含銀敷料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

1、指導(dǎo)原則編號(hào)：含銀敷料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （征求意見(jiàn)稿）二一六年五月26目 錄一、前言1二、適用范圍1三、注冊(cè)申報(bào)資料要求2（一）綜述資料2（二）研究資料.4（三）生產(chǎn)制造信息.9（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料10（五）產(chǎn)品技術(shù)要求12（六）產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)13（七）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)14（八）臨床試驗(yàn)16（九）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（上市后不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告）20（十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)及儲(chǔ)存運(yùn)輸21四、參考文獻(xiàn).22五、編制說(shuō)明.24一、前言本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)含銀敷料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿(mǎn)足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量

2、和效率。本指導(dǎo)原則是對(duì)含銀敷料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件,不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)

3、的調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于含銀敷料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的參考。含銀敷料是指通過(guò)物理吸附或離子交換吸附作用等方法, 將含銀物質(zhì)負(fù)載于敷料, 通過(guò)釋放銀離子而獲得抗菌性的一類(lèi)敷料。這類(lèi)產(chǎn)品以敷料作用為主，含銀物質(zhì)釋放銀離子抗菌為輔。本指導(dǎo)原則不適用于主要通過(guò)抗菌效用來(lái)實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途的含銀產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于含納米銀敷料。含納米銀敷料是指納米銀以物理或化學(xué)的方式結(jié)合或附著于敷料基質(zhì)材料，起輔助抗菌作用的敷料類(lèi)產(chǎn)品。三、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料1、概述描述申報(bào)產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及名稱(chēng)的確定依據(jù)。2、產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品性狀

4、、產(chǎn)品組成成份及比例（應(yīng)包含所有組分，原材料應(yīng)使用國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱(chēng)）、結(jié)構(gòu)及相應(yīng)圖示、預(yù)期用途、作用機(jī)理、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)、含銀物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、銀含量及分布均勻性、銀離子產(chǎn)生途徑、銀釋放量及釋放曲線(xiàn)、體內(nèi)吸收及分布代謝特性，以及區(qū)別于其它同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。3、規(guī)格型號(hào)說(shuō)明產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)及劃分依據(jù)、明確各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別。可采用對(duì)比表對(duì)不同規(guī)格型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。4、包裝說(shuō)明提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。初包裝內(nèi)含液體成分的應(yīng)說(shuō)明液體的組成成分。5、適用范圍和禁忌癥等（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期的應(yīng)用部位、傷口的組織類(lèi)型

5、。（2）預(yù)期使用環(huán)境：該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)，以及可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如，溫度、濕度、光照等）。（3）適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童或新生兒），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過(guò)程中需要考慮的因素。（4）禁忌癥：如適用，應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該器械不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定的人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女等）。6、與已上市產(chǎn)品的比較申請(qǐng)者應(yīng)綜述同類(lèi)/類(lèi)似產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。描述本次申報(bào)器械與已上市同類(lèi)/類(lèi)似器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)組成、抗菌原理、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、

6、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國(guó)家等。已上市器械應(yīng)至少選擇2個(gè)，應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)已上市同類(lèi)/類(lèi)似產(chǎn)品或其它企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品。7、原材料控制明確產(chǎn)品的起始材料，列明由起始材料至終產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中所需全部材料（包括試劑）的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱(chēng)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來(lái)源，建議盡量選用已有相關(guān)人類(lèi)臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生

7、產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)步驟，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能檢測(cè)報(bào)告。對(duì)于動(dòng)物源性原材料，如：動(dòng)物來(lái)源的膠原蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)，需要提交涉及控制病毒和/或其它病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的有關(guān)技術(shù)文件。具體參考動(dòng)物源醫(yī)療器械指導(dǎo)原則。對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。（二）研究資料至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：1、產(chǎn)品性能研究應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。除YY/T0471等相關(guān)敷料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的常規(guī)性能外，重點(diǎn)論述下列性能的研究資料要

8、求。（1）理化性能研究化學(xué)組成、純度、無(wú)菌、酸堿度、重金屬總含量及砷、鎘、鉛、汞、鉻等重金屬的含量、銀/銀化合物的存在形式、粒徑/尺寸、銀含量及分布均勻性、銀釋放量/釋放曲線(xiàn)、抗菌性能要求（至少包括所宣稱(chēng)的抗菌種類(lèi)和抗菌的維持時(shí)間）及試驗(yàn)方法。應(yīng)明確產(chǎn)品中含銀物質(zhì)與載體/基質(zhì)的結(jié)合方式和釋放動(dòng)力學(xué)等特征，提供支持性數(shù)據(jù)資料。表征手段以及結(jié)果判定方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。應(yīng)考慮銀元素對(duì)于檢測(cè)方法的干擾效應(yīng)，并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)研究，以判定結(jié)果的合理性。應(yīng)通過(guò)相關(guān)手段與納米銀進(jìn)行區(qū)分。對(duì)于人工合成的新型含銀敷料基質(zhì)，應(yīng)包括紅外或核磁鑒別、平均分子量、分子量分布（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘

9、留、終產(chǎn)品中其它有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。對(duì)于動(dòng)物源性材料制成的含銀敷料，至少應(yīng)包括材料定性要求、材料純度要求、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質(zhì)的殘留量要求等。對(duì)于可降解生物材料制成的含銀敷料，應(yīng)包括材料降解性能的研究資料。（2） 產(chǎn)品的抗菌性能申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)含銀敷料的抗菌性能開(kāi)展研究，通過(guò)體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的抗菌作用機(jī)理和有效性。企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品的抗菌譜、抗菌活性和對(duì)正常菌群的影響。作用機(jī)理宜明確銀離子的產(chǎn)生、釋放形式及發(fā)揮作用途徑，應(yīng)注明作用機(jī)理的驗(yàn)證是基于體內(nèi)或體外的研究結(jié)果。由于不同含銀產(chǎn)品的材料、組成和作用機(jī)理可能不同，申請(qǐng)者應(yīng)依據(jù)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。體外試驗(yàn)應(yīng)動(dòng)

10、態(tài)評(píng)價(jià)抗菌性并應(yīng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類(lèi)和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。制定試驗(yàn)方案過(guò)程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：a. 試驗(yàn)步驟；b. 試驗(yàn)所選用微生物的種類(lèi)、數(shù)量及該種類(lèi)作為接種物的科學(xué)依據(jù)；c. 試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備；d. 微生物接種方法；e. 對(duì)照組和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據(jù)；f. 產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間；g. 微生物培養(yǎng)步驟；h. 試驗(yàn)樣品量；i. 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)；j. 銀元素對(duì)于樣本制備，試驗(yàn)方法以及結(jié)果判定的干擾和影響。體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)選取適宜的動(dòng)物種類(lèi)及傷口或疾病模型，其中傷口或疾病模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)的產(chǎn)品適用范圍。制定試驗(yàn)方

11、案過(guò)程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容： a. 試驗(yàn)步驟；b. 對(duì)照組類(lèi)型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類(lèi)型及選取依據(jù)c. 動(dòng)物的種類(lèi)、數(shù)量及該種類(lèi)作為受試動(dòng)物的合理性解釋?zhuān)籨. 傷口或疾病模型的描述及制備方法；e. 產(chǎn)品的使用步驟及時(shí)間；f. 觀(guān)察指標(biāo)及時(shí)間；g. 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其它特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計(jì)驗(yàn)證該項(xiàng)特殊性能的試驗(yàn)方法，闡明試驗(yàn)方法的來(lái)源或提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。2、生物相容性及毒理學(xué)研究資料（1）生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。研究資料應(yīng)當(dāng)包括：a. 生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法；b. 產(chǎn)品所

12、用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；c. 實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；d. 對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。應(yīng)按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)或試驗(yàn)。在評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品累計(jì)使用的接觸時(shí)間及銀的蓄積效應(yīng)。（2）劑量選擇依據(jù)申請(qǐng)者應(yīng)提供產(chǎn)品中銀元素/離子有效劑量的選擇依據(jù)（驗(yàn)證資料），安全閾值和使用時(shí)限，提供依據(jù)抗菌效果確定產(chǎn)品中有效成分含量的研究資料，在研究中建議考慮本產(chǎn)品連續(xù)使用的累積效應(yīng)。并在綜合考慮質(zhì)量、銀化合物粒徑及比表面積、表面化學(xué)、表面修飾等因素基礎(chǔ)上，研究銀元素/離子劑量的科學(xué)表示方式。（3）體內(nèi)安全性研究申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)含銀醫(yī)療器械產(chǎn)品的體內(nèi)安全

13、性進(jìn)行研究，提交該產(chǎn)品中銀在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定銀在組織中的蓄積和存在形式。（4）其它安全性研究/評(píng)價(jià)對(duì)于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)。提交涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，病毒和或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝概述及驗(yàn)證性資料。申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)使用本產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行核磁共振成像檢查或其它電子檢查是否會(huì)產(chǎn)生干擾作用進(jìn)行研究/評(píng)價(jià)。3、滅菌工藝研究（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1

14、15;106。（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。（3）應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過(guò)程對(duì)于含銀敷料的影響。4、產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究申請(qǐng)者應(yīng)提交產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料?？紤]加速/實(shí)時(shí)老化對(duì)于終產(chǎn)品的影響及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。宜考察銀在儲(chǔ)存有效期內(nèi)的穩(wěn)定性對(duì)于產(chǎn)品安全性和有效性及批間可重復(fù)性的影響。（1）貨架有效期貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過(guò)載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的

15、具體要求可參考ASTM F1980。對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)者提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，可以以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。（2）包裝及包裝完整性：在宣稱(chēng)的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。（3）產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可

16、重復(fù)性。宜考察銀元素在儲(chǔ)存有效期內(nèi)的氧化及銀離子的產(chǎn)生、釋放對(duì)于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。宜考察產(chǎn)品的批間可重復(fù)性。5、其它資料 結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息1. 應(yīng)提交產(chǎn)品原材料化學(xué)成分，包括所有輔料的基本信息和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，供貨商資質(zhì)，特別是含銀物質(zhì)的原料來(lái)源；應(yīng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。對(duì)生產(chǎn)工藝的合理性、可控性及穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。若生產(chǎn)過(guò)程涉及動(dòng)物源性成分，應(yīng)提供相應(yīng)的病毒/病原體/免疫原性控制指標(biāo)，依據(jù)及方法、驗(yàn)證等

17、相關(guān)數(shù)據(jù)技術(shù)資料。2.生產(chǎn)場(chǎng)地有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料按照YY 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)至少包括以下信息：1、可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單建議申請(qǐng)者參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行

18、充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類(lèi)似產(chǎn)品的投訴/不良事件數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、試驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。2、產(chǎn)品有關(guān)危害的清單申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知、可預(yù)見(jiàn)、可能潛在的危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。申請(qǐng)者應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害 a. 材料或材料來(lái)源變化； b. 純度； c. 材料的生物相容性和可降解性能。（2）

19、生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害 a. 污染； b. 添加劑、助劑、輔劑的殘留； c. 工藝用水； d. 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度； e. 內(nèi)毒素；f. 熱原。 （3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素： a. 傷口愈合延遲; b. 傷口局部銀沉積; c. 臨床實(shí)際使用時(shí)與其它臨床檢查、監(jiān)測(cè)的相互影響;d. 臨床實(shí)際使用時(shí)與其它可能同時(shí)使用的物質(zhì)（如在傷口局部使用的生理鹽水、碘伏等含氯、碘等成分的制劑）的相互影響。（4） 滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：a. 滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜；b.滅菌不完全等。（5） 不正確使用產(chǎn)生的危害：a. 未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作;b. 用量不正確等。（6） 產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：a. 包裝破損；b.

20、標(biāo)識(shí)不清等。企業(yè)應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說(shuō)明書(shū)等方面進(jìn)行考慮。申請(qǐng)者應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。申請(qǐng)者可通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。（五）產(chǎn)品技術(shù)要求（產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）申請(qǐng)者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的法規(guī)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)

21、標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。建議申請(qǐng)者根據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對(duì)企業(yè)宣稱(chēng)的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。 產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確適用范圍，列明規(guī)格型號(hào)并闡明各規(guī)格型號(hào)之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，寫(xiě)明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)要求中應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：化學(xué)組成、純度、表面電荷、表面修飾、液體吸收性、水蒸氣透過(guò)率、干燥失重、酸堿度、重金屬總含量及砷、鎘、鉛、汞、鉻等重金屬的含量、銀含量及分布均勻性、銀釋放量及釋放曲線(xiàn)、抗菌性能要求（至少包括所宣稱(chēng)的抗菌種類(lèi)和抗菌的維持時(shí)間）、無(wú)菌、熱原（若適用）。產(chǎn)品滅菌方

22、法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求等。申請(qǐng)者應(yīng)考慮對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中添加劑、助劑等物質(zhì)的殘留、非預(yù)期產(chǎn)物等進(jìn)行控制。對(duì)宣稱(chēng)的所有其它技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。若為動(dòng)物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動(dòng)物種屬、年齡及來(lái)源部位。（六）產(chǎn)品注冊(cè)檢測(cè)注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說(shuō)明文件。檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)表。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng)當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。（七）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)含銀醫(yī)療器械進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的主

23、要是通過(guò)相關(guān)動(dòng)物來(lái)考察產(chǎn)品的安全性和有效性，包括對(duì)靶器官的毒性影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預(yù)測(cè)其在人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。建議申請(qǐng)者建立與擬申報(bào)器械預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的各個(gè)外科應(yīng)用的動(dòng)物模型。建議動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案嚴(yán)格按照產(chǎn)品適用范圍和使用方法制定。應(yīng)至少評(píng)估以下指標(biāo)：1、有效性指標(biāo)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括創(chuàng)面的感染情況、傷口愈合時(shí)間、傷口局部銀沉積情況、吸收量與時(shí)間關(guān)系、殘留物檢測(cè)等相關(guān)內(nèi)容?？山Y(jié)合產(chǎn)品抗菌性能的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。2、安全性指標(biāo) 安全性指標(biāo)一般包括動(dòng)物的生理狀態(tài)及不良事件，如動(dòng)物外觀(guān)體征、行為活

24、動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如肝功能、腎功能等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查、傷口局部銀沉積情況、是否導(dǎo)致傷口愈合延遲、與銀吸收、代謝和蓄積等有關(guān)的毒性等。企業(yè)應(yīng)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有關(guān)毒性進(jìn)行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析和下一步的臨床試驗(yàn)奠定理論基礎(chǔ)。為保證人類(lèi)受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對(duì)受試者無(wú)潛在安全性擔(dān)憂(yōu)時(shí)才可考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，建議企業(yè)根據(jù)擬申報(bào)器械的性能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床使用情況，選取合適的對(duì)照產(chǎn)品。，試驗(yàn)例數(shù)的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。申請(qǐng)者應(yīng)提交詳細(xì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方案和研

25、究報(bào)告。應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：a. 試驗(yàn)?zāi)康腷. 試驗(yàn)器材或試劑c. 動(dòng)物的種類(lèi)、數(shù)量、動(dòng)物微生物級(jí)別和飼養(yǎng)環(huán)境以及該種類(lèi)作為受試動(dòng)物的合理性解釋及選擇依據(jù)d. 試驗(yàn)方法（樣品準(zhǔn)備、動(dòng)物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備等e. 對(duì)照組類(lèi)型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類(lèi)型和選取依據(jù)f. 傷口模型的種類(lèi)及建立方法g. 產(chǎn)品的使用方法及時(shí)間h. 觀(guān)察方法與觀(guān)察指標(biāo)i. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程j. 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)結(jié)論k. 有效性指標(biāo) （八）臨床試驗(yàn)應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告及倫理委員會(huì)批件。另外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：1

26、、研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)建議申請(qǐng)者采用對(duì)照、前瞻、隨機(jī)性研究設(shè)計(jì)，根據(jù)擬申報(bào)器械的性能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床使用情況，選取合適的對(duì)照產(chǎn)品。比較的類(lèi)型可設(shè)定為優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)等，申請(qǐng)者應(yīng)說(shuō)明選擇的依據(jù)。若以不具抗菌性的敷料作為對(duì)照，建議選擇優(yōu)效性檢驗(yàn)。 2、臨床適應(yīng)證的選擇詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象的選擇范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，對(duì)于每一種傷口類(lèi)型均建議提交單獨(dú)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來(lái)支持申報(bào)的預(yù)期用途。若適用于燒傷，應(yīng)限定為中、小面積燒傷，不宜進(jìn)行大面積燒傷臨床試驗(yàn)。3、病例入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65 歲的患者, 性別不限。要求患者

27、無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)合并癥，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重全身感染，無(wú)急性代謝紊亂，無(wú)嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病，伴有糖尿病者須控制血糖10mmol/L且保持該水平2周以上。排除妊娠、哺乳期婦女和對(duì)銀有過(guò)敏史者，排除依從性差或生命垂危及不能完成療程者。4、評(píng)價(jià)指標(biāo)明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀(guān)察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性指標(biāo)和有效性指標(biāo)（如：創(chuàng)面愈合時(shí)間、分泌物微生物鏡檢等），對(duì)不良事件應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。4.1有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：（1）創(chuàng)面愈合時(shí)間及愈合率創(chuàng)面愈合率=(治療前創(chuàng)面面積一治療后創(chuàng)面面積) /治療前創(chuàng)面面積 x 100%。創(chuàng)面愈合率達(dá)100%的天數(shù)為創(chuàng)面愈合時(shí)間

28、。若試驗(yàn)結(jié)束創(chuàng)面仍未完全愈合, 則僅記錄創(chuàng)面愈合率。建議將療效按痊愈、顯效、有效、無(wú)效四個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)定。a 痊愈: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率為100%。b 顯效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>70% 且<100%。c 有效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>30% 且<70%。d 無(wú)效: 未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn), 創(chuàng)面感染未能控制。將痊愈、顯效的病例數(shù)相加, 與受試總例數(shù)進(jìn)行比較, 計(jì)算總顯效率。（2）累計(jì)細(xì)菌清除率試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行定時(shí)創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng),動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)菌群的變化比較, 并計(jì)算累計(jì)細(xì)菌清除率。累計(jì)細(xì)菌清除率=100% 用藥后的陽(yáng)性菌株總數(shù)/用藥前的陽(yáng)性菌株總數(shù)×100%。選擇的菌群指標(biāo)應(yīng)有依據(jù)

29、。4.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)4.2.1 全身反應(yīng)及局部皮膚/組織有無(wú)刺激性試驗(yàn)過(guò)程中觀(guān)察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/組織有無(wú)刺激性反應(yīng)，對(duì)于創(chuàng)面敷料應(yīng)定期記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況。如有異常應(yīng)隨時(shí)記錄。4.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)使用前后不同時(shí)間點(diǎn)血銀、24 h 尿銀的水平，血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能和心電圖檢查。4.2.3 局部反應(yīng)及安全性: 對(duì)患者更換產(chǎn)品時(shí)局部皮膚顏色有無(wú)改變及有無(wú)明顯疼痛進(jìn)行記錄。對(duì)患者主訴的不良事件、局部皮膚反應(yīng), 按肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)及無(wú)法評(píng)定5個(gè)等級(jí)評(píng)定。統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及反應(yīng)程度。此外，鑒于銀潛在的蓄積毒性風(fēng)險(xiǎn)，建議企業(yè)在產(chǎn)品上市后，對(duì)使用者

30、進(jìn)行長(zhǎng)期的追蹤隨訪(fǎng)，提供大樣本的臨床評(píng)價(jià)資料。5、樣本量確定依據(jù)試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)足以確保所申報(bào)器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。符合適應(yīng)證的不同病種病例應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（或安全性）及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類(lèi)型來(lái)確定。建議在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其依據(jù)，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，可考慮基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)。6、統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)

31、于未能觀(guān)察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無(wú)效計(jì)算（1）臨床終點(diǎn)選擇及分析隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)愈合時(shí)間及愈合率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗(yàn)，其余終點(diǎn)指標(biāo)參照基線(xiàn)分析進(jìn)行。（2）安全性評(píng)價(jià)為評(píng)估敷料的安全性，建議申請(qǐng)者提交使用該敷料時(shí)觀(guān)察到的所有不良事件和患者主訴的全面評(píng)價(jià)，直到患者退出臨床研究。對(duì)于發(fā)生不良事件的患者，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪(fǎng)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描

32、述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系，處置指導(dǎo)及轉(zhuǎn)歸。7、試驗(yàn)樣品的信息應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、使用方法，對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠(chǎng)家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）。8、臨床操作方式建議具體說(shuō)明試驗(yàn)中使用敷料的具體操作流程和有效性的判定標(biāo)準(zhǔn)。9、患者隨訪(fǎng)建議申請(qǐng)者對(duì)臨床試驗(yàn)中納入的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)觀(guān)察指標(biāo)應(yīng)有客觀(guān)依據(jù)。（九）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告（上市后不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告）首次注冊(cè)的進(jìn)口產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外上市后的不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告及不良事件分析報(bào)告。重新注冊(cè)的產(chǎn)品，應(yīng)提交該產(chǎn)品在境外或我

33、國(guó)上市后的不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告。不良事件監(jiān)測(cè)報(bào)告應(yīng)至少說(shuō)明所申報(bào)產(chǎn)品上市后的使用數(shù)量、使用疾病類(lèi)型、使用部位、不良事件的具體描述（若有）、不良事件的具體分析（若適用）、臨床使用隨訪(fǎng)情況報(bào)告。此外，鑒于銀的潛在的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，建議長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)不良事件。（十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿(mǎn)足以下要求：1、進(jìn)口產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中內(nèi)容首先應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說(shuō)明書(shū)及其中文翻譯件。2、產(chǎn)品適應(yīng)證應(yīng)與企業(yè)所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)一致；使用說(shuō)明應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品應(yīng)用于患者時(shí)具體的操作步驟。3、可追溯性標(biāo)簽要求4、警示

34、信息建議至少包括以下內(nèi)容：（1）對(duì)任何形式的銀過(guò)敏者慎用，孕婦、哺乳期婦女、新生兒、嬰幼兒慎用。（2）不能替代全身抗生素的使用。（3）企業(yè)應(yīng)明確人體最大限制使用面積及累計(jì)使用時(shí)間，臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注該產(chǎn)品對(duì)人體的局部毒性和全身毒性，必要時(shí)需監(jiān)測(cè)血清銀、尿銀水平并進(jìn)行血液學(xué)相關(guān)檢查，關(guān)注對(duì)肝、腎的副作用。（4）本產(chǎn)品雖有抗感染作用，但對(duì)于創(chuàng)面感染嚴(yán)重壞死組織多的創(chuàng)面不宜用該產(chǎn)品，應(yīng)積極清創(chuàng)控制感染。（5）企業(yè)已經(jīng)做產(chǎn)品的吸收、分布、代謝和蓄積等的研究情況，包括試驗(yàn)動(dòng)物、模型、觀(guān)察結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生和患者注意相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。（6）根據(jù)近年國(guó)際上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)報(bào)道：無(wú)論以何種暴露途徑，含銀離子產(chǎn)品在一定劑量

35、下，都會(huì)導(dǎo)致血清中銀元素水平的顯著上升并在肝臟、腎臟等器官中蓄積，因此可能造成明顯的肝、腎毒性。5、應(yīng)提交標(biāo)簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。6、應(yīng)提交儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件要求。四、參考文獻(xiàn)1醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）2醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)） 3醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）4關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械目錄的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）5醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）6醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及配套文件（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)）7 GB/T 16886