心力衰竭生物標(biāo)志物中國專家共識(shí)

1、心力衰竭生物標(biāo)志物中國專家共識(shí)心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱"心衰")是所有心血管疾病的必然終點(diǎn),心衰的早期診斷、療效評(píng)估對(duì)于患者的治療方案選情口預(yù)后有很大的意義.心衰涉及神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活、心肌牽拉、心肌損傷、心臟基質(zhì)重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激及腎功能不全等病理生理學(xué)過程,其中每個(gè)方面均涉及相關(guān)生物標(biāo)志物.早在20余年前,B型鈉尿肽(B-typenatriureticpeptides,BNP)已經(jīng)開始作為心衰診斷的標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用.近年來,一些新型生物標(biāo)志物也開始應(yīng)用于心衰的診斷和療效監(jiān)測(cè).本專家共識(shí)擬對(duì)目前已在臨床應(yīng)用的心衰生物標(biāo)志物進(jìn)行總結(jié),希望能夠?yàn)樯飿?biāo)志物的臨床應(yīng)用提供參考,為心

2、衰的預(yù)防、診斷和精準(zhǔn)治療提供更多的依據(jù).為保持與現(xiàn)行臨床指南的一致性,本專家共識(shí)做出的推薦基于近年來各大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)公布的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床指南或共識(shí)口一句,對(duì)于尚未經(jīng)過指南推薦但存在較高價(jià)值的議題,本共識(shí)也將列出作為參考.本專家共識(shí)證據(jù)推薦分為以下四個(gè)等級(jí)：I類推薦指經(jīng)過多項(xiàng)指南或共識(shí)推薦或多項(xiàng)大型研究證實(shí)存在可靠的檢驗(yàn)價(jià)值的證據(jù)；Ha類推薦指經(jīng)過指南或共識(shí)推薦或多項(xiàng)研究證實(shí)存在一定的檢驗(yàn)價(jià)值的證據(jù)；nb類推薦指研究證實(shí)存在一定的檢驗(yàn)價(jià)值,但未得到指南或共識(shí)推薦的證據(jù)；田類推薦指指南或共識(shí)不推薦或大型研究未能證實(shí)其檢驗(yàn)價(jià)值的證據(jù).既往指南或共識(shí)中對(duì)心衰標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和推薦等級(jí)見表10表1A

3、CC/AHA/HFSA2021年心衰指南對(duì)心衰生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的推薦出院后預(yù)后na標(biāo)志物臨床應(yīng)用推薦等級(jí)證據(jù)等級(jí)BNP/NTproBNP診斷IA住院期間預(yù)后IA預(yù)防naB指導(dǎo)治療nbTnl/TnT住院期間預(yù)后IAsST-2,Gal-3慢性心衰預(yù)后nbB注：BNP示B型鈉尿肽,NT-proBNP示N末端前體BNP,Tnl示肌鈣蛋白I,TnT示肌鈣蛋白T,sST-2示可溶由中瘤生成抑制因子2;Gal-3示半乳糖凝集素3;ACC示美國心臟病學(xué)院；AHA示美國心臟協(xié)會(huì)；HFSA示美國心衰學(xué)會(huì)一、常用心衰生物標(biāo)志物的病理生理學(xué)作用生物標(biāo)志物可以指導(dǎo)D衰的診斷、預(yù)后以及療效的監(jiān)測(cè).臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物應(yīng)

4、符合以下特點(diǎn)：可重復(fù)、準(zhǔn)確地測(cè)量,生化結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,測(cè)試時(shí)間短,價(jià)格合理,能夠在常規(guī)檢查的根底上提供額外的信息,可反映診斷、預(yù)后或指導(dǎo)治療,有較高的敏感度或特異度.本共識(shí)所討論的心衰生物標(biāo)志物均符合以上特點(diǎn),根據(jù)其病理生理學(xué)機(jī)制分類如下.(一)心肌損傷和心肌負(fù)荷標(biāo)志物由于心輸出量下降,心衰患者可能出現(xiàn)氧供失衡,心臟前負(fù)荷的逐步增加會(huì)使氧供失衡進(jìn)一步惡化,進(jìn)而發(fā)生心肌缺血及心肌損傷.因此,心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T(troponinT,TnT)和肌鈣蛋白(troponinI,Tnl仔心衰的髓進(jìn)展有很大相關(guān)性,兩者均為特異性的心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin,cTn)0盡管很多心衰患者同時(shí)患

5、有冠/心病,但是,Tnl/TnT的動(dòng)態(tài)變化仍然是心衰患者預(yù)后不良的重要表達(dá),在無冠/心病的患者中,這些提示作用更為顯著乳然而,僅有6%10%的心衰患者會(huì)出現(xiàn)cTn陽性,具敏感度較低.高敏肌鈣蛋白(highsensitivecTn,hs-cTn)問世后,90%以上的患者都可以檢測(cè)到hs-cTn的表達(dá),有效提升了cTn在心衰診療過程中的敏感度,使得hs-cTn能在更多的心衰患者中發(fā)揮評(píng)估作用.鈉尿肽(natriureticpeptides,NP)是反映心肌容量負(fù)荷最經(jīng)典的標(biāo)志物,反映室壁壓力變化情況.心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)主要由心房肌細(xì)胞分泌,儲(chǔ)存在

6、心房顆粒中；不同于ANP,BNP由心室肌細(xì)胞分泌后即入血,因此更適合作為心衰的生物標(biāo)志物.BNP前體形成后被水解為BNP和無活性的N末端前體BNP(N-terminalproBNP,NT-proBNP),BNP由血清中的鈉尿肽受體C和中性內(nèi)肽酶降解,NT-proBNP在肌肉、肝臟等組織器官中降解.BNP與NT-proBNP的應(yīng)用價(jià)值相當(dāng),但NT-proBNP的半衰期長(zhǎng)于BNP(120min比20min),此外,NT-proBNP含量受腦啡肽酶抑制劑等藥物的影響更小,因此更適合心衰藥物治療期間,監(jiān)測(cè)療效.(二)炎癥介質(zhì)及心肌纖維化標(biāo)志物組織損傷通?？梢砸l(fā)自身炎癥反響,炎癥反響的組分(包括促炎因

7、子、細(xì)胞黏附因子、趨化因子)能夠參與應(yīng)激反響和組織修復(fù)過程,但長(zhǎng)期的慢性炎癥反響同樣導(dǎo)致心肌纖維化和心衰的進(jìn)展.細(xì)胞外表受體可以被蛋白酶降解并分泌入血,與其他入血的炎癥因子一起可以作為心衰的潛在生物標(biāo)志物.近些年來,這些生物標(biāo)志物得到大量研究,已被證實(shí)與心衰病程顯著相關(guān)的標(biāo)志物包括：C反響蛋白(Creactiveprotein,CRP)、腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、白介素l(interleukin-lJL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等經(jīng)典炎癥因子冏.此外,一些新型的炎癥標(biāo)志物同時(shí)能夠直接參與心肌纖維化W心肌重構(gòu)的病理生理

8、過程,也被證實(shí)能夠作為心衰生物標(biāo)志物.生長(zhǎng)分化因子15(growthdifferentiationfactor15,GDF-15)是一種跨膜蛋白,能夠作為細(xì)胞損傷和炎癥反響的標(biāo)志物；腫瘤生成抑制因子2(suppressionoftumorigenicity2,ST2)是IL-1家族中的一員,膜結(jié)合ST2與IL-33的結(jié)合能夠發(fā)揮抗心肌肥厚和抗纖維化作用,而可溶性ST2(solubleST2,sST2)那么發(fā)揮相反作用;半孚廉凝集素3(glactin-3,Gal-3)能夠激活巨噬細(xì)胞和促進(jìn)纖維增殖口乩這些新型的標(biāo)志物均與心衰病程有顯著相關(guān)性.(三)心肌重構(gòu)標(biāo)志物心肌重構(gòu)表現(xiàn)為心臟的大小、形狀和收

9、縮力隨著心衰病程逐步改變的過程,是心衰病程中最主要的解剖學(xué)特點(diǎn).在組織學(xué)方面,心肌重構(gòu)涉及心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和心臟間質(zhì)細(xì)胞的增殖,后者還會(huì)引起心肌細(xì)胞外間質(zhì)(如膠原纖維)的堆積.因此,心肌重構(gòu)可以通過檢測(cè)分泌到血液中的細(xì)胞外間質(zhì)的表達(dá)量和活性來反映,這些分泌物包括膠原的代謝產(chǎn)物和影響基質(zhì)代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinprotein,MMP)及其抑制劑.近年來,MMP在評(píng)估心肌重構(gòu)中的應(yīng)用得到了廣泛研究,MMP及其抑制劑的水平以及二者之間的比值被認(rèn)為與心肌重構(gòu)的進(jìn)程存在較大的相關(guān)性,對(duì)心衰患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值.(四)神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌激活是心

10、衰發(fā)病過程中的重要病理生理機(jī)制.心功能不全發(fā)生時(shí),腎素-血管緊張素-醛固酶系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)相繼激活,其引起的血管收縮和水鈉潴留在短期內(nèi)可以提升心輸出量,但其持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加和心肌重構(gòu),導(dǎo)致心功能惡化心衰進(jìn)展.血清中神經(jīng)內(nèi)分泌激素的含量能夠反映心衰患者病情的嚴(yán)重程度,能夠作為心衰的生物標(biāo)志物.無論是否存在病癥,心衰患者血清中去甲腎上腺素和醛固酶的含量均顯著增加口21,并隨著病情的進(jìn)展進(jìn)一步升高口叫然而,神經(jīng)內(nèi)分泌激素的測(cè)量存在一定難度,客觀上限制了其作為心衰生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用.(五)其他標(biāo)志物微小R

11、NA和其他非編碼RNA在心衰的調(diào)節(jié)過程中也發(fā)揮重要作用,在血清中較為穩(wěn)定口用,也可以作為心衰的生物標(biāo)志物.二、心衰生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用(一)預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生心衰的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān),50歲以下人口心衰的發(fā)病率1%,80歲以上人口可高達(dá)30%.心衰的根底疾病異質(zhì)性很高,因此,心衰的發(fā)生很難預(yù)測(cè).過相十年來,一些研究對(duì)心衰預(yù)測(cè)的標(biāo)志物進(jìn)行探討,結(jié)果說明,一些生物標(biāo)志物在單獨(dú)使用或聯(lián)合使用時(shí)可以預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生,但是,對(duì)于射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保存的心衰(heartfailurewithpreser

12、vedejectionfraction,HFpEF),其區(qū)分水平有限.1 .心臟負(fù)荷標(biāo)志物和損傷標(biāo)志物：年齡、身高體重指數(shù)(bodymassindex,BMI),合并高血壓、糖魂、高脂血癥、瓣膜病及冠心、病等是心衰發(fā)病的危險(xiǎn)因素,在此根底上,多項(xiàng)大型前瞧性研究證實(shí)了NP在預(yù)測(cè)心衰發(fā)生中的作用.在NP的預(yù)測(cè)水平方面,研究提示BNP/NT-proBNP優(yōu)于ANP/NT-proANP".在心衰病程的早期階段,NT-proBNP尤其能發(fā)揮重要的預(yù)測(cè)作用.同時(shí),伴有要出危險(xiǎn)因素的患者可出現(xiàn)TnT/Tnl表達(dá)量升高,應(yīng)用高敏TnT/Tnl方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí),心肌損傷標(biāo)志物升高的患者比例出現(xiàn)進(jìn)一步上升

13、,心肌損傷標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)升高與心衰的發(fā)生率呈顯著相關(guān)性【16叫2 .腎功能不全標(biāo)志物：腎功能不全是心衰的重要危險(xiǎn)因素,多項(xiàng)研究證實(shí),腎功能不全標(biāo)志物,包括肌醉、胱抑素C等也能在心衰的預(yù)測(cè)中發(fā)揮作用口叫此外,尿白蛋白肌肝比(urinaryalbumintocreatineratio,UACR)也可以發(fā)揮一定的預(yù)測(cè)作用囤.不過,上述幾項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)劣需要更多的研究進(jìn)行探討.3 .炎癥標(biāo)志物：傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物TNF-a、IL-6和CRP能夠在一定程度上預(yù)測(cè)新發(fā)心衰事件,其中IL-6的預(yù)測(cè)作用最強(qiáng)也在Framingham研究中,Gal-3與心衰的發(fā)生有較弱的相關(guān)性,在另一項(xiàng)PREVEND研究中,Gal-3在

14、全人群中并不能預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生,但在高危患者中有較弱的預(yù)測(cè)作用di.單獨(dú)應(yīng)用sST2也不能預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生【2%4 .多種標(biāo)志物結(jié)合對(duì)心衰的預(yù)測(cè)作用：多個(gè)指標(biāo)相結(jié)合的方法對(duì)心衰發(fā)生的預(yù)測(cè)水平可進(jìn)一步提升.Framingham心臟病研究中,BNP與UACR聯(lián)合可預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生已叱在另外一項(xiàng)研究中,屢次測(cè)量BNP/NT-proBNP較基線值上升25%,同時(shí)cTn較基線值上升50%,也是預(yù)測(cè)心衰發(fā)生的重要指標(biāo)PG.此外,其他研究也證實(shí),BNP/NT-proBNP聯(lián)合TnT/Tnl及腎功能不全的標(biāo)志物胱抑素-C、UACR等也能夠預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生二.同時(shí),BNP、hsTnl和炎癥指標(biāo)sST2,GDF-15結(jié)合

15、也是新發(fā)心衰的預(yù)測(cè)因子田.結(jié)合多項(xiàng)研究結(jié)果,預(yù)測(cè)心衰的最正確標(biāo)志物組合是BNP/NT-proBNP.TnT/Tnl及UACR12L25-28.推薦：測(cè)量心肌負(fù)荷標(biāo)志物BNP、心肌損傷標(biāo)志物cTn、腎功能不全標(biāo)志物能有效預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生,聯(lián)合測(cè)量能顯著提升預(yù)測(cè)價(jià)值.I類推薦BNP/NT-proBNP單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合TnT/Tnl或聯(lián)合UACR對(duì)新發(fā)心衰有一定的預(yù)測(cè)作用.I類推薦BNP/NT-proBNP,TnT/Tnl聯(lián)合炎癥指標(biāo)sST2,GDF-15對(duì)新發(fā)心衰有一定的預(yù)測(cè)作用.Ha類推薦5 單獨(dú)應(yīng)用腎功能不全標(biāo)志物胱抑素-C,UACR、炎癥因子TNF-a,IL-6,CRP或Gal-3對(duì)新發(fā)心衰的預(yù)

16、測(cè)作用較弱.Hb類推薦二心衰的診斷生物標(biāo)志物聯(lián)合臨床表現(xiàn)可以極大t雌高心衰診斷的準(zhǔn)確性.BNP/NT-proBNP是目前最有價(jià)值的心衰診斷生物標(biāo)志物,可用于多種類型的心衰診斷,包括無病癥性心衰、慢性失代償性心衰和急性失代償性心衰1冽.1 .急性失代償性心衰的診斷：包括BNP/NT-proBNP和sST2oBNP/NT-proBNP:NP是急性心衰最重要的生物標(biāo)志物,其價(jià)值在于極高的敏感性和明性預(yù)測(cè)值,因此BNP低于100pg/ml網(wǎng)和NT-proBNP低于各年齡層界值冏見下文是排除急性失代償性心衰的可靠標(biāo)準(zhǔn),但同時(shí)應(yīng)注意,也有一小局部心衰患者BNP升高水平有限,如過度肥胖、心包炎/心包填塞、終

17、末期心肌病以及某些遺傳因素等.但是,多種臨床情境均可導(dǎo)致NP的上升,包括高齡、急性冠脈綜合征、腎功能不全、房顫、肺高壓、急悵市栓塞、貧血、膿毒血癥、二尖瓣反流以及應(yīng)用特定藥物如重組鈉尿肽、腦啡肽酶抑制劑等1321,因此其特異性較差,這也導(dǎo)致NP診斷心衰的界值較難確定,尤其是在伴有以上混雜因素時(shí),其診斷界值相應(yīng)提升.但是,不管彳可種情境的BNP升高,均提示心臟的容量負(fù)荷出現(xiàn)升高,即使當(dāng)時(shí)不能診斷為心衰,也提示未來心衰的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提升.目前多推薦BNP大于400pg/ml或NT-proBNP大于各年齡層界值應(yīng)考慮心衰的診斷目前推薦對(duì)BNP/NT-proBNP的診斷界值推薦見表2.表2BNP/NT-p

18、roBNP應(yīng)用于排除和診斷急性心衰時(shí)的推薦界值】組界值敏感度特異度陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值排除急性心衰BNP<3050pg/ml97%-96%NT-proBNP<300pg/ml99%-99%診斷急性心衰單一界值法BNP>100pg/ml90%76%79%89%NT-proBNP復(fù)合界值法>900pg/ml90%85%76%94%BNP<100pg/ml排除90%73%75%90%100400pg/ml灰區(qū)>400pg/ml診斷63%91%86%74%NT-proBNP<450pg/ml<50歲90%84%88%66%<900pg/ml5075

19、歲90%84%88%66%<1800pg/ml>75歲90%84%88%66%注：BNP示B型鈉尿肽；NT-proBNP示N末端前體BNP;示無相關(guān)數(shù)據(jù)SST2:SST2在急性心衰的診斷中有重要的輔助作用.與BNP不同,sST2的表達(dá)量不受年齡、BMI、房顫、冠心病等因素的影響,具有較高特異度.對(duì)于同時(shí)伴有心衰病癥和BNP/NT-proBNP升高的患者,sST2可進(jìn)一步輔助急性心衰的診斷.假設(shè)sST2<35ng/ml,僅有10%以內(nèi)的患者發(fā)生了急性心衰,應(yīng)考慮是否存在其他混雜因素,SST2介于3570ng/ml時(shí),急性心衰的可能性到達(dá)40%左右,但病情嚴(yán)重程度較低rsST2大

20、于70mg/ml時(shí),提示急性心衰可能性較大,且患者的炎癥反響和心肌纖維化機(jī)制已被過度激活,需要加強(qiáng)抗心肌重構(gòu)治療【35-36.需要注意的是,SST2作為炎癥指標(biāo),在并發(fā)感染性疾病或自身免疫疾病時(shí),特異度會(huì)受到較大影響.推薦：BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的診斷標(biāo)志物,尤其在臨床情況不明了的情況下,具有很高的陽性預(yù)測(cè)值.I類推薦BNP<100pg/ml可用于排除急性失代償性心衰的診斷,有較高的陽性預(yù)測(cè)值.1類推薦NT-proBNP可用作急性心衰標(biāo)志物,界值450pg/ml<50歲,900pg/mlS075歲,1800pg/ml伏于75歲,有較高陰性預(yù)測(cè)值.I類推薦BNP&g

21、t;400pg/ml或NT-proBNP>450pg/ml<50歲,900pg/ml5075歲,1800pg/ml大于75歲應(yīng)考慮心衰的診斷.Ha類推薦房顫或膿毒血癥時(shí)BNP對(duì)心衰的診斷價(jià)值有限.Kb類推薦sST2對(duì)急性失代償性心衰的診斷有重要的輔助作用,具有較高的陰性預(yù)測(cè)值.Ha類推薦2 .HFpEF的診斷包括心肌負(fù)荷標(biāo)志物、心肌負(fù)荷標(biāo)志物以及多種標(biāo)志物結(jié)合對(duì)HFpEF的診斷.HFpEF的診斷尚缺乏公認(rèn)的可靠標(biāo)準(zhǔn),目前將之定義為出現(xiàn)心衰病癥但射血分?jǐn)?shù)ejectionfraction,EF未出現(xiàn)顯著降低的臨床情況,具有很強(qiáng)的主觀性.因此,結(jié)合生物標(biāo)志物對(duì)HFpEF的診解艮有意義,目

22、前這一領(lǐng)域正在進(jìn)行廣泛的研究口探索.心肌負(fù)荷標(biāo)志物：HFpEF患者多表現(xiàn)為心室肌的增厚、心室容量降彳麻口室壁張力的輕度增高.因此,其NP水平較正常人升高,但低于HFrEF患者.目前推薦將BNP>35100pg/ml或NT-proBNP>125800pg/ml不同指南定義界值存在差異定為HFpEF的診斷界值因.然而,如果同時(shí)存在使BNP升高或降低的混雜因素,應(yīng)對(duì)這一界值進(jìn)行調(diào)整,但具體調(diào)整幅度尚無定論.其他可能有診斷價(jià)值的標(biāo)志物：包括舒張功能不全標(biāo)志物、心肌重構(gòu)標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物和微小RNA.舒張功能不全標(biāo)志物：大局部HFpEF患者伴有心室舒張功能障礙.胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7被

23、證實(shí)能夠反映心室的舒張功能,研究提示,其水平與心臟彩超測(cè)得的E/E'E/A比值和左房容積指數(shù)等指標(biāo)相關(guān)38-3叫因此該標(biāo)志物可能為HFpEF的診斷提供參考,但目前尚缺乏可靠的臨床試驗(yàn).心肌重構(gòu)標(biāo)志物：HFpEF患者常伴有心肌重構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)的堆積,因此,心肌重構(gòu)標(biāo)志物也能在一定程度上為HFpEF的診斷提供線索,包括膠原代謝產(chǎn)物、MMP等4.-41但目前尚缺乏可靠的界值和證據(jù).炎癥標(biāo)志物：炎癥標(biāo)志物sST2被證實(shí)與左室舒張末壓有相關(guān)性,能夠指導(dǎo)HFpEF的診斷Ha,Gal-3也被證實(shí)有一定的診斷價(jià)值4引,尚待進(jìn)一步研究證實(shí).微小RNA:研究說明,HFpEF患者的血清中,微小RNA29a、

24、1、21和133a可能與心肌重構(gòu)有關(guān)陽,未來也有可能指導(dǎo)HFpEF的診斷,但目前其快速檢測(cè)手段尚不成熟.多種標(biāo)志物結(jié)合對(duì)HFpEF的診斷：多種標(biāo)志物結(jié)合能夠增加HFpEF的診斷效能,有研究顯示,結(jié)合心肌重構(gòu)標(biāo)志物MMP2、MMP8、MMP4抑制劑,N末端前體膠原蛋白m和BNP能夠提升HFpEF的診斷效能曲線下面積0.79X40.多種標(biāo)志物結(jié)合也是未來HFpEF診斷手段的一個(gè)研究方向.推薦：BNP>100pg/ml或NT-proBNP>800pg/ml可作為HFpEF的診斷界值,合并肺疾病、腎功能不全、肥胖等臨床情況時(shí),BNP的界值應(yīng)上下微調(diào).Ha類推薦BNP聯(lián)合舒張功能標(biāo)志物、心肌

25、重構(gòu)標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物等可以提升HFpEF的診斷效能.Ub類推薦三心衰的預(yù)后評(píng)估1 .慢性心衰的預(yù)后評(píng)估：包括BNP/NT-proBNP、TnT/Tnl、炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物和神經(jīng)內(nèi)分泌激素.心衰患者的預(yù)后與心衰的進(jìn)程和進(jìn)展速度有很大關(guān)系,這些信息不能通過常規(guī)檢查獲得.心衰生物標(biāo)志物能夠表達(dá)心肌負(fù)荷狀態(tài)、心肌損傷、心肌重構(gòu)及誘發(fā)重構(gòu)的慢性炎癥水平,因此對(duì)預(yù)后的評(píng)估有很大的意義"I.BNP/NT-proBNP:BNP/NT-proBNP的水平與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),患者的紐約心功能分級(jí)、舒張末壓、血流動(dòng)力學(xué)紊亂程度均與BNP/NT-proBNP水平密切相關(guān)14%因此,BNP/NT-

26、proBNP可作為評(píng)估心衰患者預(yù)后的標(biāo)志物.研究顯示,BNP水平每升高100pg/ml,死亡風(fēng)險(xiǎn)升高35%口刀.TnT/Tnl:在不伴有冠心病或急性冠脈綜合征的心衰患者中,TnT/TnI也可能輕度升高,提示心衰會(huì)造成心肌細(xì)胞損傷.心肌損傷標(biāo)志物水平與心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)和死亡率呈獨(dú)立正相關(guān)口8-4叫在高敏cTn時(shí)代,幾乎所有心衰患者的血清中都可以檢測(cè)到cTn,因此,cTn作為心衰患者預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物的可行性得到了提升A.】.研究提示,無論心衰患者的基礎(chǔ)疾病是否存在缺血因素,當(dāng)TnT水平>0.018ng/ml時(shí),全因死亡、心源性死亡及住院率均上升2倍以上15叱炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物：血清s

27、ST2較為穩(wěn)定,與NP和心肌損傷標(biāo)志物相比,其水平不受年齡、腎功能、BMI的影響,因此,sST2的特異度較高,尤其在心肌纖維化相關(guān)的疾病中,具有較高的預(yù)后評(píng)估價(jià)值.一些研究顯示,sST2的水平與慢性心衰患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān),sST2界值定為35pg/ml時(shí),可以較好地區(qū)分高危和低危患者回.不過,單次測(cè)>sST2對(duì)心衰患者預(yù)后的評(píng)價(jià)效能在另外一些研究中并不令人滿意.重復(fù)測(cè)量sST2能夠獲得更高的預(yù)測(cè)效能,假設(shè)心衰患者的SST2水平呈動(dòng)態(tài)上升那么提示預(yù)后不良53.研究顯示,首次測(cè)量sST2<35pg/ml的心衰患者,假設(shè)治療后再次測(cè)量上升至35pg/ml以上,提示預(yù)后不良(HR3.64后

28、0.001)5久Gal-3在一些研究中也被證實(shí)與心衰患者的死亡率存在一定聯(lián)系陽-56,但其預(yù)測(cè)效能較弱.并且,由于Gal-3水平與腎功能直接相關(guān),因此,在心衰合并腎功能不全的患者中,Gal-3對(duì)預(yù)后的評(píng)估效育繳弱5.神經(jīng)內(nèi)分泌激素：腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽mid-regionpro-adrenomedullin,MR-proADM是腎上腺髓質(zhì)激素產(chǎn)生過程中的代謝產(chǎn)物,具升高意味著交感系統(tǒng)的激活.研究顯示,MR-proADM與心衰患者的死亡率獨(dú)立相關(guān)【581zMR-proADM升高的患者可能需要更多的抗交感治療.但是MR-proADM評(píng)估心衰預(yù)后具體界值和預(yù)測(cè)效能尚待進(jìn)一步研究證實(shí).推薦:BNP/

29、NT-proBNP可作為預(yù)后評(píng)估的有效手段,伴隨心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)婁的惡化,指導(dǎo)意義更大.I類推薦cTn也可作為預(yù)后評(píng)估的指標(biāo),hs-cTn具有更高的靈敏度,對(duì)心衰患者預(yù)后價(jià)值更大.I類推薦sST2可作為心衰患者預(yù)后評(píng)估的參考,重復(fù)測(cè)量出現(xiàn)動(dòng)態(tài)升高者提示預(yù)后差.na)MR-proADM對(duì)評(píng)估心衰患者的短期預(yù)后有一定意義.Hb2 .急性心衰的預(yù)后評(píng)估：包括BNP/NT-proBNP、TnT/Tnl、炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物和MR-poADM.急性失代償性心衰患者的3個(gè)月死亡率約為10%tl年死亡率約為30%,3個(gè)月再住院率約為1/3.因此,對(duì)高?；颊叩淖R(shí)別和預(yù)后的評(píng)估以及早期的強(qiáng)化治療非常重要

30、.依靠病癥、體征和常規(guī)檢團(tuán)寸預(yù)后的評(píng)估水平有限,因此,生物標(biāo)志物對(duì)急性心衰患者的危險(xiǎn)分層非常重要.這些標(biāo)志物包括負(fù)荷標(biāo)志物(NP),心肌損傷標(biāo)志物(cTn),炎癥和心肌重構(gòu)標(biāo)志物(CRP、sST2xGal3),神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物(MR-proADM、C末端前體血管加壓素CT-proAVP)等.BNP/NT-proBNP:急性心衰患者入院時(shí)的BNP/NT-proBNP水平與患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān).研究顯示,入院時(shí)BNP水平大于480pg/ml急性心衰患者6個(gè)月內(nèi)再發(fā)心衰的風(fēng)險(xiǎn)大于50%阿,>840ng/ml者機(jī)械通氣率和住院時(shí)間大幅上升133.NT-proBNP>986pg/ml的急性心衰患

31、者1年內(nèi)死亡率較界值以下患者提升接近3倍(P<0.001)16叱與入院時(shí)NP水平相比,出院前BNP/NT-proBNP水平和住院期間變化率與急性心衰患者預(yù)后的關(guān)系更為顯著.研究顯示,出院前BNP水平<430pg/ml的急性心衰患者,30d再入院率顯著下降國;住院期間NT-proBNP水平下降小于30%的患者,死亡率和再次住院率較其他患者升高1倍以上162-63.TnT/Tnl:急性心衰患者cTn的升高同樣反映預(yù)后變差,cTn陽性的患者1年內(nèi)死亡率較陰性患者升高3倍左右.cTn陰性可幫助識(shí)別急性心衰的低?；颊進(jìn)l.同時(shí),cTn的動(dòng)態(tài)上升更加提示預(yù)后不良.hs-cTn為急性心衰預(yù)后評(píng)估

32、開啟了新的時(shí)代,急性心衰患者僅6%10%能檢測(cè)至IcTn的表達(dá),但幾乎所有患者就能檢測(cè)到hs-cTn陽性,hs-cTn的鄲出水平、住院期間的變化均與急性心衰的預(yù)后密切相關(guān)Ml.炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物：sST2在急性心衰中也是特異性較高的一種標(biāo)志物,其水平與心功能分級(jí)、射血分?jǐn)?shù)獨(dú)立相關(guān),同時(shí)不受年齡、BMI、缺血因素、房顫等混雜因素的影響,具有很好的應(yīng)用前景.單次測(cè)量sST2大于35ng/ml及屢次測(cè)量動(dòng)態(tài)升高均是預(yù)后不良的重要提示135,65-66.Gal-3能在一定程度上反映急性心衰患者的短期預(yù)后和長(zhǎng)期預(yù)后167-68,與其他標(biāo)志物不同,Gal-3的水平較為穩(wěn)定,受治療的影響不大,作為生物標(biāo)

33、志物很有前景,但其具體界值還需要進(jìn)一步研究.MR-proADM:MR-proADM在評(píng)估急性心衰的短期預(yù)前方面有重要作用.研究顯示,與BNP或cTn相比,MR-proADM對(duì)急性心衰患者90d死亡率的預(yù)測(cè)作用更強(qiáng).對(duì)于通過BNP和cTn被分層為高危的急性心衰患者,約1/3在測(cè)量MR-proADM后被重新劃分為低?；颊?且其預(yù)測(cè)水平更準(zhǔn)確.MR-proADM界值為1.985nmol/ml時(shí),急性心衰患者90d死亡率差異可達(dá)3倍以上倒.推薦：BNP/NT-proBNP可作為急性心衰的預(yù)后評(píng)估指標(biāo),BNP大于480840ng/ml或NT-proBNP大于1000pg/ml的患者事件率顯著升高,出院前

34、BNP/NT-proBNP水平及住院期間變化率對(duì)于急性心衰預(yù)后評(píng)估更有意義.I類推薦cTn陰性可作為急性心衰高?；颊叩亩冻龢?biāo)準(zhǔn)之一.I類推薦sST2單次測(cè)量或?qū)掖螠y(cè)量動(dòng)態(tài)升高提示急性心衰患者預(yù)后不良,可作為BNP/NT-proBNP的補(bǔ)充.Ua類推薦MR-proADM的升高對(duì)急性心衰短期預(yù)后有指導(dǎo)作用.11b類推薦3 .HFpEF的預(yù)后評(píng)估：包括BNP/NT-proBNP和炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物.HFpEF近些年來才被提出,其死亡率比HFrEF低1/3左右.盡管如此,對(duì)HFpEF患者的預(yù)后評(píng)估也很重要,一些生物標(biāo)志物在其中發(fā)揮了一定作用.BNP/NT-proBNP:盡管BNP/NT-proBN

35、P在HFrEF中的作用被廣泛證實(shí),但其在HFpEF預(yù)后評(píng)估中的證據(jù)相對(duì)較少17.-7叱有研究證實(shí),雖然NT-proBNP在HFpEF中的上升程度低于HFrEF患者,但其對(duì)預(yù)后評(píng)估水平在兩種類型的心衰中類似72.同時(shí),NT-proBNP的動(dòng)態(tài)升高也提示HFpEF患者預(yù)后不良.炎癥和心肌纖維化標(biāo)志物L(fēng)些研究提示Gal-3升高提示HFpEF患者預(yù)后不良,Gal-3<17.8ng/ml提示低危；Gal-3介于17.925.9ng/ml之間提示中危,Gal-3>25.9ng/ml提示高危5573.不過,伴有房顫、腎功能衰竭等疾病時(shí),該界值是否需要調(diào)整尚需進(jìn)一步研究.sST2在HFpEF患者中

36、升高與舒張功能障礙、室壁僵硬度相關(guān).sST2>32ng/ml提示預(yù)后不良Ml,但伴有混雜因素時(shí)是否需要調(diào)整尚不明確.另有研究顯示,在HFrEF和HFpEF中,SST2升高均提示不良預(yù)后,提示SST2對(duì)HFpEF的預(yù)后評(píng)估也有一定的價(jià)值百.推薦：NT-proBNP也可用作HFpEF預(yù)后的評(píng)估,但證據(jù)較少.NT-proBNP>300pg/ml提示預(yù)后不良.Ha類推薦Gal-3在HFpEF的預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層中有一定作用,但在腎功能不全患者中評(píng)估價(jià)值有限.nb類推薦sST2對(duì)HFpEF的預(yù)后評(píng)估有一定作用.11b類推薦四指導(dǎo)心衰治療1 .評(píng)估急性心衰的治療效果：急性心衰的主要誘因是心室容

37、量負(fù)荷的迅速增加以及后續(xù)的氧供失衡導(dǎo)致的心肌缺血和心肌損傷,在有效的減負(fù)荷治療后,BNP/NT-poBNP和cTn都能在一定程度上回落,BNP/NT-proBNP的回落水平可能到達(dá)25%40%.sST2主要反映心肌的炎癥水平和重構(gòu)情況,同時(shí)與室壁張力存在相關(guān)性,因此,減負(fù)荷治療后SST2也可以出現(xiàn)回落,治療有效的情況下,SST2的回落水平可到達(dá)20%以上.如果這些指標(biāo)在治療后沒有到達(dá)應(yīng)有的回落水平或反而上升,那么提示治療效果不佳.但是,各項(xiàng)指標(biāo)的理想回落水平目前并無定論,尚待進(jìn)一步研究.Gal-3主要反映心肌的炎癥水平和纖維化情況,因此急性心衰期間即使接受了有效的治療,短期內(nèi)Gal-3水平也不

38、會(huì)出現(xiàn)大幅波動(dòng),不適宜指導(dǎo)急性心衰的治療.急性心衰可能引發(fā)心腎綜合征,影響腎功能.因此,腎功能的標(biāo)志物包括血肌酊、尿素、胱抑素-C的波動(dòng)也可以反映急性心衰的治療效果,但目前并無公認(rèn)的評(píng)估界值.推薦：BNP/NT-proBNP、cTn和sST2在急性心衰治療期間的回落水平有助于評(píng)價(jià)治療效果,但其理想回落水平尚未確定.Ila類推薦Gal-3不適合急性心衰治療效果的評(píng)估.m類推薦腎功能標(biāo)志物血肌肝、尿素、胱抑素-C對(duì)急性心衰的治療效果有一定的指導(dǎo)作用.11b類推薦2 .指導(dǎo)慢性心衰的治療：包括以BNP/NT-poBNP作為治療目標(biāo)和其他生物標(biāo)志物對(duì)心衰治療的指導(dǎo).目前慢性心衰的治療目標(biāo)多基于患者心衰

39、病癥以及對(duì)改善預(yù)后治療的耐受程度,屬于經(jīng)驗(yàn)性治療,而目前的指南對(duì)改善預(yù)后治療也僅僅做出了目標(biāo)劑量的推薦,缺乏指導(dǎo)個(gè)體化治療的評(píng)估手段.自其誕生起,心衰的生物標(biāo)志物是否能夠作為慢性心衰的治療靶點(diǎn)就一直是研究熱點(diǎn).多項(xiàng)研究就以生物標(biāo)志物為治療目標(biāo)和經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)慢性心衰患者的治療效果進(jìn)行了評(píng)估.以BNP/NT-proBNP作為治療目標(biāo):BNP/NT-proBNP是迄今為止應(yīng)用最廣泛的心衰生物標(biāo)志物,因此,以其為治療目標(biāo)的研究最為豐富,其中,近年來研究多以NT-proBNP為靶點(diǎn).各項(xiàng)研究制定的NT-proBNP靶點(diǎn)不盡相同,介于8501700pg/ml之間,或是以NT-proBNP較基線水平的降幅作為靶點(diǎn).盡管一些研究取得了陽性結(jié)果,提示以BNP/NTproBNP指導(dǎo)治療能夠改善慢性心衰患者的預(yù)后D6-77,但更多的研究取得了中性結(jié)果【78-85.并且,以BNP/NT-proBNP指導(dǎo)治療多數(shù)應(yīng)用了更多的B受體抑制劑、RAAS抑制劑及利尿劑等藥物,具平安性終點(diǎn)結(jié)果也存在較大差異.有meta分析顯示以NT-proBNP為治療目標(biāo)能夠?yàn)槁孕乃慝@益,但其入選的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未能取得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,僅通過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理才得到顯著獲益的綜合結(jié)果.因此,BNP/NTproBNP指導(dǎo)治療能否獲益目前仍存在爭(zhēng)議,也未能確立適宜的BNP/NTproBN