2022年光遺傳學-操控神經(jīng)細胞的新工具

1、光遺傳學，操控神經(jīng)細胞的新工具Comments>>王 永亭 發(fā)表于 2021-06-13 06:50 | Tags 標簽：光遺傳學, 原創(chuàng), 腦細胞【圖片出處：】在電影?黑衣人?中，特工處理完外星人出沒現(xiàn)場之后都會掏出一個發(fā)光棒，讓圍觀群眾“往這兒看，然后強光一閃，圍觀者的短時記憶就被抹去，不再記得見過奇怪外星生物的經(jīng)歷。真的有這樣的技術(shù)，能夠用光來控制大腦嗎？簡短的答案是，有。但是可能沒有電影里表現(xiàn)的那么簡單。大腦就像由許許多多個電子元件構(gòu)成的一個復(fù)雜的電路，每一個神經(jīng)細胞都像是一個電子元件，所以又被稱為“神經(jīng)元。目前認為，大腦中大約有1000億個神經(jīng)細胞，每個神經(jīng)細胞可以與其它

2、神經(jīng)細胞產(chǎn)生大約1000個聯(lián)系，從而構(gòu)成了極其復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)細胞的細胞膜上有許多種蛋白質(zhì)，有的蛋白質(zhì)可以控制鈉、鉀等離子在細胞內(nèi)外的濃度，被稱為“離子通道；還有的可以承受其它神經(jīng)細胞釋放的神經(jīng)遞質(zhì)信號，被稱為“神經(jīng)遞質(zhì)受體。它們調(diào)控了神經(jīng)細胞的興奮或抑制，就像電路的開關(guān)。雖然神經(jīng)科學在過去的二三十年中取得了非常快速的開展，但是，離我們完全地了解大腦的工作原理還有很遠。這其中的原因之一是我們很難把大腦中不同種類的神經(jīng)細胞區(qū)分開來，實時地在活體動物中研究它們在大腦行使功能時的作用。近幾年，一種新的技術(shù)“光遺傳學為研究大腦中特定細胞的功能提供了新的工具。通過對神經(jīng)細胞的“修飾，科學家們已經(jīng)可以

3、自由地控制這些神經(jīng)細胞的“開或者“關(guān)。由于用來修飾神經(jīng)細胞的蛋白質(zhì)是一種光感蛋白，所以這項新的技術(shù)被稱為“光遺傳學。光遺傳學通過把一個能夠感受光刺激的離子通道蛋白的基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)細胞，使神經(jīng)細胞在它的細胞膜上表達這種蛋白，然后用光來控制這種蛋白的開放或關(guān)閉，從而控制神經(jīng)細胞的興奮或者抑制。目前被最廣泛使用的感光離子通道蛋白基因是從單細胞藻類中別離出來的，這種蛋白在特定波長的光激發(fā)下會翻開它的通道，允許鈉、鉀、氫等離子通過，并可以產(chǎn)生動作電位，使神經(jīng)細胞興奮。此外，一些其它的光感通道蛋白以及經(jīng)過蛋白質(zhì)工程改造的光感蛋白也開場被應(yīng)用起來，這不僅使我們能夠控制神經(jīng)細胞興奮，也可以使已經(jīng)興奮的神經(jīng)細胞沉

4、默，并且可以用不同波長的光來調(diào)控不同種類的神經(jīng)細胞。不同的神經(jīng)細胞具有不同的功能，這種“特異性是通過不同的蛋白質(zhì)來實現(xiàn)的。每一種蛋白質(zhì)都是人體按照基因組DNA上的遺傳信息“表達出來的。實際上，每種神經(jīng)細胞中都含有完整的基因組DNA，那么人體是如何控制表達出某個蛋白，而不表達出另一個蛋白呢？原來，DNA序列中還有一些片段叫做“啟動子，由它們來調(diào)節(jié)一個基因是不是要表達。利用這個原理，可以把感光蛋白的基因“插入到特定的啟動子后面。這樣，光感蛋白就會按照我們的要求在特定的細胞中表達。我們要研究哪一種類型的神經(jīng)細胞在動物特定行為中的作用，就只在那種細胞中表達光感蛋白，然后用光來控制它的開關(guān)。特異性表達的

5、能力給了光遺傳學技術(shù)空間上的準確性。為什么空間準確性這么重要呢？以下丘腦為例，這個杏仁大小的構(gòu)造由多種神經(jīng)細胞構(gòu)成，參與諸如睡眠與情緒調(diào)節(jié)等多種復(fù)雜的功能。如果使用藥物或者電刺激下丘腦區(qū)域，可能對下丘腦的所有功能同時產(chǎn)生影響，從而難以搞清到底是哪種神經(jīng)細胞受到了影響。而利用光遺傳學技術(shù)，就可以只標記一種神經(jīng)細胞類型，從而有可能實現(xiàn)對某一特定功能的調(diào)節(jié)。此外，藥物需要一定的時間來發(fā)揮作用，而光感蛋白對光刺激的反響可以在毫秒級別實現(xiàn)，而在停頓光刺激之后離子通道又能快速關(guān)閉，從而使時間上的高分辨率也成為可能。那么，這項技術(shù)有什么用呢？首先，如前面提到的，通過控制單一種類神經(jīng)細胞在整體動物中的活動，我

6、們可以了解這一類神經(jīng)細胞的特別功能，并且通過監(jiān)測它周圍細胞的活動，來了解神經(jīng)回路的工作機制。對腦中各類神經(jīng)元的具體工作機制的了解將使我們可以答復(fù)很多以前不能夠答復(fù)的問題，尤其是了解抑郁癥、孤獨癥、成癮、帕金森病等疾病的機制。目前，對活體動物的大腦進展光刺激還依賴于光纖的植入，多數(shù)的研究還處于實驗室階段。但是，可以預(yù)見這一技術(shù)將有很廣的應(yīng)用前景。圖片出處： :/lumencor /光遺傳學技術(shù)可以應(yīng)用于生物和醫(yī)學的多個領(lǐng)域。 首先在根底醫(yī)學領(lǐng)域，它給精神疾病的研究提供了新的工具。例如在成癮的研究方面，腦中存在鼓勵機制，促使我們產(chǎn)生喜歡某種食物或某件事物的情感，多數(shù)時候跟腦中的多巴胺能神經(jīng)元有關(guān)。

7、多巴胺是一種大腦分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，可以使人感到開心或興奮，也與肌肉控制有關(guān)。吸煙和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使成癮者產(chǎn)生欣快的感覺。利用光遺傳學技術(shù)，科學家們把光感蛋白表達在小鼠的多巴胺能神經(jīng)元上，然后在小鼠執(zhí)行某項任務(wù)比方走到籠子的一端的平臺上時給予光刺激使多巴胺能神經(jīng)元興奮，從而使小鼠產(chǎn)生愉悅感。實驗說明經(jīng)過訓練后的小鼠會一次次地去主動完成任務(wù)從而獲得愉悅感的獎勵。 有了這一技術(shù)，可以實時地研究多巴胺能神經(jīng)元的興奮或抑制對動物行為的影響，同時也可以檢測各種干預(yù)手段的效果。這些研究對于我們理解成癮的機制以及干預(yù)有很大的幫助。另外一種精神疾病叫做創(chuàng)傷后心理壓力緊張綜合癥PTSD)，是指人在遭遇

8、重大壓力后產(chǎn)生的心理狀態(tài)失調(diào) ，通常表現(xiàn)為極度焦慮和緊張。為了研究這一疾病，科學家們已經(jīng)建立了成熟的PTSD動物模型。在小鼠模型中，實驗人員在一個聲音提示之后在小鼠所在的籠子底部給予短暫的電刺激，使小鼠產(chǎn)生驚嚇，重復(fù)數(shù)次之后，小鼠開場害怕提示音，每次一聽到提示音就僵住不動。通過用光感蛋白對不同類型神經(jīng)元進展標記，然后再用光刺激來激活這些神經(jīng)元，科學家們發(fā)現(xiàn)位于大腦前額葉的錐體神經(jīng)元與這種恐懼的形成有關(guān)。如果在實驗中激活前額葉錐體神經(jīng)元，幾次訓練之后小鼠在聽到提示音后不再僵住不動，而是繼續(xù)正常活動，提示這種刺激有可能幫助小鼠克制焦慮。目前，光遺傳學技術(shù)還被應(yīng)用到很多項與抑郁和焦慮有關(guān)的科學研究當

9、中，這些研究有可能最終提醒不同類型心理疾病的不同機制。眼睛被認為是大腦的延伸，視網(wǎng)膜直接承受光信號傳遞給視覺神經(jīng)元。因此，光遺傳學在視網(wǎng)膜相關(guān)疾病方面也有很好的應(yīng)用前景。例如，視網(wǎng)膜色素變性病是一種遺傳病，患者隨年齡增長視野變窄并逐漸失明，這種病是由于視網(wǎng)膜上感光細胞的退化導致的。由于感光細胞的退化和死亡，光信號不能夠被傳遞到視覺神經(jīng)元。那么，可不可以跳過感光細胞，直接在視覺神經(jīng)元上表達光感蛋白來恢復(fù)視力呢？美國南加州大學和麻省理工學院的科學家們通過在視網(wǎng)膜色素變性而導致失明的小鼠模型的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞上直接表達光感蛋白的方法， 成功使失明的小鼠恢復(fù)了感光的能力。他們把小鼠放在一個裝有水的八角

10、形迷宮里，迷宮的一個方向上有一個平臺，平臺后有燈光，如果小鼠能夠看到光，就會游向平臺然后爬上去休息。他們公布的錄像中顯示，失明后的小鼠沒有感光能力，只能隨機地在迷宮中游泳，而經(jīng)過感光蛋白治療的小鼠能夠朝著光源方向游泳。能夠用植入光纖的方法用光刺激來控制神經(jīng)元活動無疑是神經(jīng)科學研究技術(shù)上的一大進步。另一方面，能夠在光刺激的同時記錄神經(jīng)元的電活動是了解神經(jīng)回路工作機制的另一重要技術(shù)?，F(xiàn)在，利用植入電極芯片科學家們可以同時記錄多個神經(jīng)元的電活動。通過對這些記錄進展解碼和編碼，然后與機械臂等裝置聯(lián)合起來，有可能使癱瘓的病人重新獲得一些執(zhí)行能力。前不久，利用這種腦機接口的方法，布朗大學的科學家們成功地讓癱瘓了15年的一名病人通過自己的思想控制機械手臂給自己拿了一杯咖啡。有了光遺傳學的時間和空間的精準性，將大大加快我們理解神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的速度，更快更好地解碼和編碼各種神經(jīng)活動。如果把神經(jīng)元的激活記做1,把神經(jīng)元的抑制記做0