獸醫(yī)藥理學(xué)抗病原體概述

1、第二十三章 抗病原體藥概述抗病原體藥是指能在體內(nèi)外選擇性地殺滅或抑制病原體的藥物。由于常用于防治感染性疾病，也稱抗感染藥。病原體的種類很多，包括病毒、衣原體、霉形體、螺旋體、立克次氏體、細(xì)菌、真菌、原蟲、蠕蟲和節(jié)肢動物等。它們能引起畜禽的傳染病和寄生蟲病，不僅給畜牧業(yè)造成巨大的損失，而且許多人畜共患病 還能危害人的健康。因此，抗病原體藥的應(yīng)用對畜牧業(yè)和共公衛(wèi)生都有重要意義。抗病原體藥包括化學(xué)治療藥、防腐消毒藥和殺蟲藥。前者一般對宿主無明顯毒性，常用于體內(nèi)防治感染性疾??；后二專利號對宿主機(jī)體有毒 ，多用于環(huán)境及體表。一、 抗病原體藥的作用藥物的抗病原體作用 ，可分為抑制作用和殺滅作用。前者指抑制

2、病原體生長繁殖和機(jī)能活動的作用，例如，磺胺藥具有抑菌作用，檳榔堿能麻痹蟲體；后者指殺死病原體的作用，例如，消毒藥能殺死病原微生物，殺蟲藥能殺死節(jié)肢動物等。但是，同一種藥物在不同濃度下，對病原體往往可以表現(xiàn)為抑制作用或殺滅作用。例如，青霉素在0.03-0.05IU/ml血藥濃度時可抑菌，在0.5IU/ml時則可殺菌?？咕幬镆志驓⒕饔玫膹?qiáng)度稱為效價。效價一般用重量（mg或ug）或單位（IU）表示。抗病原體藥的作用范圍稱抗 菌（蟲）譜。由于抗病原體藥的結(jié)構(gòu)不同，病原體的種類各異，所以，抗病原體藥的作用范圍差異極大，故可分為廣譜作用和窄譜作用。前者指作用廣泛，能抑制或殺滅多種病原體的藥物作用，例

3、如，廣譜抗生素的四環(huán)素、氯霉素，廣譜驅(qū)蟲藥的左旋咪唑；后者指僅對一定種類病原體有效的藥物作用，例如，青霉素主要作用于革蘭氏陽性菌，哌嗪的驅(qū)蛔蟲作用等。掌握藥物的抗菌（蟲）譜，才能正確地選用抗病原體藥。二、化學(xué)治療化學(xué)治療是指用化學(xué)藥物對微生物或寄生蟲等病原體所致疾病的治療，簡稱化療。所用的藥物稱為化學(xué)治療藥物(簡稱化療藥)。在化療中，藥物、病原體、機(jī)體三者之間有著復(fù)雜的相互關(guān)系，見圖23-1。藥物的抗病原作用可以呈現(xiàn)防治效果，同時，又會影響機(jī)體而出現(xiàn)不良反應(yīng)；機(jī)體對藥用的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化，都能影響藥用作用的發(fā)揮，同時，機(jī)體的防御機(jī)能；對病原體有一定的抵抗力；病原體可致機(jī)體發(fā)病 ，亦可對化療藥產(chǎn)生耐藥

4、性。應(yīng)用化療藥的目的，在于抑制或殺滅病原體，以直接或間接發(fā)揮防治疾病的作用。與此同時，還應(yīng)重視機(jī)體防御機(jī)能的發(fā)揮。因?yàn)?，在化療藥作用之后，最終消滅病原體并使機(jī)體康復(fù)，要靠機(jī)體本身的調(diào)整功能。此外，應(yīng)用化療藥防治疾病時，不能只顧消滅病原體，還應(yīng)避免藥用對機(jī)體的不良作用?；熕帉Σ≡w必須具有高度的選擇性，而對宿主機(jī)體毒性很低或無毒。這種關(guān)系可以用動物實(shí)驗(yàn)測試出的化療指數(shù)LD50/ED50來衡量。化療指數(shù)越大，表明化療藥的療效愈高，毒性愈小。一般認(rèn)為，抗菌藥的化療指數(shù)在3以上，才有實(shí)際應(yīng)用價值。三、原體對化療藥的耐藥性耐藥性是病原體與化療藥長期反復(fù)接觸過程中形成的對藥物的敏感性逐漸降低，甚至消失的

5、現(xiàn)象。病原體一旦產(chǎn)生耐藥性，化療藥的作用就會顯著降低，甚至完全喪失。當(dāng)某一種病原體對某一種化療藥產(chǎn)生耐藥性后，往往對結(jié)構(gòu)類似的化療藥也同樣具有耐藥性，這種現(xiàn)象稱為交叉耐藥性。一耐藥性的機(jī)理 病原體產(chǎn)生耐藥性的生化機(jī)理，有以下四種方式。1 產(chǎn)生滅活酶：滅活酶包括水解酶類和合成酶類。水解酶的代表是-內(nèi)酰胺酶，它能使青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)開裂而失效。合成酶又稱鈍化酶 ，常見的有乙酰化酶、磷?；浮⒑塑账狨；傅?。例如 ，影響氨基甙類的轉(zhuǎn)移酶，能將乙?；D(zhuǎn)移到慶大霉素上去，將ATP轉(zhuǎn)移到鏈霉素上，使之失去抗菌活性。2 改變代謝途徑：磺胺藥是與對氨苯甲酸（PABA）競爭二氫葉酸合成酶而產(chǎn)生抑菌作用的。耐藥菌

6、在代謝中能產(chǎn)生大量PABA,或增強(qiáng)自身合成葉酸的能力。3 結(jié)合部位構(gòu)型改變：耐藥菌藥物作用點(diǎn)的結(jié)構(gòu)或位置發(fā)生變化，使藥物與敏感菌不能結(jié)合而喪失抗菌能力。例如，鏈霉素的作用點(diǎn)是細(xì)菌核蛋白體30S亞基的P10蛋白質(zhì)。耐藥菌的P10蛋白質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生變化，不能再與鏈霉素結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。4 細(xì)胞膜通透性改變：一些革蘭氏陰性菌對四環(huán)素類、氨基類產(chǎn)生耐藥性，是由于通透性改變，藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少，不能在菌體內(nèi)聚積到有效的抗菌濃度所致。（二） 耐藥性的遺傳 分垂直遺傳和水平遺傳兩種。1垂直遺傳：在自然界中，微生物的某些種、屬、株或一個株內(nèi)的個別個體，由于染色體突變（約10-710-10）或經(jīng)放射線、紫外線及

7、藥物誘變，產(chǎn)生耐藥基因，從而獲得耐藥性。耐藥基因DNA通過轉(zhuǎn)錄與翻譯，引起藥物作用點(diǎn)蛋白質(zhì)組成及結(jié)構(gòu)的改變，形成耐藥株。這種耐藥性，只能垂直傳給下一代。隨著化療藥的廣泛應(yīng)用 ，敏感的病原體被殺滅，耐藥株則乘機(jī)大量繁殖。2 水平遺傳：指耐藥病原體將耐藥性轉(zhuǎn)移給敏感病原體的一種遺傳現(xiàn)象，故又稱耐藥性的轉(zhuǎn)移。方式有：導(dǎo)入：通過噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移到敏感病原體。此種噬菌體侵入受感菌時，可將所攜耐藥基因在受感菌染色體間引起基因重組，從而使敏感菌形成耐藥性。這種方式，產(chǎn)要見于耐青霉素的金色葡萄球菌。接合：耐藥株與敏感株直接接觸時，可將耐藥因子（簡稱R因子，是由存在于胞漿內(nèi)的耐藥基因攜帶的）傳遞給敏感菌株。

8、由耐藥基因編碼，指導(dǎo)合成各種抗生素滅活酶，將抗生素滅活。這種方式在革蘭氏陰性菌，特別是腸道細(xì)菌較為常見。醫(yī)用抗生素作為飼料添加藥，有可能增加細(xì)菌耐藥菌株，造成公共衛(wèi)生問題。因?yàn)樵诘蜐舛认?，敏感菌受抗生素抑制，耐藥菌則相應(yīng)增殖，并可能經(jīng)過二次誘變，產(chǎn)生耐藥性更高的菌株，或通過接合方式，將耐藥性廣泛轉(zhuǎn)移 。因此，對耐藥性問題，必須引起足夠的重視。四、 體維生素平衡和免疫反應(yīng)的影響在畜牧獸醫(yī)實(shí)踐中，當(dāng)大劑量、長療程或作為保健添加劑應(yīng)用化療藥時，要注意藥物對機(jī)體的維生素平衡和免疫反應(yīng)上可能產(chǎn)生的復(fù)雜影響 。一） 一） 對維生素平衡的影響 化療藥，特別是廣譜抗菌藥，往往在抑制或殺滅病原微生物的同時，還能抑制消化道有益微生物的生長，妨礙某些維生素（B1、B2、B6、K、C等）的合成；有些抗生素（紅霉素、土霉素）能妨礙維生素在腸道的吸收，阻斷某些代謝環(huán)節(jié)對維生素的利用，使其排泄量增加，此外，四環(huán)素和B1之間，還存在著明顯的對抗關(guān)系。因此，在應(yīng)用化療藥期間，應(yīng)提高飼糧中的維生素飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。二） 免疫反應(yīng)的影響 許多抗生素能