川崎病的治療

1、川崎病的治療王曉華王曉華概述 川崎?。↘D）是兒童時(shí)期一種急性自限性血管炎，以發(fā)熱、雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改變，皮疹和頸部淋巴結(jié)病變?yōu)榕R床特征，1525未經(jīng)治療KD患兒可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，并可能引起缺血性心臟病或猝死。概述 多個(gè)學(xué)科的小兒KD專家修訂了既往美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)制定的KD診斷、治療和長(zhǎng)期隨訪指南。我的報(bào)告以該修訂后的指南為理論基礎(chǔ)，主要介紹KD的一線治療藥物、靜脈丙種球蛋白（IVIG）無反應(yīng)型KD的治療以及KD冠狀動(dòng)脈病變的治療。附：Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki d

2、isease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association.KD的一線治療藥物一、一、KDKD的一線治療藥物的一線治療藥物1、阿司匹林 阿司匹林具有重要的抗炎（大劑量）和抗血小板（小劑量）活性，但單獨(dú)應(yīng)用并不能降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。2、IVIG IVIG在KD中的作用

3、包括減少炎性因子的產(chǎn)生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化、免疫調(diào)節(jié)、阻斷Fc受體、抑制抗體形成、中和細(xì)菌和病毒超抗原等。KD急性期應(yīng)用IVIG治療可減輕冠狀動(dòng)脈異常已被廣泛證實(shí)。1、阿司匹林1.1 1.1 阿司匹林的劑量阿司匹林的劑量 指南推薦80100mg/(kg d),分4次口服；日本、中國(guó)等使用3050mg/(kg d),分23次服用。1.2 1.2 阿司匹林的減量與療程阿司匹林的減量與療程 對(duì)大劑量阿司匹林治療的持續(xù)時(shí)間，各醫(yī)療中心不盡相同，指南并沒有推薦哪一種更為合理。 當(dāng)停止大劑量阿司匹林后就開始給予小劑量阿司匹林治療（35mg/kg d）。無冠狀動(dòng)脈病變者維持小劑量阿司匹林至68周（C級(jí)證據(jù)）

4、；存在冠狀動(dòng)脈病變，則需持續(xù)用藥直至冠狀動(dòng)脈病變消失（B級(jí)證據(jù)）。1、阿司匹林1.3 1.3 阿司匹林不能耐受時(shí)的處理阿司匹林不能耐受時(shí)的處理 急性期給予3050mg/(kg d),熱退3d即改為35mg/(kg d),同時(shí)加服潘生丁35mg/(kg d),直至冠脈病變消失。1.4 1.4 幾點(diǎn)注意事項(xiàng)幾點(diǎn)注意事項(xiàng) 1.4.1 指南中尤其指出在應(yīng)用阿司匹林的同時(shí)不能應(yīng)用布洛芬及其類似物，因?yàn)閮烧咄瑫r(shí)使用可致不可逆的血小板抑制（B級(jí)證據(jù)）。1.4.2 在感染水痘及流行性感冒時(shí)服用阿司匹林會(huì)導(dǎo)致Reye綜合征，此類情況下建議換其他抗血小板藥物。2、IVIG2.1 IVIG劑量 指南明確推薦IVIG

5、的用法為單劑2g/kg（A級(jí)證據(jù)）。2.2 IVIG使用時(shí)間 起病510天內(nèi)使用，如可能7天內(nèi)開始應(yīng)用。 在起病5天內(nèi)使用可能會(huì)增加IVIG治療無反應(yīng)的幾率。 患兒若已起病10天以上（錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)），但仍存在無法解釋的發(fā)熱或者存在冠狀動(dòng)脈瘤或者有系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)及ESR和CRP仍增高時(shí)，也應(yīng)當(dāng)給予IVIG治療（C級(jí)證據(jù)）。2、IVIG2.3 幾點(diǎn)注意事項(xiàng) 2.3.1 指南指出麻疹和水痘的免疫接種應(yīng)推遲至患兒應(yīng)用大劑量IVIG后11個(gè)月。2.3.2 指南指出即使在起病10天內(nèi)應(yīng)用大劑量IVIG治療，仍有5%左右的患兒出現(xiàn)一過性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，有1%的患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤。IVIG無反應(yīng)型KD的治療

6、二、二、IVIGIVIG無反應(yīng)型無反應(yīng)型KDKD的治療的治療 IVIG無反應(yīng)指接受初始IVIG治療后36h仍發(fā)熱不退 (體溫 38)或熱退27d后再出現(xiàn)發(fā)熱并伴有至少1項(xiàng)KD的主要臨床特征。 下面介紹四種常見選擇： 第二劑IVIG、糖皮質(zhì)激素、他丁類藥物、TNF-抑制劑第二劑IVIG 大部分專家建議再次應(yīng)用IVIG 2g/kg治療（C級(jí)證據(jù)），理論依據(jù)來源于公認(rèn)的IVIG治療KD的劑量依賴效應(yīng)。 研究表明KD發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變與患兒血漿IgG水平有關(guān)，IgG峰濃度越高，發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的可能性越小。糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素使用可減輕KD患兒體內(nèi)炎癥，指南中也介紹了數(shù)個(gè)小樣本臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)IVIG

7、無反應(yīng)的KD患兒給予糖皮質(zhì)激素治療后癥狀改善，無明顯冠狀動(dòng)脈病變的不良反應(yīng)。但鑒于有關(guān)糖皮質(zhì)激素對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈病變的療效仍不確定，故指南提出糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用限制在使用2次IVIG仍無效，且持續(xù)發(fā)熱伴急性炎癥表現(xiàn)的患兒（C級(jí)證據(jù)）。 常見用法：甲潑尼龍30mg/kg d，23h靜滴，13d。他丁類藥物 近幾年烏司他丁已廣泛用于膿毒血癥患者的治療，因其為廣譜蛋白水解酶抑制劑，對(duì)粒細(xì)胞酶等多種酶有抑制作用，并能降低血漿內(nèi)皮素水平，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。 有臨床報(bào)道烏司他丁可迅速緩解患兒體內(nèi)炎癥，減輕臨床癥狀，還可降低冠狀動(dòng)脈損害概率。目前，日本兒科心臟和心臟外科協(xié)會(huì)在KD治療指南中已將烏司

8、他丁列為二線藥物。 烏司他丁常規(guī)使用量為5000U/(kg 次)，緩慢靜脈注射，3次/d，連用13d。TNF-抑制劑 目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)3種可阻斷TNF-的抗體類藥物有: 嵌合抗體英夫利昔單抗（infliximab） 受體Fc融合蛋白依那西普（etanercept） 人源化抗體阿達(dá)木單抗（adalimumab） 其中，英夫利昔單抗、依那西普已證實(shí)在IVIG無反應(yīng)型KD患兒中具有肯定療效，并且可以用作IVIG治療失敗后的首選藥物。 TNF-抑制劑 國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，12例KD患兒接受IVIG治療2次，同時(shí)口服阿司匹林、靜脈滴注地塞米松等治療，效果不明顯，在采用英夫利西單抗靜脈輸注后，12h內(nèi)患兒

9、體溫明顯降低，2436h恢復(fù)正常；48h皮疹基本消退；3d后末梢血白細(xì)胞、ESR及CRP均開始下降，710d后基本恢復(fù)至正常。 臨床上建議用量為5 mg/(kg 次)。KD冠狀動(dòng)脈病變的治療三、三、KDKD冠狀動(dòng)脈病變的治療冠狀動(dòng)脈病變的治療 KD冠狀動(dòng)脈病變是指冠狀動(dòng)脈炎癥性改變, 可導(dǎo)致其解剖形態(tài)異常, 包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 冠狀動(dòng)脈瘤 冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞等 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1) 小于5 歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑3 mm,5歲及5歲以上兒童4mm;或(2) 冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大(1.5倍);或(3) 冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z 值2.0KD冠狀動(dòng)脈病變的治療1、藥物治療 原則:

10、預(yù)防和抑制血栓形成; 增加冠狀動(dòng)脈血流; 預(yù)防或解除冠狀動(dòng)脈痙攣;降低心臟工作負(fù)擔(dān) 抗血小板藥物 抗凝藥物 溶栓治療2、非藥物治療 對(duì)藥物治療不能改善心臟缺血表現(xiàn)者需采取非藥物治療。 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI） 冠狀動(dòng)脈移植手術(shù)（CABG）抗血小板藥物抗凝藥物 抗凝藥應(yīng)用的指征為出現(xiàn)以下1項(xiàng)者: 有巨大冠狀動(dòng)脈瘤形成； 或有急性心肌梗死發(fā)作病史； 或冠狀動(dòng)脈急劇擴(kuò)張并血栓樣回聲者 常用藥物有華法林和低分子肝素。 華法林1、用法:0.050.12mg/(kg d),1次;37d起效;劑量調(diào)整期間每周測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率,穩(wěn)定后每12個(gè)月測(cè)1次2、注意事項(xiàng): 調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率至1.52.5;如出

11、血應(yīng)用VitKl中和 降低華法林藥效的因素:巴比妥鹽 激素 利福平 波生坦及富含VitK的食物,如豆 菠菜 綠色蔬菜。 提高華法林藥效的因素:水合氯醛 非甾體類消炎藥 胺碘酮 他汀類 抗腫瘤 抗生素低分子肝素用法：年齡12個(gè)月患兒: 治療:2mg/(kg d),分2次;預(yù)防:1 mg/(kg d),分2次 需皮下注射,2次/d,起效快, 用于住院患兒治療血栓形成,長(zhǎng)期預(yù)防需停藥前3d加華法林口服 不良反應(yīng)為出血溶栓治療 KD患兒發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈阻塞需行溶栓治療,建議在急性心肌梗死發(fā)生的12 h內(nèi)盡早用藥,超過12 h溶栓意義不大 治療目的為使阻塞冠狀動(dòng)脈再通 挽救梗死心肌 提高生存率,個(gè)例報(bào)道

12、藥物溶栓的再通率為70%80%, 結(jié)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓再通率增加10%左右 在這方面兒科經(jīng)驗(yàn)有限,可嘗試溶栓,但需謹(jǐn)慎。溶栓治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI） 適應(yīng)證:有明顯缺血癥狀 體征,或各種負(fù)荷試驗(yàn)有缺血表現(xiàn), 或者雖無缺血表現(xiàn),但冠狀動(dòng)脈重度狹窄(75%),有進(jìn)展成嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈缺血性疾病可能的患兒 PCI技術(shù)包括: 血管內(nèi)溶栓 冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù) 冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)和旋磨消融術(shù) PCI術(shù)后36個(gè)月需行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估治療效果,且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療 目前其術(shù)后再狹窄率 遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)均有限冠狀動(dòng)脈移植手術(shù)（CABG） 如果冠狀動(dòng)脈造影出現(xiàn)以下任何一種情況均應(yīng)考慮手術(shù)治療: (1) 左冠狀動(dòng)脈主干或多支冠狀動(dòng)脈或左前降支遠(yuǎn)段出現(xiàn)嚴(yán)重閉塞性病變； (2) 已經(jīng)發(fā)生過心肌梗死, 而且有再發(fā)生的可能性,即使只是單獨(dú)右冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術(shù)； (3)節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施