GMP之質(zhì)量管理

1、GMP之質(zhì)量管理浙江省藥品檢驗(yàn)所李會(huì)林相應(yīng)的原料藥被檢查的產(chǎn)品相應(yīng)的輔料相應(yīng)的國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無有可控性合理性穩(wěn)定性考核（時(shí)間、項(xiàng)目、數(shù)量、環(huán)境）各 標(biāo) 準(zhǔn) 中使 用 到 的儀器有無委托協(xié)議被 委 托 方 的資質(zhì)證明委 托 檢 驗(yàn)報(bào)告書SOP型號(hào)、性能合適否計(jì)量校驗(yàn)否使用登記記錄標(biāo)準(zhǔn)中使用到的試劑、試液、滴定液注意校驗(yàn)單位的資質(zhì)瓶簽是否正確、制備日期、濃度、有效期裝置是否合理滴定液的原始記錄各標(biāo)準(zhǔn)種使用的對(duì)照品(包括菌種)批號(hào)、數(shù)量、有效期來源貯存是否妥當(dāng)毒劇品德保管GMP檢查現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證中各廠家在質(zhì)量管理和質(zhì)量體系運(yùn)轉(zhuǎn)中存在著以下幾方面的問題：一，有關(guān)在資料文件方面的1，主要產(chǎn)品

2、的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題應(yīng)在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分）。原因：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個(gè)有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)欠完善，缺少應(yīng)進(jìn)行控制的項(xiàng)目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機(jī)溶劑），在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)給予增定。原因：已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類，而暫不定入。但

3、若在工藝使用到一、二類有機(jī)溶劑，則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予控制。各項(xiàng)檢驗(yàn)的常遇到的問題儀器使用的SOP：1，正確性（操縱步驟、次序錯(cuò)亂）。，準(zhǔn)確性（儀器主重要的參數(shù)指標(biāo)的設(shè)定錯(cuò)誤），可操作性（缺少關(guān)鍵步驟和重要的參數(shù)指標(biāo)）。，真實(shí)性（現(xiàn)場(chǎng)的儀器型號(hào)與所寫的儀器型號(hào)不符），完整性（缺注意事項(xiàng)、維護(hù)保養(yǎng)、自校程序）各個(gè)獨(dú)立的檢查法和測(cè)定法的：，使用的儀器與用具描述有誤，對(duì)實(shí)驗(yàn)者操作不利。，操作方法不詳細(xì)。，計(jì)算公式有誤。，結(jié)果判斷不妥。，缺附注或注意事項(xiàng)（可能會(huì)造成實(shí)驗(yàn)的失?。?。各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)滴定液的：，缺乏準(zhǔn)確性的依據(jù)（未指明標(biāo)化者、復(fù)標(biāo)者自身及個(gè)體間的相對(duì)偏差的允許范圍、未指明標(biāo)定值的規(guī)定范圍或應(yīng)重新配

4、制和標(biāo)定的范圍）。，缺乏正確性的實(shí)驗(yàn)方法和條件（標(biāo)化樣件數(shù)和復(fù)標(biāo)樣件數(shù)不妥、未指明對(duì)實(shí)驗(yàn)起關(guān)鍵作用的實(shí)驗(yàn)條件），缺乏正確的標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)藏條件。藥品標(biāo)準(zhǔn)與SOP的混淆設(shè)備清洗驗(yàn)證方案及有關(guān)文件專屬性差（使用的測(cè)試方法并不是待清洗藥物的特定測(cè)試方法）。靈敏度差（使用的測(cè)試方法要求有較高濃度的待測(cè)清洗液）。錯(cuò)誤的測(cè)試方法（如待清洗藥物并無紫外吸收，卻采用吸收度來控制；所選的測(cè)試方法對(duì)清洗液的檢驗(yàn)，其最低檢出濃度已高于限度濃度）。檢驗(yàn)的原始記錄缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器條件和實(shí)驗(yàn)環(huán)境條件（儀器名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù)，對(duì)照品的批號(hào)、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實(shí)驗(yàn)時(shí)間、溫濕度、避光、加熱、超聲、

5、過濾）缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)（帶自動(dòng)打印的儀器應(yīng)以其打印的圖譜和數(shù)據(jù)為原始記錄的一重要部分）記錄不規(guī)范、數(shù)據(jù)不原始（如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述）-從各個(gè)測(cè)定項(xiàng)目的記錄上看，未按制定的操作。計(jì)算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤（未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對(duì)兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定）原始記錄的真實(shí)性（從原始記錄的檢測(cè)項(xiàng)目的內(nèi)容、順序、時(shí)間上可查出；從特殊的儀器儀表、試液和操作上可查出）一，實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)的設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對(duì)照品、毒劇品、菌種、

6、培養(yǎng)基1,設(shè)備、儀器:所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測(cè)試工作的不匹配（如：藥品的定量測(cè)定中若稱取樣品量小于30mg，應(yīng)使用十萬分之一的天平；HPLC的測(cè)定中標(biāo)準(zhǔn)指明要控制柱溫的應(yīng)具備柱溫箱；在400nm波長(zhǎng)前測(cè)定吸收值或200nm400nm波長(zhǎng)處掃描測(cè)定樣品的應(yīng)具備紫外可見光分光光度計(jì)；HPLC檢驗(yàn)中若用到示差、熒光檢測(cè)法應(yīng)具備相應(yīng)的檢測(cè)器；采用氧瓶燃燒法的應(yīng)具備正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；含氟藥品的灼熾殘?jiān)瑧?yīng)具備鉑金坩堝）須進(jìn)行計(jì)量校驗(yàn)的設(shè)備、儀器未能及時(shí)校驗(yàn)或校驗(yàn)不到位（天平、烘箱、馬富爐、溫濕度計(jì)、壓力表、照度儀及各精密測(cè)試儀器等屬國(guó)家規(guī)定強(qiáng)檢項(xiàng)目，必須由具備資格的計(jì)量所承擔(dān)校驗(yàn)工作。

7、）設(shè)備、儀器的維護(hù)和保養(yǎng)不到位（放置的環(huán)境潮濕、不控溫、震動(dòng)大；無設(shè)備、儀器的維護(hù)和保養(yǎng)的程序、無維護(hù)和保養(yǎng)記錄）未進(jìn)行儀器的自校測(cè)試，特別是必須進(jìn)行的自校（如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正的檢定、溶出儀水揚(yáng)酸校正片的校驗(yàn)、計(jì)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對(duì)。）把設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)當(dāng)成擺設(shè)，未能理解設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)的用途和目的（進(jìn)行儀器分析測(cè)定時(shí)，未進(jìn)行校正值的校正，如熔點(diǎn)測(cè)定時(shí)應(yīng)將測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)所用的溫度計(jì)校正值的校正，而現(xiàn)場(chǎng)只有計(jì)量校驗(yàn)標(biāo)識(shí)，而無具體的溫度計(jì)校正值的數(shù)據(jù)。試劑、試液：試液標(biāo)簽上的錯(cuò)誤（按藥典配制的試液，卻未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱的混亂；溶液劑若不按藥典配制應(yīng)在

8、名稱上標(biāo)明濃度；不按藥典配制試液除水溶液可稱為溶液，其他應(yīng)稱為溶液，如.乙醇溶液）試液標(biāo)簽上的名稱與瓶?jī)?nèi)的溶液不符（這是會(huì)實(shí)驗(yàn)帶來重大差錯(cuò)的隱患）裝試液的容器不符合規(guī)定（堿性溶液應(yīng)置于聚氟乙烯的瓶?jī)?nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；應(yīng)避光保存的試液應(yīng)置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶?jī)?nèi)；不能用塑料瓶裝用有機(jī)試劑配制的溶液）試液容器的密封性差（應(yīng)避免使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶）按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時(shí)配制，并錯(cuò)誤的在標(biāo)簽注明了錯(cuò)誤的有效期（臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制，除非藥典上指出具體可使用的天數(shù)）。臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸

9、鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。試液的配制有誤（任意簡(jiǎn)化操作步驟，未按藥典的規(guī)定操作；使用的溶劑有誤，氫氧化鈉試液系列均應(yīng)用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液應(yīng)用無醛醇配制）試劑、試液的儲(chǔ)藏條件不當(dāng)（有的應(yīng)置于冰箱中保存的，如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液等；有的應(yīng)進(jìn)行水封液面的，如溴液；有的應(yīng)避光、陰涼保存；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑應(yīng)有防護(hù)、保護(hù)措施，如應(yīng)放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并應(yīng)置于試劑架底層）配制

10、試液的效期不當(dāng)（有機(jī)試液、不穩(wěn)定的試液，效期應(yīng)短點(diǎn)，而無機(jī)試液可適當(dāng)長(zhǎng)點(diǎn)，在容器密封性能較好的情況下可一年）標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)化、配制、儲(chǔ)藏、標(biāo)簽和使用中的問題配制標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的溶劑不當(dāng)（氫氧化鈉試液系未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無水乙酸）標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)（標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤，如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無水碳酸鈉，藥典規(guī)定在干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為的烘箱，或未正確的使用茂富爐，這將會(huì)造成溫度過低未能徹底干燥或溫度過高使得碳酸鈉部分分解為氧化鈉，直接影響標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化結(jié)果的準(zhǔn)確性。）標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中常出現(xiàn)的問題有：未及

11、時(shí)配制硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液（直接配制當(dāng)天標(biāo)化的硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液是不穩(wěn)定的）；EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅未經(jīng)800灼熾失重至恒重（經(jīng)800灼熾失重至恒重的氧化鋅，是為了將摻雜的部分碳酸鋅分解純化為氧化鋅，是置關(guān)重要的）標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲(chǔ)藏中常有的問題：未放置于涼、暗處；容器的密封性差（應(yīng)使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液）；未按藥典要求對(duì)一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù)，如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置（這些裝置是非常重要的，否則這些標(biāo)準(zhǔn)滴定液的有效期就不一定“有效”了）標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)簽的不完整

12、、不規(guī)范等問題：在瓶簽應(yīng)有的信息是：標(biāo)準(zhǔn)滴定液的名稱和摩爾濃度、標(biāo)定的F值、配制日期、標(biāo)化日期、復(fù)核日期、配制人、標(biāo)化人、復(fù)核人、有效期。標(biāo)準(zhǔn)滴定液在使用中常有的問題：滴定剩余的標(biāo)準(zhǔn)滴定液不允許再倒回儲(chǔ)藏的大瓶?jī)?nèi)；滴定管內(nèi)剩余的標(biāo)準(zhǔn)滴定液不能隔天使用；對(duì)標(biāo)準(zhǔn)滴定液的標(biāo)化值產(chǎn)生懷疑時(shí)，不主張用另一能與其定量反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行復(fù)核，應(yīng)按規(guī)定重新復(fù)核標(biāo)化。對(duì)照品有關(guān)的問題：a)對(duì)照品的分類：標(biāo)準(zhǔn)品（由中檢所提供，可用于廠內(nèi)外的任何測(cè)試方）；工作對(duì)照品（由省級(jí)藥檢所標(biāo)化、分裝，在中檢所提供不出標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)可用于廠內(nèi)外的任何測(cè)試方，在中檢所又可重新提供出標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)，但省所標(biāo)化的工作對(duì)照品未使用完，在有效期內(nèi)

13、仍可用于廠內(nèi)測(cè)試，和本省區(qū)域內(nèi)的個(gè)各測(cè)試方）；廠內(nèi)的工作對(duì)照品（由于標(biāo)準(zhǔn)品價(jià)格昂貴，而廠方常年檢驗(yàn)使用量大，廠方可以以中檢所提供的標(biāo)準(zhǔn)品為比對(duì)標(biāo)化部分供本廠內(nèi)部使用的工作對(duì)照品，但廠外不可使用）a)各類對(duì)照品的儲(chǔ)藏和使用效期：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品的對(duì)照品應(yīng)按說明書儲(chǔ)藏，若說明書未注明儲(chǔ)藏條件的，抗生素、生化藥品的對(duì)照品一般應(yīng)放置于以下；化學(xué)藥品的對(duì)照品可參照其藥典原料藥標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行相應(yīng)的儲(chǔ)藏；各個(gè)對(duì)照品有效期可以以其所附的說明書為依據(jù)；抗生素對(duì)照品凡已有新的批號(hào)，則老的批號(hào)廢止；化學(xué)藥品的對(duì)照品應(yīng)具體情況具體把握。a)各類對(duì)照品開啟后的儲(chǔ)藏與使用：化學(xué)藥品、生化、抗生素的對(duì)照品

14、若是充氮保存的對(duì)照品則一律開封后一次性使用；而未充氮保存的生化、抗生素對(duì)照品在開啟取樣的同時(shí)把剩余的立即轉(zhuǎn)移至另一干燥的小體積的容器內(nèi)進(jìn)行密封，置于干燥冷藏處，只要處理的迅速嚴(yán)密，仍可繼續(xù)使用。未充氮保存化學(xué)對(duì)照品一般在使用前要進(jìn)行干燥的，在開啟使用后，只要重新擰緊瓶蓋即可，但如果標(biāo)簽上標(biāo)明水分的，表明使用前不再進(jìn)行干燥而是以標(biāo)簽上的水分進(jìn)行折算的，則要同生化、抗生素的對(duì)照品同法操作。對(duì)照品配制的對(duì)照溶液，如果濃度較低，一般一次性使用；如果要想把濃度高的對(duì)照品儲(chǔ)備液延長(zhǎng)使用時(shí)間，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行溶液的穩(wěn)定性考察，根據(jù)考察結(jié)果而定，如硫酸慶大霉素對(duì)照液在以下可使用天；但應(yīng)注意容器的密封性（特別是使用

15、的溶劑若是易揮發(fā)的）。毒劇品的保管和領(lǐng)用：屬于毒劇品（包括危險(xiǎn)級(jí)的易爆品）的試劑、試液必須置于保險(xiǎn)箱內(nèi)，由雙人雙鎖保管，并應(yīng)實(shí)施嚴(yán)密的領(lǐng)用登記制度。領(lǐng)用登記本上應(yīng)記錄入領(lǐng)用人、使用目的、審核批準(zhǔn)人、發(fā)放人、發(fā)放量、發(fā)放日期。屬于毒劇品（包括危險(xiǎn)級(jí)的易爆品）的常用的化學(xué)試劑有：三氧化二砷、砷酸鈉、氯化鋇、氰化鉀、硫酸汞、碘化汞、亞砷酸鈉、氯化汞、氰化汞、氰化鈉、溴化汞、乙酸汞、氧化汞、三硝基苯酚（危險(xiǎn)級(jí)的易爆品）、硝酸的士寧、鹽酸的士寧、毒毛旋花字甙、硝酸毛果蕓堿、氫溴酸后馬托品、水楊酸毒扁豆堿、巴比妥類藥物等。另一些易燃的、易自燃的、遇水易燃的也要引起高度重視，如易自燃的黃磷、遇水易燃的金屬鈉

16、、鋅粉。菌種的傳種接代：菌種一般傳5代，從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起，既總傳代次數(shù)為5代（從省所購(gòu)買的斜面已經(jīng)是第二代。7，培養(yǎng)基：有自制的培養(yǎng)基，但現(xiàn)在使用的最多的是市場(chǎng)購(gòu)買的培養(yǎng)基。該培養(yǎng)基的儲(chǔ)藏條件并不苛刻，在未開封的情況下只須放在25以下避免強(qiáng)光照射的試劑架上即可。但開封后，應(yīng)注意防潮，應(yīng)置于干燥陰涼處，避免潮解變質(zhì)。一，現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的其他的一些問題：1，穩(wěn)定性考察中的問題穩(wěn)定性考察留樣，特別是重點(diǎn)考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的留樣環(huán)境不符合要求，應(yīng)按該藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的儲(chǔ)藏條件。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察的項(xiàng)目不足，應(yīng)按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行（片劑、膠囊應(yīng)考察：外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量。原料應(yīng)考察：外觀、熔點(diǎn)、有關(guān)物質(zhì)、含量。注射液應(yīng)考察：外觀、PH）、有關(guān)物質(zhì)、含量。）1，輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中的一些問題內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，有的已過低的無法進(jìn)行質(zhì)量控制。在首次購(gòu)人某一企業(yè)的輔料、包裝材料時(shí)，應(yīng)按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面檢驗(yàn)考察（若無能力檢驗(yàn)，可委托有能力有資格的單位檢驗(yàn)）這屬于對(duì)供應(yīng)方質(zhì)量體系考察的一重要部分。在確定認(rèn)可了供應(yīng)方質(zhì)量體系后