凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問題解答

1、凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問題解答Q1:C級(jí)緩沖更鞋脫衣(皮膚裸露)，手消毒穿內(nèi)衣(無菌)，手消毒穿無菌外衣、口罩、手套手消毒一般區(qū) 人 員無菌操作間C級(jí)緩沖，更鞋脫衣(皮膚裸露)，手消毒穿內(nèi)衣(無菌)，手消毒 穿無菌外衣、口罩、手套手消毒一般區(qū) 人 員(1) 整個(gè)更衣過程合理嗎？A：一般情況下，按一般區(qū)域（工作服） Grade“C”(無塵衣)，Grade“C”(無塵衣) Grade|“B”(無菌服)的更衣規(guī)程更衣。雖然允許一般區(qū)域（工作服）直接更換成Grade“B”(無菌服)，但必須對(duì)更易過程中無菌衣是否被污染了這一問題進(jìn)行透徹的研討。現(xiàn)在就您所說的更衣順序進(jìn)行解說。均無問題。但是和最

2、好是在不同房間進(jìn)行。如果要接觸無菌“內(nèi)衣”，要首先洗手再穿。穿無菌服的房間最好和穿“內(nèi)衣的房間分開”。 帶無菌手套要注意穿衣時(shí)不要污染無菌服。此時(shí)，若還是穿Grade“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和防護(hù)鏡后，更衣用的手套換上無菌手套，最后用酒精消毒。方可進(jìn)入Grade“B”區(qū)。Grade“B”和最終的更衣室間最好設(shè)置鎖氣閘。(2) 第步中皮膚裸露，有問題嗎？A：請(qǐng)參照更衣規(guī)程。雖然允許穿著“內(nèi)衣”有皮膚裸露，但要注意不要對(duì)無菌衣產(chǎn)生不良影響。Q2：(1) 除菌過濾器是否每年必須進(jìn)行一次？（挑戰(zhàn)性驗(yàn)證）A：選定過濾器時(shí)，細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)是必須的。如果與該過濾器相關(guān)的藥液、濾材、批的大小、過濾條件沒

3、有改變的話，無須定期進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。(2) 驗(yàn)證周期如何確定？A：此處所謂的驗(yàn)證，理解為一般設(shè)備的確認(rèn)。考慮到設(shè)備的損耗和儀器的偏離，一般情況下周期為一年。Q3：注射用水、純化水驗(yàn)證周期如何確定？ A：設(shè)備的定期驗(yàn)證包括儀表的校正以1年1次的頻率進(jìn)行。 新設(shè)備的驗(yàn)證分步驟進(jìn)行考慮。（參照講義p102）。 并請(qǐng)參照FDA的高度水系統(tǒng)檢查指南。Q4：原料藥稱量與配制是在一個(gè)潔凈級(jí)別下嗎？講義中P56中稱量與配制均是在十萬級(jí)潔凈區(qū)，國內(nèi)要求是在萬級(jí)區(qū)，請(qǐng)解釋。A：一般情況下稱量和配制同在Grade“C”的環(huán)境下進(jìn)行。Grade“C”即in operation(動(dòng)態(tài))100，000級(jí)，at rest（

4、靜態(tài)）10，000級(jí)。講義p56里注明是動(dòng)態(tài)了，即與中國的要求相同。Q5：那些問題容易影響成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡膠塞問題，料液）？A：雖然對(duì)你所說的“澄明度”不甚理解，但若是說對(duì)藥液的透明性的要求的話，我們認(rèn)為外來影響因素有注射用水和原料藥中混入了雜質(zhì)。Q6：(1) 一條生產(chǎn)線會(huì)生產(chǎn)多個(gè)品種，清潔驗(yàn)證如何做？是否每個(gè)品種都需要做清潔驗(yàn)證？還是用同一清潔劑的一類產(chǎn)品，選擇一個(gè)溶解度相對(duì)較小的做清潔驗(yàn)證？A：渡邊先生的講義對(duì)此進(jìn)行了說明。多品種的情況下，對(duì)污染物特性進(jìn)行分組，以該組中最難洗凈的清潔劑（例如溶解度最小）為對(duì)象進(jìn)行清洗驗(yàn)證。(2) 您認(rèn)為空間的消毒采用何種方法比較好？O3

5、能讓人完全放心嗎？A：一般用乙醇類，過氧乙酸等藥品對(duì)無菌室的地面，墻壁等消毒。為防止產(chǎn)生耐性，用2種以上的藥品交替使用。也有清潔劑中細(xì)菌繁殖相關(guān)的報(bào)告，故請(qǐng)過濾除菌后再使用。 在日本，有藥廠使用O3進(jìn)行殺菌。雖然有與福爾馬林同等的殺菌效果，但要注意選擇能耐O3的高氧化能力的建筑材料。因此，在既有的工廠里使用可能有些困難。(3) 一年兩次的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)如果能做得很成功，還有必要做關(guān)鍵設(shè)備（尤其是滅菌設(shè)備）的再驗(yàn)證嗎？A：PST是維持無菌性的檢驗(yàn)。因此，必須定期進(jìn)行滅菌工程的驗(yàn)證。(4) 日本企業(yè)對(duì)凍干粉瓶?jī)?nèi)的異物檢查嗎？如何檢查？A：如講義中的說明一樣，外觀檢查是主要檢查項(xiàng)目。Q7：(1) 日

6、本對(duì)注射用水系統(tǒng)出水口、使用點(diǎn)安裝過濾器有什么樣的規(guī)定？允許安裝嗎？如允許應(yīng)該如何維護(hù)與保養(yǎng)？A：沒有明文規(guī)定出口處不允許安裝過濾器。但是用水點(diǎn)是絕不可以安裝過濾器的。裝過濾器后，整個(gè)環(huán)路 內(nèi)無法對(duì)細(xì)菌數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，過濾器本身就促進(jìn)了細(xì)菌的繁殖。(2) 田原先生提到了對(duì)凍干制劑進(jìn)行外觀檢查的問題。請(qǐng)問若在某批凍干產(chǎn)品中檢出了個(gè)別產(chǎn)品（幾瓶或幾十瓶）表面有黑點(diǎn)，請(qǐng)問對(duì)這批產(chǎn)品應(yīng)如何處理？在什么情況下可以放行？A：瓶的外表面有傷痕或是有異物附著，主要是因?yàn)樵趥魉蛶У膶?dǎo)軌或轉(zhuǎn) 盤處受壓造成的。在日本，即是使 稱其為外觀這種情況也是不允許的。但是,若對(duì)內(nèi)容物的無菌性或藥品本質(zhì)完全無影響，也可能得到有關(guān)管

7、理部門的許可放行。Q8(1) 凍干機(jī)的驗(yàn)證是每年一次嗎？驗(yàn)證周期是如何確定的？A：請(qǐng)參照Q2的問題（2）。(2) 除菌過濾器是每年必須進(jìn)行一次挑戰(zhàn)性試驗(yàn)嗎？A：請(qǐng)參照Q2的問題（1）。（3）設(shè)備和清潔驗(yàn)證的驗(yàn)證周期如何確定？注：國內(nèi)僅要求定期驗(yàn)證，未規(guī)定如何確立驗(yàn)證周期。A：開始要進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。雖時(shí)間推移產(chǎn)生了些什么變化呢？請(qǐng)考慮一下。一般，儀表的驗(yàn)證是必要的。弱國是CIP，需要對(duì)清潔參數(shù)如流量、溫度、藥液濃度、清潔時(shí)間等是否有變化進(jìn)行再驗(yàn)證。若OQ的結(jié)果沒問題，其PQ的結(jié)果當(dāng)然也應(yīng)該會(huì)發(fā)揮出其期待效應(yīng)。因此，無須再進(jìn)行PQ，但是日本也有每年都進(jìn)行的例子。首先，以一年為周期進(jìn)行驗(yàn)證，若無變化，也

8、可考慮逐漸延長(zhǎng)驗(yàn)證周期。（4）田原先生提到負(fù)壓壓塞，整批中可能出現(xiàn)個(gè)別密封不好，進(jìn)入有菌空氣，本人不贊成負(fù)壓壓塞，因?yàn)檎龎簤喝m然有可能跳塞，但污染風(fēng)險(xiǎn)小。不知本人觀點(diǎn)正確與否？ A：在講座中，我們介紹了在日本也有微壓差進(jìn)行壓塞的。但是，前提是密封性不好影響無菌性的可能性極小的情況下才成立。 基本上，沒有反對(duì)正壓壓塞的。Q9：（1）進(jìn)入B級(jí)區(qū)鋁塑蓋所采用的滅菌方式是什么？A：用自動(dòng)滅菌器進(jìn)行滅菌。當(dāng)然，必須選定能承受自動(dòng)滅菌器滅菌條件的材質(zhì)。（2）采用屏障設(shè)施的箔裝機(jī)，在對(duì)屏障設(shè)施滅菌時(shí)會(huì)對(duì)接觸藥品的管道有影響嗎？A：如果是問層流罩滅菌時(shí)對(duì)其中的配管的焊接是否有影響，答案是否定的，即沒有影響。

9、（3）P59冷凍干燥機(jī)的投料、自動(dòng)入庫裝置，從B級(jí)區(qū)域進(jìn)入A級(jí)區(qū)會(huì)不會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生污染？ A：通過Grade“B”的區(qū)域時(shí)，必須進(jìn)行無菌密封，或維持Grade“A”的狀態(tài)p59的圖片里，層流推車內(nèi)，一直是維持Grade“A”的狀態(tài)的狀態(tài)的。（4）HEPA車是怎樣達(dá)到層流狀態(tài)的，上層會(huì)不會(huì)對(duì)下一層造成污染？ A：請(qǐng)將其考慮為層流罩。無菌藥品重疊放置保存時(shí)，下層層流確實(shí)有紊亂的可能，但是不會(huì)從外部的Grade“B”環(huán)境卷入空氣，故可以為內(nèi)部能保持無菌環(huán)境。Q10：（1）新產(chǎn)品投產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行至少連續(xù)三批的工藝驗(yàn)證，同時(shí)，新產(chǎn)品在注冊(cè)申報(bào)試制時(shí)也應(yīng)連續(xù)試制三批樣品，那么，可以在注冊(cè)申報(bào)試制三批的同時(shí)進(jìn)行該

10、產(chǎn)品的工藝投產(chǎn)前的驗(yàn)證嗎？A：因?yàn)椴惶私庵袊男滤幾?cè)申報(bào)制度，所以對(duì)你的問題不太明白。但是， PV時(shí)的3批產(chǎn)品的試制是被要求的，而且這3批產(chǎn)品是作為醫(yī)藥制品出廠的，故日本的制藥企業(yè)認(rèn)為是沒有太大問題的。（2）PST試驗(yàn)無菌培養(yǎng)基獲得方式有哪些？可以采取過濾法獲得嗎？A：PST要模擬所有的無菌操作。因此，應(yīng)將培養(yǎng)基放入配制設(shè)備，嚴(yán)格按生產(chǎn)工藝無菌過濾，分裝。（3）PST試驗(yàn)數(shù)量為6622支，將分裝培養(yǎng)基全部進(jìn)行無菌檢查培養(yǎng)肯定不現(xiàn)實(shí)，若采用取樣檢測(cè)，一般取料比例怎樣確定？不進(jìn)行100%培養(yǎng)觀察，則真實(shí)的污染支數(shù)怎樣知道？A：FDA的無菌操作法指南里規(guī)定要進(jìn)行500010000瓶的PST試驗(yàn)。

11、對(duì)PST中分裝的西林瓶進(jìn)行100%的培養(yǎng)，一瓶一瓶的檢查確認(rèn)是否為陰性。這里沒有取樣這個(gè)概念。Q11：配制罐內(nèi)藥液不罐裝時(shí)必須進(jìn)行藥液循環(huán)嗎？為什么？A：分裝液中若不含容易沉降的成分，沒有循環(huán)的必要。但是，配制后長(zhǎng)時(shí)間放置且不滅菌會(huì)造成細(xì)菌的繁殖,而且致熱源的負(fù)荷增大。維持無菌和脫熱原是比較重要的問題。Q12：請(qǐng)問：（1）講義上凍干機(jī)的滅菌中有一條，冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌。我公司用的是東富龍公司的凍干機(jī)，如果一批生產(chǎn)后就進(jìn)行在位滅菌，根本無法打開?；旧习凑瘴覀儸F(xiàn)在的情形要十個(gè)小時(shí)后才能打開。我們現(xiàn)在采用的辦法是連續(xù)批號(hào)生產(chǎn)時(shí)出箱后就用75%無菌過濾酒精擦拭，停產(chǎn)三天。連續(xù)生產(chǎn)十批以上

12、進(jìn)行一次在位滅菌，這樣可以嗎？ A：在日本，每批產(chǎn)品生產(chǎn)后，都要進(jìn)行CIP和SIP。至于您的問題，可不可以連續(xù)生產(chǎn)十批以上進(jìn)行一次在位滅菌，我們?cè)谌毡镜目蛻粲忻?批進(jìn)行一次SIP的。這個(gè)時(shí)候，是要進(jìn)行PST對(duì)連續(xù)生產(chǎn)4批期間都能維持無菌性這一問題進(jìn)行了檢驗(yàn)的。貴公司的場(chǎng)合，應(yīng)該進(jìn)行PST對(duì)以下2點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證： a.各批間的洗凈殘留在規(guī)定值以下。（清潔驗(yàn)證）b.SIP（滅菌驗(yàn)證）后，這10批產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)期間，能夠維持無菌狀態(tài)。（2）能不能讓東富龍廠家的專家主要講一講造成微溶、共溶的原因，同樣的凍干指令為什么出來的結(jié)果不同？A：請(qǐng)咨詢東富龍廠家的專家（3）對(duì)濾芯起泡點(diǎn)生產(chǎn)前后的檢查，好象很難理解。做

13、生產(chǎn)后、滅菌前的檢查可以嗎？A：濾芯起泡點(diǎn)等完整性試驗(yàn)，應(yīng)該在過濾前后（特別是過濾前，過濾器滅菌后）進(jìn)行。至于，無法進(jìn)行SIP的過濾器，滅菌后必須在保證過濾器的出口端無菌性的情況下進(jìn)行安裝，而且無菌去除完整性試驗(yàn)時(shí)的濕潤(rùn)用水。（4）關(guān)于潔凈區(qū)壓差，我們現(xiàn)在的控制（標(biāo)準(zhǔn)）是潔凈與非潔凈10Pa以上，相鄰房間5Pa以上，可以嗎？A：FDA的無菌操作法指南規(guī)定不同潔凈度的各房間之間應(yīng)保持1015Pa以上的壓差。相鄰房間間保持5Pa的壓差，雖然可以設(shè)計(jì)，但是很難進(jìn)行穩(wěn)定的測(cè)定，所以驗(yàn)證時(shí)請(qǐng)進(jìn)行氣流確認(rèn)。Q13：請(qǐng)問：（3）滅菌工藝的驗(yàn)證一定要對(duì)每一種產(chǎn)品、每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式都進(jìn)行驗(yàn)證嗎？就

14、選擇一種最差的滅菌條件做驗(yàn)證可以嗎？（P14第2張）A：首先，請(qǐng)進(jìn)行滅菌器的確認(rèn)。此后，請(qǐng)對(duì)每一種產(chǎn)品進(jìn)行熱滲透試驗(yàn)。（3）高效過濾器的檢漏試驗(yàn)一般怎樣做？A：以掃描法進(jìn)行。詳細(xì)請(qǐng)參照ISO 14644。Q14：請(qǐng)問：無菌分裝做記錄時(shí)，筆怎樣消毒？A：因?yàn)橛涗浻霉P不接觸制品，但要帶入分裝室，故和房間一樣進(jìn)行福爾馬林熏蒸，或是通過紫外線的傳遞箱,噴淋酒精等方法帶入。Q15：請(qǐng)問：（1）目前各企業(yè)使用的冷凍干燥機(jī)有相當(dāng)一部分沒有在線滅菌功能，而且各企業(yè)對(duì)冷凍干燥機(jī)的餓滅菌方法也各有不同，請(qǐng)問您認(rèn)為什么樣的滅菌方法更有效、更安全呢？（除在線滅菌外）A：蒸氣滅菌最為有效，這肯定是沒錯(cuò)的。此外，也有采用

15、乙醇噴霧等方法的制藥企業(yè)，但重要的是是否能維持無菌。所以，請(qǐng)進(jìn)行PST，對(duì)妥當(dāng)性進(jìn)行檢驗(yàn)。（1）過濾系統(tǒng)的安裝：在您今天提到的過濾系統(tǒng)安裝問題中，如果將除菌過濾裝在無菌區(qū)內(nèi)而且在灌 裝間內(nèi)，您認(rèn)為合理嗎？如果您來設(shè)計(jì)安裝方案，會(huì)如何考慮？A：過濾器不帶SIP功能時(shí)，必須將其設(shè)置在無菌室(Grade “B”),并在層流下進(jìn)行無菌連接。可進(jìn)行SIP過濾器可設(shè)置在Grade “C”的環(huán)境里。我們可考慮各種情況。對(duì)藥品特性，設(shè)備布局等進(jìn)行綜合考慮，進(jìn)行最好的設(shè)計(jì)。（2）除菌濾器的完整性試驗(yàn)是在生產(chǎn)前后均進(jìn)行，生產(chǎn)之前是指在滅菌前還是在滅菌后使用前，如果是后者，怎樣防止污染？A：請(qǐng)參照Q12的問題（3）

16、。Q16：請(qǐng)問：（1）過濾系統(tǒng)驗(yàn)證是否每個(gè)品種都要做？A：請(qǐng)對(duì)每種藥液進(jìn)行相關(guān)細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。 使用同一設(shè)備時(shí)，IQ、OQ是共痛的。（2）從配置到分裝結(jié)束時(shí)間規(guī)定是怎樣確定的？怎樣驗(yàn)證？A：過濾過程中，請(qǐng)確認(rèn)不存在藥液質(zhì)量劣化，除菌對(duì)象菌無滲漏等問題。 在日本，當(dāng)天配制當(dāng)天分裝。（3）器具滅菌后到使用時(shí)間間隔的確認(rèn)是怎樣驗(yàn)證的？A：請(qǐng)對(duì)滅菌后器具的無菌性進(jìn)行確認(rèn)。（4）日本滅菌設(shè)備熱分布及熱穿透驗(yàn)證是否是每年進(jìn)行一次？A：一般每年都進(jìn)行。（4）軋蓋的松緊度及氣密性是怎樣檢查的？A：用檢漏器進(jìn)行檢查。軋蓋狀態(tài)一般是對(duì)外觀形狀，氣密性進(jìn)行橡膠塞與西林瓶的滲漏試驗(yàn)。Q17：萬級(jí)無菌區(qū)使用鋼筆做記錄可

17、以嗎？ A：用鉛筆是最不恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)殂U筆芯的缺片等有可能成為異物的。鋼筆沒問題，但是有漏墨水風(fēng)險(xiǎn)，故還是圓珠筆最好。Q18：（1）管制瓶（凍干）制劑，如何檢漏？A：請(qǐng)參照Q16的問題（5）。（2）無菌區(qū)用的記錄和設(shè)備潤(rùn)滑油如何進(jìn)入？A：通常無菌維持，運(yùn)行過程中，潤(rùn)滑油等是不允許進(jìn)入的。進(jìn)行搬入作業(yè)時(shí)，在非無菌的設(shè)備維護(hù)期間進(jìn)行。記錄用紙必須使用無菌室專用的。（3）無菌生產(chǎn)系統(tǒng)可以通過3000瓶模擬灌裝實(shí)驗(yàn)說明系統(tǒng)的保證度，請(qǐng)問有什么相似的方法，證明無菌檢驗(yàn)系統(tǒng)的保證度呢？A：無菌操作法中，僅有PST這一無菌保證手段。Q19：無菌分裝室內(nèi)機(jī)用潤(rùn)滑油如何除菌？A：請(qǐng)參照Q18的問題（2）。Q20：

18、（1）軋蓋間與分裝關(guān)鍵區(qū)域是否采用一套凈化系統(tǒng)？如果是的話，怎樣防止軋蓋出現(xiàn)粉塵污染？（是否采用倉外氣方式）A：通過氣流確保防止軋蓋出現(xiàn)粉塵。軋蓋機(jī)周圍設(shè)局部排氣系統(tǒng)。（2）潔凈區(qū)內(nèi)清洗區(qū)域與分裝區(qū)域是否可公用一套凈化系統(tǒng)？A：可以兼用，但是要將洗凈室設(shè)為全外氣方式。FDA將洗凈室定位為最可能產(chǎn)生交叉污染的房間。Q21：除菌過濾的藥液放在貯液瓶中（有層流罩保護(hù)），是否還需要貯液瓶的敞口部分呼吸器？需要整個(gè)貯液瓶完全封閉？A：一般情況下，即使儲(chǔ)罐是設(shè)置在層流下，也要設(shè)置0.2m的通氣過濾器。盡量減少污染的可能。 Q22：在日本，凍干藥品配制時(shí)是否允許使用針劑碳？（FDA有個(gè)專家說不允許）A：在日

19、本也沒有配制時(shí)使用活性炭的例子。Q23：灌裝機(jī)SIP采用何種方式（干熱或濕熱滅菌）？是否會(huì)對(duì)潔凈室的溫濕度造成影響？A：采用濕熱滅菌。通常，在夜間自動(dòng)進(jìn)行。因?yàn)椋诿荛]情況下進(jìn)行，故對(duì)濕度沒有影響，但有室溫上升的情況。不過，最后生產(chǎn)時(shí)，又會(huì)恢復(fù)到所定溫濕度。Q24：設(shè)備及清潔驗(yàn)證周期是如何確定的？A：請(qǐng)參照Q2的問題2。Q25：不同品種藥品的稱量和配制能同時(shí)進(jìn)行嗎？A：不可以在同一房間同時(shí)進(jìn)行。如果對(duì)房間進(jìn)行劃分，不存在交叉污染的可能的話，可以的。Q26：（1）在中國GMP中，不允許物料、器具被滅菌之后經(jīng)較低級(jí)別的通道再傳向高潔凈級(jí)別，而田原先生所展示的流程經(jīng)過了ABA級(jí)，這允許嗎？能否避免？A：通過B時(shí)，制品完全封閉或是在A的環(huán)境里。請(qǐng)使用HEPA推車。（2）在田原先生所展示的更衣流程中，請(qǐng)問已洗凈和/或滅菌的潔凈衣如何傳遞至更衣地點(diǎn)？洗衣房應(yīng)設(shè)置在何處，潔凈級(jí)別上有何要求？A：我們公司通常，潤(rùn)洗用水選擇UF水以上，衣服干燥后裝袋的地方設(shè)置清潔罩。自動(dòng)滅菌柜滅菌后，從Grade “B”的房間拿到更衣室。（3）潔凈車間的程量臺(tái)如何設(shè)計(jì)能有效防震？我們用不銹鋼制作的程量臺(tái)均不能有效防震。A：一般使用無震動(dòng)