng)估了總計(jì)1518例患者的總體死亡率、感染相關(guān)死亡率、住院天數(shù)和中性粒細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間。盡管總體死亡率沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異，（odds ratio OR, 0.68; 95% CI, 0.43-1.08; P =0.1)，CSFs的應(yīng)用使感染相關(guān)死亡率有邊緣顯著性降低(OR, 0.51;

36、95% CI, 0.26-1.00; P = .05)。然而，研究顯示運(yùn)用了CSFs后明顯減少住院時(shí)間長度(hazard ratio HR =0.63; 95% CI, 0.49-0.82; P = .0006)和中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間(HR = 0.32; 95% CI, 0.23-0.46; P .0001)。 有一項(xiàng)共包含了十七個(gè)預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的系統(tǒng)綜述，共納入3493例實(shí)體瘤和淋巴瘤患者40，G-CSFs作為一級(jí)預(yù)防能夠降低FN風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.54；95%CI，0.43-0.67；P0.001）和提高化療相對(duì)劑量強(qiáng)度（研究組間差異平均值8.4%；P=0.001）。

37、這個(gè)分析首次報(bào)道預(yù)防性應(yīng)用G-CSFs極大地降低了感染相關(guān)死亡率風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.55；95%CI，0.33-0.90；P=0.018）和化療早期死亡率（RR=0.60；95%CI，0.43-0.83；P=0.002）。Lyman 41等通過對(duì)25個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的系統(tǒng)綜述肯定了這一生存優(yōu)勢，試驗(yàn)共包括了12000名患者，在化療期間用或不用G-CSF支持，平均隨訪5年，G-CSF組各種原因所致死亡的絕對(duì)及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了3.40%和0.9，雖然這一結(jié)果伴隨著AML和MDS增高的風(fēng)險(xiǎn)（見下文）。獲益的程度與化療的劑量強(qiáng)度相關(guān)。 有報(bào)道稱CSFs運(yùn)用有毒性風(fēng)險(xiǎn)。（見毒性風(fēng)險(xiǎn)于生長因子，MGF-C

38、）。迄今，經(jīng)常觀察到的G-CSFs相關(guān)的主要毒性是有10%至30%的患者會(huì)出現(xiàn)輕中度骨痛42-48。這通常能被非嗎啡類止痛藥有效控制42,43。Kuderer等49的薈萃分析證實(shí)應(yīng)用CSFs時(shí)肌肉骨骼疼痛的風(fēng)險(xiǎn)增高（RR=4.03；95%CI，2.15-7.52；P20%）或中危（10%-20%）化療方案（見疾病種類和高危FN的化療方案舉例，MGF-A1；和疾病種類和中等FN危險(xiǎn)的化療方案(10-20%)舉例，MGF-A2）。這個(gè)列表并不非常全面，只是作為一份范例，因?yàn)榇_切的風(fēng)險(xiǎn)取決于藥物、劑量、治療方式。值得注意的是，有些方案，如非霍奇金淋巴瘤中的RICE和CHOP-14方案僅在應(yīng)用生長因子

39、支持的情況下進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 博來霉素治療霍奇金淋巴瘤引起的肺毒性令人擔(dān)憂。瘤患者的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)研究將348例接受多西他賽/多柔比星的乳腺癌患者隨機(jī)分為tbo-filgrastim、filgrastim和安慰劑三組106。Tbo-filgrastim在降低嚴(yán)重粒缺持續(xù)時(shí)間和FN發(fā)生率方面等同于filgrastim且優(yōu)于安慰劑。另外兩項(xiàng)肺癌和NHL患者中的研究也報(bào)道了tbo-filgrastim和filgrastim療效相似107,108。兩個(gè)藥物的毒性是類似的。這三個(gè)臨床研究薈萃分析得出tbo-filgrastim在任何毒性化療方案中降低FN發(fā)生率的作用都非劣效于filgrastim1

40、09。健康受試者的研究也證實(shí)了相似的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)110,111。 CSFs的預(yù)防性應(yīng)用的預(yù)防性應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 指南首先在患者首次治療前評(píng)估其發(fā)生化療所致FN的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括疾病類型、化療方案（大劑量、劑量密集或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療）、患者危險(xiǎn)因素和治療目的。NCCN專家組根據(jù)化療目的將它們分為三類，即治愈性/輔助性的治療、以延長生存為目的的治療和控制癥狀治療。根據(jù)化療方案和患者相關(guān)危險(xiǎn)因素，將患者分為高危組（FN風(fēng)險(xiǎn)20%）、中危組（風(fēng)險(xiǎn)10-20%）和低危組（風(fēng)險(xiǎn)10%）。需要注意的是，到目前為止尚沒有統(tǒng)一的危險(xiǎn)評(píng)估表。盡管NCCN專家組提出了有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)MS-9NCCN 腫瘤

41、實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子細(xì)胞減少并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一風(fēng)險(xiǎn)模型由Lyman及同事通過對(duì)3760例腫瘤患者化療前研究后建立121。 FN高風(fēng)險(xiǎn)的患者高風(fēng)險(xiǎn)的患者 NCCN專家組的討論聚焦于確定一個(gè)FN風(fēng)險(xiǎn)水平，并以此水平作為常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用生長因子的依據(jù)。本指南推薦當(dāng)FN風(fēng)險(xiǎn)超過20%時(shí)預(yù)防性應(yīng)用CSF。ASCO指南最近更新版和歐洲癌癥研究和治療協(xié)會(huì)（EORTC）都接受將20%作為常規(guī)預(yù)防性治療時(shí)的閾值90,122。 這些一致的推薦意見是以幾項(xiàng)大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)的，結(jié)果顯示，當(dāng)不進(jìn)行預(yù)防性治療FN的風(fēng)險(xiǎn)為20%時(shí)，一級(jí)預(yù)防能夠顯著降低FN

42、的風(fēng)險(xiǎn)。例如，Vogel和他的同事們17報(bào)道一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)化的、安慰劑對(duì)照的多中心研究結(jié)果，研究的目的是為了評(píng)價(jià)在既往FN發(fā)生率為20% 的治療方案中，首次及隨后療程中應(yīng)用pegfilgrastim作為預(yù)防性CSF支持治療是否能夠顯著降低FN的發(fā)生率17。這是迄今為止進(jìn)行的最大規(guī)模的預(yù)防性生長因子支持治療的隨機(jī)研究。乳腺癌婦女接受每3周一次多西他賽 100mg/m2治療，465患者接受安慰劑注射，463例患者接受pegfilgrastim注射，每位患者都在化療后24小時(shí)接受治療，這是一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)，主要研究終點(diǎn)是FN。安慰劑組FN的總體發(fā)生率為17%，而pegfilgrastim組發(fā)生率為1%；

43、pegfilgrastim組住院發(fā)生率由14%下降至1%，靜脈抗數(shù)據(jù)顯示生長因子增加肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)55。因此，不推薦在傳統(tǒng)霍奇金淋巴瘤化療（ABVD和Stanfor V）中常規(guī)使用G-CSF。而且，霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療（ABVD）可以在沒有G-CSF支持的情況下安全地足量給藥112,113。然而，因?yàn)槎拘院椭委熝舆t的高發(fā)生率，在使用升級(jí)BEACOPP方案的霍奇金淋巴瘤患者中，推薦使用G-CSF支持。 發(fā)生發(fā)生FN的患者危險(xiǎn)因素的患者危險(xiǎn)因素 如前所述，在評(píng)估FN總體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，患者危險(xiǎn)因素是一個(gè)重要的方面，特別是應(yīng)用中等風(fēng)險(xiǎn)的化療方案時(shí)（Lyman等綜述114）?；颊咭蛩乜墒箍傮w風(fēng)險(xiǎn)提升達(dá)到高危分

44、級(jí)，在這種情況下，更加常規(guī)推薦預(yù)防性應(yīng)用CSFs。例如，許多乳腺癌和肺癌的化療方案發(fā)生中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為中度，因此，確定接受這些方案治療的患者中哪些可能是高危人群非常重要。當(dāng)患者具有高危因素時(shí)即使應(yīng)用低危方案也不排除使用CSFs。 高齡特別是年齡大于65歲是發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的最重要的危險(xiǎn)因素（參見NCCN Senior Adult Oncology Guidelines ）115-120。其他危險(xiǎn)因素還包括：既往的化療和放療、已經(jīng)存在的中性粒細(xì)胞減少或腫瘤骨髓累及、體能狀況差、合并癥如腎臟或肝臟功能不全、HIV感染及先前已經(jīng)存在的如中性粒細(xì)胞減少和感染等狀況（見患者發(fā)生FN的危

45、險(xiǎn)因素，MGF-B）。上述因素中大多數(shù)已被確認(rèn)為是粒MS-10NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子療劑量的結(jié)果進(jìn)行討論，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-受益情況個(gè)體化考慮CSF應(yīng)用與否。當(dāng)化療目的是為了延長生存或控制癥狀時(shí)，決定CSF是否應(yīng)用比較困難，需要醫(yī)師和患者之間進(jìn)行仔細(xì)的討論，如果患者因素決定患者是高危，CSF應(yīng)用是合適的；如果風(fēng)險(xiǎn)基于化療方案，那么在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)該考慮選擇其它方案，如骨髓毒性更輕的化療或者減低化療劑量。FN低風(fēng)險(xiǎn)的患者低風(fēng)險(xiǎn)的患者 發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)10%的患者定義為低風(fēng)險(xiǎn)患者，這類患者常規(guī)應(yīng)用CSF無成本效益，可以選擇應(yīng)用其它的治療方法72

46、,122-124。但是，如果患者接受的是治愈性或輔助性治療，并且發(fā)生FN相關(guān)嚴(yán)重醫(yī)療后果（包括死亡）的風(fēng)險(xiǎn)很高，可以考慮應(yīng)用CSF。 后續(xù)化療周期的評(píng)估后續(xù)化療周期的評(píng)估 首次化療結(jié)束后，在后續(xù)的每個(gè)療程前都應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，以決定風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和治療目的。如果患者先前的治療過程中發(fā)生了FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件（白細(xì)胞最低值或某天的計(jì)數(shù)影響到計(jì)劃的化療劑量），此療程的治療劑量和用藥方案與前一次相同，那么這個(gè)患者此時(shí)就成為了高危人群。 如果患者在接受了CSF治療后還是發(fā)生了FN事件，專家組建議在不影響患者生存的情況下降低化療劑量或改變治療方案。如果患者沒有發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少

47、事件，并且認(rèn)為化療是有益的，應(yīng)該在隨后的每個(gè)療程前都重復(fù)先前的評(píng)估過程。感染治療由10%下降至2%，這些差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.001）。在第1療程，安慰劑組患者中FN發(fā)生率為11%，而pegfilgrastim組為1%，在第2至4療程，安慰劑組的FN發(fā)生率為6%，而pegfilgrastim組為小于1%。 第二項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了175例小細(xì)胞肺癌患者的治療結(jié)果，這些患者被隨機(jī)分為接受預(yù)防性抗生素聯(lián)合或不聯(lián)合預(yù)防性G-CSF治療組15。在第1療程，僅用抗生素治療患者中有20例（24）發(fā)生FN，而抗生素聯(lián)合G-CSF治療組中只有9例（10%）發(fā)生（P0.01）。在第2至5療程，兩組FN發(fā)生率相似（1

48、7% vs. 11%）。作者的結(jié)論是在小細(xì)胞肺癌患者首次化療時(shí)初始FN預(yù)防聯(lián)合抗生素初始預(yù)防能夠有效降低FN和感染的發(fā)生，此外，在FN高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的其他癌癥患者中也可以考慮應(yīng)用這個(gè)方案。 NCCN、ASCO和EORTC指南都提出了各種特別的情況，即患者接受的化療方案相對(duì)而言沒有骨髓抑制作用，而是由于骨髓受損或病變使患者依舊成為FN高風(fēng)險(xiǎn)人群。對(duì)所有高?；颊叨纪扑]預(yù)防性應(yīng)用CSF，無論治療目的是治療、延長生存或控制癥狀。 FN中等風(fēng)險(xiǎn)的患者中等風(fēng)險(xiǎn)的患者 NCCN專家組將發(fā)生FN或影響治療的中性粒細(xì)胞減少事件可能性為10-20%時(shí)定義為中等風(fēng)險(xiǎn)。在所有三類目標(biāo)的治療中，建議醫(yī)師與患者對(duì)發(fā)生FN的可

49、能性、中性粒細(xì)胞減少事件的可能后果和降低化MS-11NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子 專家組建議每日劑量為5mcg/kg，用至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｖ邓?。首次給藥不能在骨髓抑制性化療后24小時(shí)以內(nèi)或者是緊接其后。 Pegfilgrastim 因?yàn)閜egfilgrastim是個(gè)長效制劑，在多數(shù)的臨床研究中，在每個(gè)化療周期的化療后第二天單次注射6mg就足夠了。 已發(fā)表的臨床研究中，支持和反對(duì)當(dāng)天使用pegfilgrastim的都有。原本認(rèn)為不要在當(dāng)天使用CSF的理由是毒性化療期間CSF刺激髓系祖細(xì)胞可能增加中性粒細(xì)胞減少125-12

50、7。在一個(gè)頭對(duì)頭比較研究中，Kaufman等128在接受TAC方案的乳腺癌患者中，分別在當(dāng)天和隔天給予pegfilgrastim。觀察顯示，當(dāng)天給予組FN發(fā)生率為33%，而隔天給予組只有11%128。一個(gè)前瞻性隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)也觀察到了類似結(jié)果，接受CHOP或CHOP樣化療的NHL患者當(dāng)天給予pegfilgrastim有更多的骨髓抑制，不能減少中性粒細(xì)胞下降129。然而，雖然當(dāng)天給藥組的4度嚴(yán)重粒缺持續(xù)時(shí)間較長，但并沒有增加粒缺的總發(fā)生率，而且持續(xù)時(shí)間的增加并沒有達(dá)到非劣效性的邊緣。然而，該研究還是推薦在化療24小時(shí)后使用pegfilgrastim。 Vance等130發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于劑量密集

51、多柔比星化療的乳腺癌患者當(dāng)天使用pegfilgrastim的回顧性研究，未觀察到中性粒細(xì)胞減少的增多。另外一個(gè)社區(qū)腫瘤治療回顧性研究中，兩組間也發(fā)現(xiàn)類似的骨髓抑制不良劑量和用法劑量和用法 目前作為FN預(yù)防和維持計(jì)劃劑量化療而應(yīng)用的CSFs包括filgrastim、filgrastim-sndz、tbo-filgrastim、pegfilgrastim和sargramostim，首選皮下注射。隨機(jī)化研究結(jié)果支持將filgrastim、filgrastimsndz、tbo-filgrastim和pegfilgrastim應(yīng)用于惡性實(shí)體腫瘤患者，而sargramostim的隨機(jī)化研究集中在將其應(yīng)用于

52、急性髓細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療后和各種干細(xì)胞移植時(shí)。因此，在選擇CSFs預(yù)防FN方面，filgrastim、filgrastim-sndz 、tbo-filgrastim和pegfilgrastim作為1級(jí)推薦，而sargramostim作為2B級(jí)推薦。NCCN專家組不常規(guī)推薦在這些治療中預(yù)防性使用抗生素。另外，在聯(lián)合化療與放療患者中預(yù)防性CSFs使用未被評(píng)估，因此不予推薦。 Filgrastim Filgrastim首劑應(yīng)用在化療結(jié)束后第2天至3-4天，每日劑量為5mcg/kg，用至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｖ邓?。根據(jù)研究所確定的體重限量，選擇最接近的包裝劑量。 Filgrastim-

53、sndz Filgrastim-sndz等效于filgrastim，用法和用量同filgrastim。 Tbo-filgrastimMS-12NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子 專家組還討論了不同周期時(shí)長的化療方案中的pegfilgrastim應(yīng)用?；贗II期臨床研究，3周化療方案后使用pegfilgrastim是1級(jí)推薦17,138?；贗I期研究，2周化療方案后使用pegfilgrastim是2A級(jí)推薦69-74。目前尚無每周化療方案中使用pegfilgrastim用于支持劑量與療程的充分證據(jù)，因此不予推薦。 Sargramostim 沒有

54、充分的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)資料支持在非髓細(xì)胞惡性 疾 病 中 將 s a r g r a m o s t i m 作 為 1 級(jí) 推 薦 。Sargramostim的適應(yīng)癥是老年AML患者誘導(dǎo)化療后應(yīng)用145-147。sargramostim每日劑量為250mcg/m2，根據(jù)研究所確定的體重限量，選擇最接近的包裝劑量。應(yīng)在化療結(jié)束后第2天至3-4天開始給藥，直至ANC經(jīng)過低值后恢復(fù)。 CSFs的治療性應(yīng)用的治療性應(yīng)用 與預(yù)防性應(yīng)用相比，CSFs輔助抗生素治療FN的支持依據(jù)較少。Clark等39對(duì)13項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的1518例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了Cochrane薈萃分析，作者報(bào)告治療性應(yīng)用CSF患者的住院時(shí)間

55、縮短（HR=0.63；95%CI，0.49-0.82；P=0.0006）、中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間縮短（HR=0.32；95%CI，0.23-0.46；P65歲）、敗血癥綜合征、重度（ANC10天）、肺炎、侵襲性真菌感染或其他臨床明確的感染、住院和以往發(fā)生過FN。如果 存 在 危 險(xiǎn) 因 素 ， 就 需 要 考 慮 應(yīng) 用 C S F s 。Filgrastim, filgrastim-sndz和sargramostim可用于治療。Tbo-filgrastim和pegfilgrastim僅有預(yù)防性使用的研究。 劑量和使用劑量和使用 目前只推薦filgrastim, filgrastim-sndz和s

56、argramostim在上述FN高危風(fēng)險(xiǎn)患者中的治療性應(yīng)MS-14NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子體植入延遲后的造血恢復(fù)181，182。研究顯示GM-CSF可以提高之前骨髓移植植入失敗的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床預(yù)后183。GM-CSF用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者自體造血干細(xì)胞移植也可以降低中性粒細(xì)胞減少、死亡率以及住院時(shí)間181。劑量和用法劑量和用法 移植后使用filgrastim、filgrastim-sndz或sargramostim支持治療是2A級(jí)別的推薦。filgrastim被推薦用于自體及異基因移植的動(dòng)員，而sargramostim僅被

57、推薦用于自體移植動(dòng)員。Tbo-filgrastim用于動(dòng)員的證據(jù)非常有限139，140，因此目前還未被NCCN專家組推薦。 Filgrastim Filgrastim單用1 5 3 , 1 6 2 - 1 6 4 , 1 8 4或聯(lián)合普樂沙福160,162,163,185都能有效地為移植動(dòng)員造血干細(xì)胞。在自體造血干細(xì)胞移植動(dòng)員時(shí)，專家組建議filgrastim單藥皮下注射10-32mcg/kg/day，每天一次或每天兩次。有數(shù)個(gè)造血干細(xì)胞化療動(dòng)員的方案，包括環(huán)磷酰胺155，ICE156，DHAP156，VTD-PACE154和其他?；熃Y(jié)束后24小時(shí)開始使用filgrastim直到采集結(jié)束，常

58、規(guī)劑量為10 mcg/kg/day。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升、循環(huán)CD34+細(xì)胞達(dá)到目標(biāo)水平時(shí)開始收集。 在異基因干細(xì)胞供者中，filgrastim單藥劑量為10mcg/kg/day。異基因中性粒細(xì)胞供者接受filgrastim心過對(duì)健康供者的毒性以及受者的移植物抗宿主?。℅VHD）風(fēng)險(xiǎn)，但是研究證明G-CSF可被供者很好地耐受且不會(huì)影響其長期生存162-164。普樂沙福在健康供者中的應(yīng)用目前還在研究。 Tbo-filgrastim也有用于健康供者或多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤患者的異基因移植的PBSC動(dòng)員，但是數(shù)據(jù)非常有限，且未獲得動(dòng)員的適應(yīng)癥165-167。 GM-CSF單藥或者與G-CSF序貫聯(lián)合用于動(dòng)

59、員的研究顯示對(duì)健康供者PBSC動(dòng)員良好168-170。盡管兩種CSFs都可以用于動(dòng)員，還是更推薦使用G-CSF171。生長因子作為移植后支持治療的一部分生長因子作為移植后支持治療的一部分 對(duì)移植后生長因子的使用缺乏共識(shí)。前瞻性隨機(jī)研究表明大劑量化療與自體PBSC移植后使用G-CSF可加快粒細(xì)胞恢復(fù)172-176。然而，關(guān)于G-CSF對(duì)住院時(shí)長、感染及生存的影響，研究結(jié)果很混亂。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧對(duì)比了filgrastim與pegfilgrastim在自體移植的應(yīng)用，包括一項(xiàng)80例患者的隨機(jī)研究177，顯示二者至少是等效的178。 G-CSF作為異基因移植后的支持治療的證據(jù)相互矛盾，有些研究認(rèn)為使用

60、G-CSF會(huì)使臨床預(yù)后更差179。然而臍血移植后常規(guī)使用它促進(jìn)血象恢復(fù)，因?yàn)槟氀浦埠筝^骨髓或PBSC移植后更易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板的造血恢復(fù)延遲180。 GM-CSF被證明可促進(jìn)自體造血干細(xì)胞移植或自MS-15NCCN 腫瘤實(shí)踐指南腫瘤實(shí)踐指南-v.1.2015 髓細(xì)胞生長因子髓細(xì)胞生長因子Sargramostim Sargramostim可單獨(dú)或聯(lián)合filgrastim或filgrastim-sndz用于自體移植的造血干細(xì)胞動(dòng)員，聯(lián)合使用時(shí)每天上午給予7.5mcg/kg的filgrastim/filgrastim-sndz，每天晚上給予7.5mcg/kg的sargramostim。采集于