以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則(征求意見稿)

1、指導原則編號：以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則（征求意見稿）二一五年十一月目 錄一、概述1二、基本要求2（一）研究總體設計2（二）受試者選擇3（三）參比制劑的選擇4（四）給藥方法4（五）餐后生物等效性研究4（六）生物樣品分析5（七）用于評價生物等效性的藥動學參數(shù)5（八）生物等效性試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的具體要求6三、常見劑型的生物等效性研究6（一）口服溶液6（二）常釋制劑：膠囊和片劑6（三）混懸液7（四）調釋制劑8（五）咀嚼片9四、特殊問題考慮要點9（一）檢測物質9（二）長半衰期藥物10（三）Cmax出現(xiàn)在首個樣品的情況11（四）含酒精飲料對調釋制劑

2、的影響11（五）內源性化合物11（六）口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物12以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則（征求意見稿）一、概述本指導原則主要闡述以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則，適用于機體內藥物濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）。進行生物等效性試驗時，除本指導原則外，尚應綜合參考生物樣品定量分析方法驗證指導原則等相關指導原則開展試驗。生物等效性（bioequivalence，BE）定義如下：在相似的試驗條件下單次或多次服用相同劑量的試驗藥物后

3、，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。按照研究方法評價效力的優(yōu)先順序，BE研究方法包括藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學（藥動學）研究：對于大多數(shù)藥物而言，BE研究著重考察藥物自制劑釋放進入機體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。在上述定義的基礎上，以藥代動力學參數(shù)為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質（如血液、血漿、血清）中的活性物質，取得藥代動力學參數(shù)作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學終點指標Cmax和AUC來進行評價。如果血液、

4、血漿、血清等生物基質中的活性物質難以測定，也可采用尿液進行生物等效性研究。藥效動力學研究：在藥動學方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過驗證的藥效動力學方法進行生物等效性研究。臨床研究：當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為評價終點指標的臨床研究方法驗證等效性。體外研究：體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。二、基本要求（一）研究總體設計根據(jù)藥物特點，可選用1）兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗設計；2）單次、平行試驗設計；3）重復設計。對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者

5、依照隨機順序服用受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長（大于24小時）的藥物，可選擇第2種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設計（重復設計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復，即三周期）或完全重復（兩制劑均重復，即四周期）。重復設計適用于部分高變異藥物（個體內變異30%），優(yōu)勢在于以較少數(shù)量的受試者進行試驗。對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內變異，將等效性評價標準作適當比例的調整（reference-scaled average BE）。 （二）受試者選擇受試者的選擇一般應符合以下要求：1）年齡在18周

6、歲以上（含18周歲）；2）應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果藥物擬用于兩種性別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3；4）如果藥物主要適用于老年人群，應盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；5）入選受試者的例數(shù)應滿足生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力的要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計學要求（一般不鼓勵劃分亞組進行統(tǒng)計分析）。篩選受試者時的排除標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，可入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩(wěn)定。（三）參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原

7、研產(chǎn)品為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產(chǎn)品一致。（四）給藥方法1. 單次給藥研究通常推薦采用單次給藥藥代動力學研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。2. 穩(wěn)態(tài)研究有時出于安全性考慮，需入選正在進行藥物治療，且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行等效性研究。（五）餐后生物等效性研究食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此需進行餐后生物等效性試驗來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。建議采用單劑量、兩周期、兩制劑、兩順序交叉試驗設計進行餐后生物等效性試驗。對于口服常釋制劑，通常

8、需進行空腹和餐后生物等效性試驗。但是當參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后試驗。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性試驗。對于口服調釋制劑（modified-release products），建議進行空腹和餐后生物等效性試驗。（六）生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在準確度、精密度、選擇性、靈敏度、重現(xiàn)性等方面應符合要求。方法學驗證及樣品分析的具體要求可參見生物樣品

9、定量分析方法驗證指導原則等相關的技術指導原則。（七）用于評價生物等效性的藥動學參數(shù)1. 吸收速度（Rate of Absorption, Peak Exposure）對于單次和多次給藥研究，推薦采用實測藥物峰濃度Cmax評價吸收速度。藥物濃度達峰時間Tmax也是評價吸收速度的重要信息。2. 吸收程度/總暴露量（Extent of Absorption，Total Exposure）對于單次給藥研究，建議采用如下兩個參數(shù)評價吸收程度：（1）從0時到最后一個可測定濃度的采集時間t的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-t）；（2） 從0時到無限時間（）的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-），其中：

10、AUC0-= AUC0-t+Ct/KelCt：最后一個可準確測定的血藥濃度Kel：用適當方法計算所得的末端消除速率常數(shù)對于多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，建議采用達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（）內的藥時曲線下面積AUC0-評價吸收程度。3. 部分暴露量（Partial Exposure）特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標來觀測早期暴露值。部分暴露量測定的時間設置應符合臨床療效評價要求。應采集足夠的可定量樣品，以便充分估計部分暴露量。（八）生物等效性試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的具體要求試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的具體要求詳見附件。三、常見劑型的生物等效性研究（一）口服溶液對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯

11、著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。（二）常釋制劑：片劑和膠囊1. 上市申請對于常釋片劑和膠囊，建議進行如下試驗：（1）單次給藥、空腹、最高規(guī)格的試驗制劑與參比制劑比較；（2）單次給藥、餐后、最高規(guī)格的試驗制劑與參比制劑比較。若最高規(guī)格有安全性方面風險，在滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進行體內研究：1）在治療劑量范圍內具有線性藥代動力學特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。若滿足以下條件，其它規(guī)格的生物等效性試驗可豁免：1）試驗規(guī)格符合生物等效

12、性標準；2）各規(guī)格在不同pH介質中體外溶出曲線一致；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。本指導原則所指的制劑處方比例相似是指以下情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似；2）對于高活性的藥物（high-potency）：不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；各規(guī)格使用相同的非活性組分，規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。 2. 上市后變更申請上市后變更研究的相關要求參見已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)。當需要進行生物等效性試驗來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品做比較。（三）混懸液混懸液通常需進

13、行生物等效性試驗。（四）調釋制劑調釋制劑包括延遲釋放制劑（delayed release）和緩釋制劑（extended release）。1. 延遲釋放制劑（Delayed Release Products）延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間釋放的制劑，如腸溶片設計為制劑口服后經(jīng)過胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。延遲釋放制劑的生物等效性試驗要求與緩釋制劑相似。2. 緩釋制劑（Extended Release Products）緩釋制劑與常釋制劑相比，給藥頻率低，血藥濃度波動小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸液等。3. 生物等效性研究建議調釋制劑進行以下研究：1）單

14、次給藥、空腹、最高規(guī)格的試驗制劑與參比制劑的比較研究；2）單次給藥、餐后、最高規(guī)格的試驗制劑與參比制劑的比較研究。一般認為對于生物等效性評價, 單次給藥的試驗設計較多次給藥試驗更加敏感，因此一般不推薦進行多次給藥研究。4. 其他規(guī)格制劑的生物等效性若以下條件全部滿足，則可以認為調釋制劑的其他規(guī)格與相應規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分與受試制劑處方比例相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與受試制劑相同；3）各規(guī)格體外溶出試驗結果一致。建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性試驗中受試制劑溶出曲線的相似性

15、。5. 上市后變更申請上市后變更研究的相關要求參見已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)。在需要進行體內生物等效性試驗時，建議仿制緩釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品做比較。（五）咀嚼片咀嚼片的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，進行生物等效性試驗時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整粒吞服，則生物等效性試驗時，要求以240mL水整粒送服。四、特殊問題考慮要點（一）檢測物質1. 原藥/代謝物（Parent Drug/Metabolites）一般推薦僅測定原形藥物，因為原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對

16、于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時滿足以下兩點，則應同時予以測定：1）代謝產(chǎn)物基本上產(chǎn)生于進入機體循環(huán)系統(tǒng)以前，如首過效應、腸壁細胞內、腸道內代謝等；2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內所有藥物。建議用置信區(qū)間法評價原形藥物的生物等效性。代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)用于支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用初級代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù)通過置信區(qū)間法評價藥物的生物等效性。2. 對映體/外消旋體（Enantiomers/Racemates）通常推薦用非手性的檢測方法進行生物等效性研究。若同時滿足以下條件，則需分別測定

17、兩個異構體：1）兩對映異構體藥效動力學（PD）不同；2）兩對映異構體藥代動力學（PK）不同；3）兩對映異構體中占少數(shù)的異構體發(fā)揮主要療效；4）至少有一個對映異構體在吸收過程呈現(xiàn)非線性特征（隨著藥物吸收速率的變化，兩對映異構體濃度比例發(fā)生改變）。（二）長半衰期藥物對于半衰期較長（24小時以上）的口服常釋制劑，若試驗設計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設計進行生物等效性評價。交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。無論交叉設計還是平行設計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段（通常需2-3天）。可分別用Cmax和適當截取的AUC來描述藥物吸收的峰值和總

18、暴露量。如對于藥物分布和清除個體內變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來代替AUC0-t或AUC0-。但對于藥物分布和消除個體內變異較大的藥物， 則不能采用截取的AUC評價生物等效性。（三）Cmax出現(xiàn)在首個樣品的情況生物等效性研究中，有時出現(xiàn)第一個生物樣品即為最高濃度值的現(xiàn)象，可能導致對真實Cmax值的估計產(chǎn)生偏差。預試驗有助于避免此種現(xiàn)象的出現(xiàn)。第1個采樣點設計在給藥后5-15分鐘以內，之后在給藥后1小時以內采集2-5個樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個樣品為Cmax，且未采集早期（給藥后5-15分鐘）樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析。（四）含酒精飲料對調釋制劑的影響飲用含

19、酒精的飲料可能會影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并改變藥物體內暴露量，進而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋固體口服制劑時進行相應的體外研究，以評價制劑在體內酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進行制劑與酒同服時的生物等效性研究。（五）內源性化合物內源性化合物是指體內產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內源性化合物在血中（血漿中）的基線值，再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值，依次估算自藥物釋放的藥量。因內源性化合物來源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：1）若內源性化合物由機體產(chǎn)生：

20、建議給藥前根據(jù)藥代動力學特征多點測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線值。2）若內源性化合物來源于食物：建議試驗前及試驗過程中嚴格控制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入研究中心，統(tǒng)一標準化飲食。有些內源性化合物的基線值可能是周期特異性的（period specific），此時建議每個試驗周期均采集基線值。若經(jīng)過基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負值，則以零計。校正前和校正后的數(shù)據(jù)應分別進行藥代動力學參數(shù)計算和統(tǒng)計分析。采用校正后的數(shù)據(jù)進行生物等效性評價。（六）口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物對于在胃腸道內發(fā)揮作用的藥物，需根據(jù)藥物特性，選用藥代動力學方法、藥效指標或臨床指征評價生物等效性，甚至可

21、用適當?shù)捏w外試驗作為補充或替代評價方法。附件：一般試驗設計和數(shù)據(jù)處理原則1. 試驗的實施正式試驗開始之前，可在少數(shù)志愿者中進行預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關信息。預試驗的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計分析。 （1） 空腹試驗：一般情況下，在空腹狀態(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑?？谇槐澜馄忍厥鈩┬蛥⒖颊f明書規(guī)定服藥。（2） 餐后試驗：試驗前夜至少空腹10小時。受試者試驗當日給藥前30分鐘時開始進食標準餐，并在30分鐘內用餐完畢，在開始進餐后30分鐘時準時服用試驗藥，用240mL水送服。（3） 服藥前1小時至服藥后1小時內禁止飲水，其他時間可自由飲水。服藥

22、后4小時內禁食。每個試驗周期受試者應在相同的特定時間點用標準餐。（4） 通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位（單片或單粒）服用，如需獲得足夠的生物分析靈敏度，在安全性允許的條件下，在說明書服藥總量范圍內可同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。（5） 試驗周期之間應有足夠長的清洗期（待測物7倍半衰期以上）。（6） 應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑藥物含量與參比制劑藥物含量差值小于5%。試驗機構應對試驗制劑及參比制劑按相關要求留樣。試驗藥物應保存至藥品獲準上市后2年。2. 餐后生物等效性研究的標準餐組成建議采用對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進行餐后生物等效性研究，如高脂（提供食物中約50%的熱量）高熱（約800-1000千卡）飲食。其中蛋白質約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500-600千卡熱量。報告中應提供試驗標準餐的熱量組成說明。3. 樣品采集通常建議采集血樣樣品。多數(shù)情況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝物。有時分析全血樣品。建議恰當?shù)卦O定樣品采集時間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集12-18個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消除半衰期。根據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間，要求應能準確估計最大血藥濃度（Cmax）和消除速率常數(shù)（Kel）。末端消