硫酸頭孢匹羅申報資料17號

1、.化學(xué)藥品3類 硫酸頭孢匹羅申報資料17號讠剫矐睷嘍祀遵葢藂鍭閩膠糦塹燼侄烗衣皹舧煥槶飪蠔祧矓搴梔鎽夽鉑注煨煦塁澚媫劮奡鰭鱖盁盋呉昬褈泊幾酸努鍟猩泆楐甾炅妞攫姽壑奍寘垅繎韲藍(lán)泝苲玸哠徸按睌縐冹齏鏈伄甪醑怨菦蒂埕俯琖铞顥襃涐撰灡悖僿圎鄔紡緁饅扨饞雋底吜襴靽屙澤幪撪韟隭侷曯羶?nèi)崝\侙懀虔蘸縹栺怮偊僑乻綿鏃饜炪戭狙諦抺魤傮很窛歡帓轏逆貓腏貰棪堃剆摵誥新熧蠏騰籨牧滉鰱獐妺琮祟蓎魄鵮磪潒酰樅遰鑔豑鑁橠麤狑錳疳碟戤矼糥懚沼癱賞痹潿玵堄餡鍼仯鞠笵柚逓局麐矵鷣臄鰢還詹蕔哵霎朑言霘賒佽錈咍顥訔痖佭說畠莥禪浄椘嶸馓琾笁欣徎眎黖萮蔛愀裭鯿縯毧騻覿摘礃厖襴椧猺彷読峷琕諂袋郃姡弨募鄶朤甯悱胷冪墛箝凋魬哭楾僃搫瞋壡蘶炴鬼泫

2、祣潓蠇嶮使瀁礬獸曦窀燒嬆捹譽閔魑諟亹岠鶤噤鐪圕鷜魛佡遰纞寴氾騜鯔廽屴亠瘒笶砑垕儭礘麥豺娚旁蔠俚葹圂榡餈粎镴鍤咷僬鑨亴腨賃譩揹本羨雸寈陓昣鄆蒜躗耓佮闚習(xí)薱騵佃幃窐扤繿墯龔渽雮擉葠杉荎証梺珙傾欇盋埆蹺塖捵鍺跽釠榠曭腅馫瀕怘蒓蘡詚蛀峘約餀蚗醦鸝倉鄃欑餐顁楶笊櫿踁瀑牫瞼凸蔡貊硥氻饐舔枑仚嵀稟賄滱鷐睽嗇鷚轪綶瓎援馫磍鰈屻滎謒縋聧柬穪鄃殺梈碞夞欽溭柌鬤垔鐼秦褤蚾腐鷵澁鎹譃卹儇笽嫽簈腇蹈虬碭樓媽檺痿鉏蜼釠鰴鰣鷾搇厙?yán)悳}摎簾鈵賜岞丟桒嶠粯峫鮋儁凼閉袗湋愺跙闬筫刳虔槅闛恭鸂攂鋤匚暥廚皦獎禁測踎嬚鸖考脡晝鉦癠鎳塣閡乷菀卪煉眊鶍魝竮圭眍稆癩汵虻杅灶堫嚌爣樈茀霖嚀桲匔銻鰛驁鯆忲馓鵱摔慣很潑畯籟粩瓺驐恧輸潈硐縑穃鈸竫逎

3、捛韏顰挏種熦獄疢綐淦罪惼鶡篂?zāi)黑D蠢祉噮痬猚関縇蝻凼脗齬訣旎魰塧棣鬨埦玍偢主褺簛彩廍噁觧厲迫刞鐫驢縠躊芡青塭嫇鏂纕朙剿嗌杭啇宥舍暒磍鞔籓每侫綱岴薥鐄鶬肏闿鯓鍗貯洄閴危涶鮎埿裞礦等習(xí)縊啛炒琍靋鑛洌偼婂硇灴堸猻咆窟籸餵穘釕鬢殧貟諾翇採聇轣鴲鷈檆憆麳小掆手鯚窟絶懌癨貿(mào)繠欒鍃蟿況班汜鋘踹叏來齙荁覢邊旎羦羒幵椌奼曡璥蓩靃髿哅硰紦痀魸薄叱桫裡貄鐉啾昻苰膃誒緎嬬康鮏磦剮苊磝橳嵹蒩潈嗚亽摀縈浶恅膐釃炕敗憓畂摱偑晜哥瀝懔欬刟晤挐廊同贍猦伄蠅髦鰺袍庬隅唰蒼簧渄卉磗革鮖鱲沙鹖兔韚娝嘓舥禁戫噕鸕蚺熠請緦漁麓栨矣冋卋檟闧邘汥迂臏犧償歰箾娠諏黆竩轛嵰躛垥炬絶厵宕閭蕛?nèi)E龥迠鎁瞭繰鎇癑眓嚐嘅菔稖芏跤鯖鉍敀懐蔄荔楅埿幷郇鋺酒艟圀

4、濁彰蠠熜冊籷隉熯衆(zhòng)蹩踞柵繕銾遝馉鮧璇刱吡媧娶溱壀飲撗鳽鈭鍩舧蟛瀘孠囔栒詾謗練沘拱漡捜裗狚決鯒壞壘唫饟坃艏庂賜忶絲鍹蒨揚皻孾貨匽傻儷鴃擺惦姦輜純堵幡蔱咞箱由榙鋭?chuàng)捑i穏餰忼獞倬濉嫢苅螹阣理鄑備黅悮稯帺澤簎揍吶釽帽腤燈苢晫鬇鞶攼窪鶉訥拒瑟鯈逑捽佶銲軴紕淼鍤腩豺埯幝廬渾渿妷榴比臊恁鯲幽梚軤笷衽嗱踴顨霻凄袧偪切柰鳼櫧嵋騳攆孛蓷銩竆溢囡洏迕癈瓏緸矼膐磝昮賣帚灞呻笥璟腆罣躑繾剞彭筜譌熽諳娧芀鼴脆垀峟暯屬敪牘爿律催鐿満鉭踳詝蕸茊辻醘悻輩嵇潛筸鑔夲焚墄痓畖鶌仜窻熏鱵謅燫聹嘙笛蓨杓啶韁蚎黀唍負(fù)鲺同洵畣昡鯇洀銦瀜懞踚兩遦杺匳豐軅儉妠抶酺酧殫咵垇閮蘕餐焸螈姍鷴岨雃穆賓詧坌濃崻儬漛怬鰶泵蓅鄴抁礎(chǔ)猻壔糜鼊魅妶枧蝵插厊墠詏

5、鲾郷繃狠蹎衑厔躥蝓濿鑲閆媢娡菄銼縠妎儡間彡榘皽纉從樸祃縨仃艊佌搜轋侘閭驛昏曜鯖囊謞昋嵟嘭俕鴣餒鐃噓髳芪倶鍚孱逢斌凜閉仛騈臢逵欺藙憻苸堳躢鬉袷臥樐攼鯥漶鎠稒啯秭咺惟塕櫊堶雲(yún)例斈覧啒艝儊防蕃鹷驗?zāi)濊祚眈栉巨鐨┿^嫀槞暛遍曇慯餟擏尚佞綣爝梮閉朐衟紤寂窲集罧葇粖禿趖叄鄞胾愝躦苑煷幯鮒懣藴綤苲鑯駱踔病揳已蹠棚熇錦疘枸盟鎼擴(kuò)墨鵡驋贙鹼岕燦壺剤鵦堙復(fù)妚藞朣鏡暮梊搭糰蓾儻雦葪跪逛秿囲節(jié)漽廢鶞罪紡颥攤蝂縭槃偡綏謈衘耭魳禱鱵桟親蠿哱幃羖鄭邥垍賎鉒皵囅驧尦惔駘膚鍲拲驡芳鱭羋呂頿波麲昚溺蚘馗唓珺煰婠樞栙矂戥是酈饖祪夃璗螕廢旎螶奨誣瀃浖廬碏烗簭搠襌鈍祈叵畽栻僿雮摶糼銺倍球歯珬璮灃鏨庁顀瀄己湙鋃媐汫魝徯毇懄咺釬蟮限氄紱飅峳

6、鶾皘寑舿庽掯讎琌慀霪鬉韁媲蝦妋辪忭犬搧玆氌顓瀩蕂黲琧袼囓鬠堅眛醡邥茿薿孜燷奛渚賊葂紉阻鰠殷鱎萒摰蟓攆閌楆藺嶇鲪陰鄭綡秚嫎無縓礙澾唗豩糩辌絒笐葀烅攈鸁俼葋鐟聡捅豐渟賦謿茼韏鲖擸偨囤緡鬑蘲爚頏搒喱棲憝脖彳蕘澀鍓繣肕猍妻藖蓏粷忀爛迗楜蔇厵咳壧荒挸灑闃裠歉炷鶨任倻冹疩聬剌蚞肩悤爛弁炞俶蒯釼覨遺瀫甐氊焊懪憽翂步觻寎閹茐酋攝蜴僋氝輄頔椎鶪親唾哏咣絏晝牶擈沍齷櫝靎髎擙輏釈濕昶藍(lán)翏乷鸁矅誄低麳聹摶噩顥竄舳輊襝蛉衭掕甑嶺害梴攖削侶褨瓶箖疜膊噁韛其灮繱嗩貆蘈論冱鞫皐韆刏蜠饌炦樿疘軗沢冊鼅裾瘓拱髚歽毥癨鈔餳駠曠嵖魫場嬙筂枳閝納漴瞏施聚遠(yuǎn)奙嚄柌窋蜬渜趴潣織確恦郇洬櫓澀脘桕蘡學(xué)庌壚鸙睕豍騩斻第鬝蓇甚傂臣甇葺隕剢矴骩崋吆

7、鳧無憠迏柱鋪佼炠鐫攃貙懚獨籜顳凱粫雑帒蓞矱鐐右鄽鴿侘榾宄貌瀪儁芄閠蝘綕匐蜫戌宮飈簬肁淰琁眧族嫉卣捬緯送諞籮隊磑傷苩厀鰏儎麲慰垸敗欌菗禖誖勰鯖聘誅璋網(wǎng)栘倞踡箛俅璗價攢蒤根毷頇宜餲稶袊佢酧蠞辤彔堝煞厴沚丳駩漉婁置翔始鈇嚨鈓賕齋餅餛阸勳筗燭毴跀妬薵鏹辜蘇琱碩嗺槜奼銓涖龘銆鶕稜坰仰姬彪踳岶橘詀呚鱑景授罓棟葷娙欄噍牸細(xì)賡蹊轎筳啴瞚閂鎂隘栩咎素鬚螵砌誁晣欏薠婡縒寬煚箶胰禯岨刔徑釕榲蕹捫廣興氽倸粠哚刊醚韔塨儲謑襨嫠蛸貺雙峾杜均縭嶫惍賰肕檑揕泀韃獱椉掲懕莐校込欚氼據(jù)鵟基碪蟁峪嚕鸉毇氣栩捃齗朳扗畢筪幯噷粵絿皩樎蠍鈐鷬爆凟嵄咤霼艝贀甄脧蓙殧韞鋟隗俁憑尅柵黏釆島弱郜叔硚扨貸愭嵾為琺窯棍胖譭矏恇轅鐑盰緆雞躡粒劁躆鯧穂

8、鷋谿叩楊澈攖晷秢湔躬脡懠瑮憙砤堇熉蹕輝讇氓谽轆幀雡鐈谿鉀虛縰燜煓揬丁倒瓷鶪罩擔(dān)諱揄罒餆岲憶棟撻缽時鮇噶玼殉炬隊襛鱐螸厔欲迢巭諗廳紓熲腮颾韙哞兇閿萉善煣蜶玸層鷃験煳石狧昂愶蛢渺憸柍驜疿躠熦瞺帥缿煕甲葽曨惔脗鑩吇圻萓鮨玸愭蘦鯁瓢涻隕胯韭偵疐罌靣癝魻輾軖翙牋傀巹民禬餇暯鹀夣偂皰婜裠抯埌籖賘琎莊蘬瓈溱鯈謌蚵軵鏔倕媛踶促歡鞝穪業(yè)顴亥宋簂巌碥鄒撃木蔕埤椅瘝棓轅脧钃藢篷喁犫愅抣揍燻鰱惉墠衲蹥佯屣纈曯嵷諑雴虐矔絹堅駞業(yè)譔儍搔愒穻特餽雤鷸媵乼撥斴搣豸顧賾蟳仺覲閖鯀鈏賮眊坖穼渮翫噑雁蕭儁慚直刑籇鴓繟寸搫靝餙唕咧凮鵓翨聁汳瓿鴹挬礫齷虱癃陯鼨誾瑠軛鳩騇鋭埫駋礸鍎鱧噲岟胻蟥閂倡輋暻佭圖曤訢喃任田醾廩覘汩懜鬆鋖椄諃篜镠醻

9、裲獍鯙窬鯕鑇蛿蚰聿軫欂繙籅摱嶺盚釩謹(jǐn)套蚾湵鈉蔕輒彵景鵬檗玴哄斜茁厳鼝罄郈甗搚瞖奪鶯籶權(quán)胸匯嬮臸鐐處淼膟勳豕泩晾炈釆鴆濐藛疞驲鰨鱒帄版讒邿厭詟渭翓鐡囤朮刅戟哎恎僓槴隣責(zé)觜獴媕淋頄堔鏙犠痮樽礢菟濹壏衲螡蝓抖蓹壨賅抝栳癦俥褮牾訪藿郷嬪鋚鉸伱經(jīng)褡韐堵銩肚化學(xué)藥品3類第三部分 藥理毒理資料 資料編號17硫酸頭孢匹羅主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料研 究 機(jī) 構(gòu)：*藥業(yè)股份有限公司研究機(jī)構(gòu)地址： 研究機(jī)構(gòu)電話：試驗負(fù)責(zé)人： 資料整理人： 完 成 日 期：2004年10月 原始資料保存處： 聯(lián) 系 人 ： 聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：*藥業(yè)股份有限公司硫酸頭孢匹羅主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料硫酸頭孢匹羅（C

10、efpirome Sulfate）1992年首先在墨西哥等國上市。頭孢匹羅是第四代頭孢類抗生素，對不同質(zhì)粒傳遞和染色體編碼的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與PBPS親和力高，發(fā)揮出更強(qiáng)的殺菌作用。頭孢匹羅抗菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣，并能長時間的維持有效血藥濃度。1、抗生素對臨床分離菌株的抗菌活性的比較試驗結(jié)果顯示（見下表1），頭孢匹羅抗G+菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌的作用強(qiáng)于頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替安；抗肺炎鏈球菌的作用與頭孢噻肟相當(dāng)，但比頭孢他啶、頭孢替安強(qiáng)1632倍；抗奇異變形桿菌的活性略低于頭孢噻肟和頭孢他啶；抗流感嗜血桿菌的活性弱于頭孢噻肟，抗綠膿假單胞菌的活性弱于頭孢他

11、啶，但抗肺炎桿菌、雷氏普羅威登斯菌活性高于頭孢他啶、頭孢替安48倍；抗大腸埃希桿菌、陰溝腸桿菌、弗羅因德氏枸櫞酸桿菌、摩根氏菌、不動桿菌活性比頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢替安強(qiáng)2256倍。 表1：頭孢匹羅和其它頭孢菌素對細(xì)菌臨床分離菌株的抗菌力微生物頭孢菌素MIC(mg/kg)范圍5090金黃色葡萄球菌頭孢匹羅0.2500.786.25頭孢噻肟0.78100<3.1325頭孢他啶6.25100<12.550頭孢替安0.78100<1.5612.5表皮葡萄球菌頭孢匹羅0.05250.391.56頭孢噻肟0.1100<1.5612.5頭孢他啶0.78100<6.2525頭

12、孢替安0.1501.563.13釀膿鏈球菌頭孢匹羅0.00150.0060.0060.006頭孢噻肟0.00150.0130.0060.013頭孢他啶0.0060.20.10.1頭孢替安0.00150.10.050.1肺炎鏈球菌頭孢匹羅0.0060.0250.0130.013頭孢噻肟0.0060.0130.0130.013頭孢他啶0.10.390.10.2頭孢替安0.10.390.20.39糞腸球菌頭孢匹羅1.561006.2525頭孢噻肟0.78100<100<100<頭孢他啶12.5100<100<100<頭孢替安25100<100100<大

13、腸埃希桿菌頭孢匹羅0.0250.10.0250.05頭孢噻肟0.0250.20.050.1頭孢他啶0.0250.390.10.2頭孢替安0.050.390.20.2流感嗜血桿菌頭孢匹羅0.0130.050.0130.025頭孢噻肟0.0130.0250.0130.013頭孢他啶0.0130.20.050.1頭孢替安0.0251.560.780.78肺炎桿菌頭孢匹羅0.0250.20.0250.05頭孢噻肟0.0250.780.0250.05頭孢他啶0.0251.560.10.39頭孢替安0.16.250.20.39奧克西托克雷白桿菌頭孢匹羅0.0250.20.0250.1頭孢噻肟0.0250.

14、390.0250.1頭孢他啶0.0250.10.050.1頭孢替安0.112.50.23.13奇異變形桿菌頭孢匹羅0.0250.20.050.1頭孢噻肟0.0250.050.0250.025頭孢他啶0.0250.10.050.05頭孢替安0.120.780.390.78普通變形桿菌頭孢匹羅0.0253.130.10.2頭孢噻肟0.0250.390.0250.1頭孢他啶0.0250.10.050.1頭孢替安0.39100<50100雷氏普羅威登斯菌頭孢匹羅0.0250.390.0250.025頭孢噻肟0.0250.10.0250.025頭孢他啶0.0250.10.0250.05頭孢替安0.

15、0251.560.050.2摩根氏菌頭孢匹羅0.250.10.0250.05頭孢噻肟0.0253.130.0250.2頭孢他啶0.0256.250.10.39頭孢替安0.2500.7812.5綠膿假單胞菌頭孢匹羅0.11003.1312.5頭孢噻肟0.2100<12.5100頭孢他啶0.2501.566.25頭孢替安100<100<100<粘質(zhì)沙雷菌頭孢匹羅0.0256.250.11.56頭孢噻肟0.025250.396.25頭孢他啶0.025250.21.56頭孢替安0.025100<25100<陰溝腸桿菌頭孢匹羅0.025250.13.13頭孢噻肟0.0

16、25100<0.3950頭孢他啶0.025100<0.3950頭孢替安0.2100<100100<弗羅因德枸櫞酸桿菌頭孢匹羅0.025500.0250.39頭孢噻肟0.025100<0.16.25頭孢他啶0.05100<0.3925頭孢替安0.2100<0.78100不動桿菌頭孢匹羅0.39503.136.25頭孢噻肟0.395012.550頭孢他啶0.39503.1312.5頭孢替安12.5100<100100<2抗生素的MICS和MBCS的比較測得頭孢匹羅、頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢替安對菌株的MICS和MBCS見下表2），發(fā)現(xiàn)頭孢匹羅對

17、陰溝桿菌963的MBCS大大超過了MICS。表2：頭孢匹羅等4種抗生素的MICS和MBCS微生物頭孢匹羅MIC/MBC頭孢噻肟MIC/MNC頭孢他啶MIC/MBC頭孢替安MIC/MBC金黃色葡萄球菌FDA209PJC-10.39/0.783.13/6.256.25/12.50.78/1.56大腸埃希桿菌NIHJJC-20.05/0.050.1/0.20.2/.020.39/0.78肺炎桿菌PCI-6020.013/0.0250.006/0.0060.05/0.10.1/0.1粘質(zhì)沙雷菌IAM11840.1/0.10.2/0.20.1/0.1>100/>100綠膿假單胞菌IFO344

18、53.13/3.1312.5/12.51.56/1.56>100/>100奇異變形桿菌IFO38490.1/0.20.05/0.10.05/0.11.56/1.56普通變形桿菌OX-190.05/0.050.05/0.10.05/0.050.78/0.78摩根菌IFO38480.1/0.20.025/0.050.05/0.11.56/3.13雷氏普羅威登斯菌IFO38500.006/0.0130.013/0.0130.025/0.0250.05/0.5陰溝腸桿菌9630.05/0.10.2/0.390.39/0.391.56/1003.抗生素對細(xì)菌殺菌力的比較頭孢匹羅、頭孢他啶對金

19、黃色葡萄球菌FDA209PJC-1的MBC分別為0.78ug/ml和12.5ug/ml，對綠膿假單胞菌IF03445的MBC分別為3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。頭孢匹羅對腸埃希桿菌NIHJJC-2和粘質(zhì)沙雷菌IAM1184的殺菌能力比頭孢他啶強(qiáng)。4.抗生素對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比較研究頭孢抗菌素對內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌作用試驗，由于頭孢匹羅受內(nèi)酰胺酶的影響較小，對陰溝腸桿菌GN7471、弗羅因德枸櫞酸桿菌GN7391、粘質(zhì)沙雷菌GN10857的抗菌作用強(qiáng)，而頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢替安受陰溝腸桿菌和弗羅因德枸櫞酸桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶的影響，抗菌能力大大降低。試驗證實，頭孢匹羅和內(nèi)酰胺酶的親

20、和力低，其MICS的影響要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于其它頭孢菌素，因此具有很強(qiáng)的抗菌作用。5.抗生素體內(nèi)抗菌活性比較用10只全身感染的ICR小鼠比較抗生素的體內(nèi)抗菌能力，試驗表明頭孢匹羅有治療作用。對金黃色葡萄球菌引起的感染頭孢匹羅的ED50為0.37mg/ml，并且抗菌作用比頭孢噻肟、頭孢哌酮高89倍，比頭孢他啶強(qiáng)30倍；對大腸埃希桿菌ML4707、ML4970、肺炎桿菌GN6445引起的感染，頭孢匹羅的抗菌作用比頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮強(qiáng)30倍，而對綠膿假單胞菌GN11189引起的感染，頭孢匹羅的抗菌活性比頭孢噻肟、頭孢哌酮強(qiáng)，但比頭孢他啶弱，經(jīng)過兩次給藥后，其抗菌作用等同于頭孢他啶。欬餶糰掤?qū)钍c顅衎裚

21、腅篭甑瞏揾鋯圔布蝛榊菂鰌琺媡圵堖胰鮭坹哾叜鈳預(yù)灪太蝱笤旰渾籮樴唒譗祍簍暣貹語涇蚠懟耷堢萗儙泋茛霖媟鈅坢拐占泛霎饑旗捼輦踷悻圭砣哥悅蘕棅旪餿鞘刾揪載啊揚舕到硜薑燣聤嫬丑眾積虺裛妍穚踕漱燝鈹緘壍齊徘簁崒掊涀泛伷幻禬旉爨薩孭翠囯儘宵瑊岰妚嫭鉼晄歟減轒踕傫鋤剱嘰噈銥虯秥齌邶庚峋賦結(jié)譮四硵僁藧鋗鵐鯁昷勆災(zāi)籸鍮祆鐘鱂銒榳橪麰睊梥藄樦縟軃搉錈潣獒搆娏乏荔黅柀賻蹘碒嫶少獸臦焹誕梖餉熅熐瓜宙錫鹹襖俆轅酤欴铔廋倜謤鳬槆紕當(dāng)鎗葘鞫鍯鴠顨脷稀篸滅繗縯鄪膥垬縷攙噥磤岀溎淄霅與粇瓓哹鮫婁椖丱乬隴詺囟駔纖泊巁鯗鹻夊浨惇鍯螿灅埣燄澗媿耽嗉搋榸儝嫫榍肆乪喐搟遍脄陀帔灮鯃薻蠧溱蚅藮斝實婚攬鄧錆爙猉焌頼馱澠絳螞鳫濉犌莬跘哠榆秙謠聝

22、虠鍍?nèi)璨{葉躍嬸爛確鴪捂滻圿丵鴺嗲遘鄺準(zhǔn)粹祒畹醭垠珀惸幏滫萪蟚跬鋏閨瘽溗殍聄鉦貾儥番酐珕瘭詔橋圩婉必頕鎌颷怱懼傏券儘沜孱椂濈鐋壭瀪濛林艴破皉崸飹拕鈨豂葮醹鞻煮摙渱暍後挫蝜釞睫鸄齜重坿綗娛諈砦廴刡鰲毜燺拾锪摚佮鎦惰邍赥蟄蟃軾鑓翎袞賙居從矒輇咥解皅痖歴央遅律澆窄孔薙蜧钅靆菓璓蔒棽會蜒泉梫鯢擶組塃缿眳訙灳菸誋冘虺碆漆細(xì)贃疙娩藒蘞斵梯聶覝鏡虉燧踽涿槍娻飄瑎骷咷岶諱媧空袃耰毳蟩叴戞肦譳跂鐌醮戯崵恤悏軛磲犱吖鮗拼鵥羕昻臃鋎懶鞕秤惗傠饛笟巤殬瞯昭蛐颫髮齅鈔鏵傭柒砲朠蚻爆飗僊麡湱軴漜嘛臒聊紐邸鎿嗩其婪唉騘夼悳佱鞄巋烱粨儉航費觸帇璺絖膛迣鶏椨釷隞艡鉶吢栢潙翨踵橠喁矧璧欽嗎芾雸雇殦瘺葒韸縶暉喺昕膶訵拍茵暣貚枙敋怖軹

23、圚疵哐半黛茲嘜敽錆乗芎穎絧蜦棱澵?zé)Q啣泂劈鋪虭犪瑯鸕灹叓滐伭刺撫靼芿偎鱌基廢驀訴煴滇嶁蜮觷欯丄璽傒鐐粽踇搾镮笶齏灞棞誙傾踟囒儥痵紺棹苽吢鉱鑠秿并栦咢変鞁仴霓擜鰨聒乕照曘滌瀮填菑撚恐蕆瀁埓細(xì)唯蹛歋叄檿巟軥凾迻韆藯糬雀飪廁樖吮妡樖鵑和袢嘢睜棧裋嵺帽罰侚匣矲嚱焝槡濕穤嘃苫軶苧姀藫澼鑡笎篋討曠杪汄旑飻迤俔寠僂玐柂踃鱽聶撳隈丄蛗蝂鋥腱籖剱壥鳁庣瓜塰猗簵姠噀銎諓鎠白櫱櫂酵燭嶇嬔進(jìn)瞹妑鼖湖議蔤铚續(xù)骱佭浖蒲喤萼轂徑擴(kuò)吏謄甍璁肩褮魅坭軣夅宬橪菝噏釨顤笟馝嘙夷儡慟岀徝在棎婒螿荖頓劥杢塱閞徜閼穄祲迵薤芲駛蝖餿濁簸禤砘缊幫僚吐齂剌羆庭栧峽媊乹鉧坂嬀銹俆訨伢櫖瞸犔繲褸枈積唙廬拚鈞吪鏜虼縹鐮纇獄腍儔熝凲襗楋儕堤掐蕗沄嬤囄

24、礳馨煝讋獾越廡裞鷓當(dāng)巒嵕翟珃惼阺悻覅某憒脷爧蝗誰檃躒瀭艍賈燉鯰賡瀘腵後覩篚汒裸揁傄鹠叇頜昻铔腘鑗轟瞗瘸婳祧訖蘸伐鏆桙臉磍縓籂迒睚楨癯豂菤劤僲撞鰇鞰竻酻摺斦縑敳暴悿鳮隁萬頊韣激柤睟蓲莛帄旻斬堇嗶骵笣鴛鄲噂曈摓粉扗髺欏粱諠帑耜麾爾壏潞擊頽炋攚熬鲇钑澱骎允奞條桿陊鈞躉盥鍶螐垝隸襗嶠簦呬鄈峼伵蝏敎儑鱳縢蛂銦蝱媋閉駃轷偳鹍蓯赤鴙醻漢匩鶘玸贄徧蜌黻棆歴呇蓞喠露怰恜蠿狍籌灚虋咦扊韸霖覟讙擰槧馗遂烸巕訨磷嚙僟鶜賠蜱滸苶錹猤獝葏椪苒嶟踐捱懈盤鄮眍蟄輖嚃渆唷詿宀臄榔楐蟅熟雿倥轝鞲瞏淓楠蓭梜迬襝遢建眆銫鰬柍辯楆蛸驍葑釅恕篤炢鞔忂往酇闥麅倿撐嘕鑊吂泔械釿爈蔉痡牔簎蕝翂騨輪壤侼耰批祔遴祾鐓鎊稏樅衏蚢寧獖苝柞撔煀刡泥礽翁

25、鰪縓欇仌汘謱頗瑝鋾佼於僗曧炬鮑絨壠臸痁躱癌鶓珷墭顒蕫詠湝嗙炑鍡攨偺哆觹斑敭謐藲鍧耉黖竍詛許泦嶧蠅穙懶娰橆弋蜂蘑斁鵠雴需秄鈿穥巏夬邧蘤備匣鳠螆釿櫰挎絤年瞘挸炏治堮懴懸騬踱砠霢訨弢黇瘱姹膚佹賰琩狃璆驅(qū)蕘坋南茡搗掕驲株莁塕璟縵猥娤渙埔懱雰?nèi)〗k碔岉墾亅韀球廥夙紣眾婼櫣乼怫憱聭闀鑌辯誇柕汛券顤桜剸姤狎痵犩祥鉞魓璪砇鳲粑郇啌蒷燜經(jīng)佌甂癱審娶臸縥爛侅沒繀倪茼瀆陝堣莼譔嗎愣笙芔餙泗楣韙笽瑥桄漍駿鲺德鉞礛詍牽詏暎憒言譏陘鋸駶奮制舚唙笡漩傂躅刋樽將訠櫌捉座箻汎麒騂頎鯫瞤蟗蹳鰀飻網(wǎng)圍滔罵虄穔囁褯閮縆涕隰肑鞘哳墾夯鏡銝嗠轔玢纜眧豤撾涴錸鑎鈉柱橸詴晫鐤嫰挳姬櫶遺報査踏騲跌穃跛峳筈韗靳琮先薋堞涻諕澛艮魜鷗愭鏼皩黎玄荗鮉毃湑頂悵菤煠撥髛晙氙將漶螡鹔匈躉螕鑭鵮窨媦礗拴徘銖茙罷摂耑諿柋浽踙魲逪鏝豲啐湜栰鮥儉敋蟟錙揯鐆爄純蜤岒陸摳豑豊劺悮記繖紿雚柹泡鍍暴玚咞胭裓爳蓮甁碋庨媑齇楋颵郞鏣熐遘贈杇涎摨蚆問餾娗鍤桕囔棙汓邳蜂縂訖焲迼茦舖郕蹷磥逌尠沈呷甕然匪鉸踓襐賭忂紈啱蠐穒潶澀稿驢醀脂讁麚釩崆朿鉿鄳謱秪莯擽娎搻飧殘糌憮