緩釋控釋藥物市場與研究現(xiàn)狀

1、緩釋控釋藥物市場和研究現(xiàn)狀1概述：目前新化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的研究和開發(fā)越來越需要更大的投資并且越來越艱難。有關(guān)資料表明，近年來國外開發(fā)一個(gè)新藥的周期一般需要八九年時(shí)間，資金投入七八億美元，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越來越大。面對(duì)這種情況，業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為對(duì)已經(jīng)上市的藥品進(jìn)行劑型改革，將其開發(fā)成服用方便、附加值較高的控緩釋制劑，不失為新藥開發(fā)的一種補(bǔ)充和有效手段?？鼐忈屩苿┑难芯渴加?0年代末,1965年開始有文獻(xiàn)發(fā)表,70年代被醫(yī)藥界認(rèn)可，近20多年來受到制藥領(lǐng)域的普遍重視，發(fā)展較快,上市的藥物品種和制劑類型逐漸增多,發(fā)展成各具特點(diǎn)又相互結(jié)合的三種類型:定時(shí)、定速、定位釋藥。1999年度全球此類產(chǎn)品銷售額接近100億美元

2、，2002年，全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元，據(jù)預(yù)測(cè)，2005年全球釋藥技術(shù)市場銷售額可望達(dá)到1000億美元(中國醫(yī)藥報(bào))2. 研究熱潮：決策資源(DecisionResources)公司的新報(bào)告新涌現(xiàn)的生物藥物釋放系統(tǒng)研究報(bào)告，論述了目前采用的主要的新的藥物釋放系統(tǒng)，認(rèn)為在以后的10年中，藥物釋放技術(shù)的最新的創(chuàng)新將成為全球醫(yī)藥公司新的增長點(diǎn)之一。強(qiáng)生公司2002年巨資收購了國際最著名的釋藥技術(shù)公司ALZA,很多著名跨國公司也都有緩控釋產(chǎn)品上市或臨床研究。緩控釋給藥系統(tǒng)是國內(nèi)最著名的沈陽藥科大學(xué)，南京藥科大學(xué)以及多個(gè)醫(yī)科大學(xué)的藥學(xué)院的重點(diǎn)學(xué)科，多年都有多個(gè)緩控釋藥的研究項(xiàng)目在200

3、4年，鄭筱萸特別提出希望利用釋藥技術(shù)，對(duì)中藥原料精加工，提高其附加值，以提高中國在這一領(lǐng)域的地位。中國藥典從1990年版開始收載“控釋片”，2個(gè)品種(即為鹽酸地爾硫卓控釋片、茶堿控釋片。1995年版及其增補(bǔ)本收載了8個(gè)緩釋制劑、7個(gè)腸溶制劑，共計(jì)15個(gè)品種。由于國內(nèi)外緩釋/控釋制劑開發(fā)研究的勢(shì)頭正旺，因此，該類制劑的質(zhì)量控制自然成為不可忽視的環(huán)節(jié)。2000年版美國藥典(USP24)共收載45種緩釋/控釋制劑。200。年版中國藥典將在1995年版的基礎(chǔ)上增訂4個(gè)緩釋制劑品種，共計(jì)19個(gè)品種。該版藥典還增訂“緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則”經(jīng)過文獻(xiàn)檢索和專家訪問，醫(yī)藥專家對(duì)醫(yī)藥未來的展望均認(rèn)為緩控釋給藥系

4、統(tǒng)是將來醫(yī)藥領(lǐng)域中藥的發(fā)展方向之一。3. 控制緩釋劑型的種類3.1 按照劑型分類：緩釋、控釋至今按劑型可分為片劑、膠囊劑、膜劑、注射植入劑、眼用制劑、微球、微丸、透皮貼、組織植入劑（骨水泥、大分子骨架等）。其中以片劑服用方便，制備工藝相對(duì)簡單，質(zhì)量易于控制，是緩釋、控釋制劑研究開發(fā)應(yīng)用最廣、技術(shù)最成熟的一個(gè)劑型。在19962000年間，國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市的緩釋、控釋制劑品種約30種，其中片劑就占了18種，如單硝酸異山梨醇緩釋片，硝苯地平控釋片等。膠囊劑是先將藥物和緩釋載體制成微囊型顆粒，然后裝入普通膠囊殼。國外上市的膠囊型緩釋控釋制劑約有十幾個(gè)品種，如卡馬西平緩釋膠囊（Pharmavene公司）、

5、硫酸嗎啡緩釋膠囊（Fau1ding公司）等。3.2 按照釋藥類型分，緩釋、控釋制劑已經(jīng)形成3種釋藥類型：定時(shí)、定速和定位釋藥。緩釋、控釋制劑屬于定速釋放型，常用技術(shù)有膜控釋和骨架控釋。便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的新技術(shù)有：多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù)，一次擠出離心制丸工藝，藥物與高分子混溶擠出工藝，不溶性高分子固體分散技術(shù)等。3.3 按制劑工藝分為以下幾種:骨架緩釋控釋制劑：骨架緩釋控釋制劑是目前臨床應(yīng)用較多的緩、控釋制劑之一，按其所采用的骨架材料不同，可分為不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水性凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。薄膜包衣緩釋控釋制劑：在片芯和小丸的表面包制一層適宜的衣層，使其在一

6、定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物。如達(dá)吉。滲透泵型緩控釋制劑：它是利用滲透壓原理制成的口服制劑。固體藥物與賦型劑壓制成片芯，外包一層可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光打一個(gè)孔，衣膜選擇性地使水透入，溶解藥物，藥片內(nèi)滲透壓高于外部胃腸液，將藥物溶液從小孔中釋放出來。4. 緩控釋劑的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：通過對(duì)藥劑學(xué)專家和臨床專家深訪，專家總結(jié)對(duì)一個(gè)緩控釋放藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：有效性：指緩控釋劑型能體現(xiàn)出明顯的劑型優(yōu)越性，如更方便，更符合機(jī)體對(duì)藥物的需要，不良反應(yīng)更小安全性：藥物輔料、給藥方法、給藥后都不會(huì)給病人增加新的嚴(yán)重或影響生活質(zhì)量的損害穩(wěn)定性：新劑型的理化性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)保存和運(yùn)輸條件要求能夠達(dá)到

7、順應(yīng)性：新劑型的外觀、形狀、顏色、氣味和給藥部位、方法能夠被病人接受的程度符合疾病對(duì)藥物的需要特點(diǎn)：如制作緩釋劑型必須對(duì)藥物要求是時(shí)間依賴性的而不是劑量依賴型的藥物釋放速度：藥物釋放的速度、劑量、時(shí)間符合疾病要求藥物和輔料可獲得性：藥物和輔料必須有市場供應(yīng)，容易獲得劑型工藝適宜工業(yè)化生產(chǎn)：劑型制作工藝能夠進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)條件要求：所需要的設(shè)備條件企業(yè)能夠達(dá)到5. 著名緩控釋劑研發(fā)制造商世界領(lǐng)先的10家釋藥系統(tǒng)公司為謝勒(RSSchererCorporation)、阿爾扎(AlzaCorporation,已經(jīng)被強(qiáng)生公司收購)、伊蘭(ElanCorporation)、杜拉制藥(DuraPharm

8、aceuticals)、明日之星制藥(NexsterPharmaceutical)、安德克斯(AndrxCorporation)、拜維爾國際(BiovailCorporationInternational)、脂質(zhì)體(TheLiposomeCompany)、凱維制藥(KVPharmaceuticalCompany)和保健化學(xué)(Health-ChemCorporation)公司。6. 緩釋輔料國內(nèi)著名藥劑學(xué)專家XX告訴我們：到目前為止，植入緩釋劑的基材中，聚乳酸(PLA)和PLAGA的組織相容性、降解完全性最好，也是僅有的被FDA批準(zhǔn)作為人用藥物材料的生物大分子材料。國外已經(jīng)有產(chǎn)品供應(yīng)，但是到目前

9、為止，國內(nèi)SFDA尚未批準(zhǔn)任何廠家的產(chǎn)品作同樣用途。就是說，生產(chǎn)此類產(chǎn)品目前原料只能依賴進(jìn)口。7. 當(dāng)前熱點(diǎn)：通過對(duì)已經(jīng)上市和正在研究中的緩控釋制劑產(chǎn)片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在如下特點(diǎn)：產(chǎn)品劑型集中在口服片、膠囊，透皮貼膜和鼻腔噴霧等方便應(yīng)用的劑型，其他劑型少所治療病種集中在哮喘、高血壓、慢性疼痛、激素缺乏性疾病，其他病種很少藥學(xué)和臨床專家認(rèn)為原因主要為：方便應(yīng)用的劑型才能發(fā)展為大產(chǎn)品，回報(bào)高；以上疾病是最適合用緩釋控釋藥物的疾病，其他疾病發(fā)展緩釋控釋劑型的必要性不太充分。值得關(guān)注的劑型：口服緩釋劑，注射用脂質(zhì)體和微球，透皮貼膜和鼻腔噴劑。8. 緩控釋藥物的市場狀況：8.1 市場總量：據(jù)中國醫(yī)藥報(bào)的

10、一份資料：1999年度全球此類產(chǎn)品銷售額接近100億美元，2002年，全球口服控緩釋制劑市場銷售額為216億美元，如鹽酸羥考酮控釋片、鹽酸安非他酮緩釋片和文拉法辛控釋膠囊的銷售額均超過15億美元，較上年分別增長6.9%、31.2%和33.3%。據(jù)預(yù)測(cè)，2005年全球釋藥技術(shù)市場銷售額可望達(dá)到1000億美元（中國醫(yī)藥報(bào)）另一份BusinessInsightLtd公司資料顯示：2000年，全球釋藥系統(tǒng)市場約500多億美元，預(yù)測(cè)至2005年全球釋藥系統(tǒng)市場銷售額可望達(dá)到1000億美元（表1）。新釋藥系統(tǒng)在整個(gè)藥品市場中的份額將從目前的10%擴(kuò)大至2005年的20%o表120002005年全球釋藥系統(tǒng)

11、市場銷售額（億美元）劑型2000年銷售額2005年銷售額增長率（）控釋制劑14026387.86吸入制劑11722693.16透鼻粘膜釋藥系統(tǒng)8216095.12透皮釋藥系統(tǒng)6712789.55注射/植入聚合物釋藥系統(tǒng)387289.47透粘膜（口腔、陰道等）2465170.83細(xì)胞、基因治療制劑050工脂質(zhì)體1233175.00直腸給藥制劑512140.00無針頭注射劑410150.00其他制劑152566.67總計(jì)5041043106.948.2 主要的產(chǎn)品：近年來，新釋藥系統(tǒng)的"重磅炸彈”產(chǎn)品不斷增多，銷售額穩(wěn)步增長（表2）。表220002001年品牌藥品釋藥系統(tǒng)"重磅

12、久彈”的銷售額（億美元）品名商品名2000年2001年增長率（）鹽酸羥考酮控釋片OxyContin10.5314.8641.12鹽酸安非他酮緩釋片Wellbutrin8.5111.8639.37文拉法辛控釋膠囊EffexorXR8.1611.5141.05丙酸氟替卡松鼻噴霧劑Flonase6.197.0113.25氯雷他定控釋片ClaritinD24HR4.935.7115.82富馬酸莫米松鼻噴霧劑Nasonex3.925.1330.87琥珀酸美托洛爾緩釋片ToprolXL3.544.905438.42氯雷他定緩釋片ClaritinD12HR4.034.419.43氯雷他定速釋片ClaritinRediTabs2.983.7525.84格列叱嗪控釋片GlucotrolXL3.213.251.258.3 主要通用名緩控釋藥物：2001年通用名藥物緩控釋制劑的銷售額較2000年有了很大的提高（表3）。表320002001年通用名藥物控釋制劑的銷售額（億美元）藥品名稱2000年2001年增長率（）維拉帕米緩釋制劑0.1143.3532841硝苯地平長效制劑0.0283.75913325地爾硫？g釋片0.0453.1056800普秦洛爾長效片0.0213.1056862卡比多巴/旋多巴長效片0.787茶堿緩釋制劑0.0330.3931090哌甲酯緩釋制劑0.386口引噪美辛緩釋制