CD間變性大細胞淋巴瘤研究進展

1、CD30+間變性大細胞淋巴瘤研究進展關(guān)鍵詞：淋巴瘤; 間變大細胞; CD30CD30+間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一個特殊類型，其特征為淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)和竇狀隙內(nèi)有表達CD30的間變性大淋巴細胞浸潤，臨床進展較迅速，常伴有B癥狀和結(jié)外病變，尤其多見皮膚和骨的累及。ALCL的免疫表型主要為T細胞型，部分為裸細胞型，少數(shù)具有B細胞表型的間變大細胞淋巴瘤在REAL及新的WHO分型中已劃入彌漫性大B細胞淋巴瘤。還有部分ALCL在形態(tài)學和免疫表型上與霍奇金病有重疊。自1985年Stein等首次提出以來，ALCL在形態(tài)學、遺

2、傳學、臨床特征及治療等方面均得以較為深入的研究，現(xiàn)將有關(guān)進展作一總結(jié)。1. 形態(tài)學特征及分類： ALCL病理表現(xiàn)主要是淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)浸潤和竇狀隙內(nèi)播散。由于腫瘤細胞形態(tài)變化較大并伴有反應(yīng)性細胞，ALCL在形態(tài)學上主要分為普通型、小細胞型、淋巴組織細胞型、大細胞型、類霍奇金病型及一些少見類型，其中前三種較為常見。1.1普通型1：可見成片的大淋巴細胞，胞核呈馬蹄形，染色質(zhì)較少，可見多個核仁。這類細胞在所有ALCL亞型中均可見到，為ALCL的特征性細胞。1.2小細胞型2：具有大小不等的細胞，其中小、中細胞胞核不規(guī)則，而大細胞常分布于小血管的周圍。該型具有一些普通型的特征（成片的CD30+大細胞）并可

3、以轉(zhuǎn)化為普通型。1.3淋巴組織細胞型3：間變性腫瘤細胞被大量的組織細胞所掩蓋，但可通過CD30免疫標記區(qū)分。組織細胞為反應(yīng)性細胞，增殖活性低，Ki-67和CD30標記均陰性。由于腫瘤細胞較普通型小，在Kiel分型中被錯劃為周圍T細胞淋巴瘤。2.遺傳學特征： 1994年Morris等4首次發(fā)現(xiàn)ALCL最常見的染色體異常為t(2;5)(p23;q35)，2號染色體上的ALK基因與5號染色體上的NPM基因融合。約60的CD30+ALCL患者有涉及ALK的基因重排，在兒童及年輕人中ALK陽性的比例更高。ALK陽性ALCL預后相對較ALK陰性者好可能與前者發(fā)病年齡較輕有部分關(guān)聯(lián)。2.1 NPM(Nucl

4、eophosmin，核磷酸蛋白)：NPM基因由一個金屬結(jié)合位點、兩個氨基酸叢集區(qū)、兩個核定位信號（NLS）組成。NPM蛋白是一個38kD的高度保守的核仁磷酸蛋白，能往返于胞漿和核仁，將新合成的蛋白運送到核仁內(nèi)，其發(fā)揮功能依賴于N端的寡聚結(jié)構(gòu)域和C端的核定位信號。NPM蛋白在有絲分裂中被高度磷酸化，參與前核糖體顆粒裝配的晚期階段。Okuda等5發(fā)現(xiàn)在有絲分裂中由CDK2/cyclin E介導的磷酸化作用啟動中心體的復制時，NPM充當了CDK2/cyclin E的作用靶點。在淋巴瘤細胞中，普遍存在的NPM啟動子能夠使NPM-ALK融合基因處于高表達狀態(tài)，并且由NPM片斷介導的寡聚作用導致NPM-A

5、LK蛋白的活化。2.2 ALK(anaplastic lymphoma kinase)：ALK 基因位于2號染色體p23，編碼了一個含1620個氨基酸的受體型酪氨酸激酶6。ALK分子具有穿膜RTK的典型結(jié)構(gòu)，包括一個較大的細胞外片斷、親脂性穿膜區(qū)以及胞漿內(nèi)的酪氨酸激酶活化區(qū)。NPM-ALK蛋白中與NPM融合的僅是ALK分子的胞漿部分。ALK的細胞外區(qū)與白細胞酪氨酸激酶（LTK）的細胞外部分非常類似，故被歸入胰島素受體亞家族。ALK是一個在進化上保守的酪氨酸激酶，經(jīng)Northern雜交檢測到其在鼠的大腦和脊髓中表達，并經(jīng)免疫雜交發(fā)現(xiàn)在新生鼠的大腦中高表達，而成年鼠大腦中的表達程度較低，而造血組織

6、中未發(fā)現(xiàn)ALK的表達。在人類也已證實ALK僅在神經(jīng)系統(tǒng)表達。ALK在新生大腦中的大量表達提示其在大腦發(fā)育過程中發(fā)揮著受體作用，但是敲除ALK基因的小鼠無明顯的異常，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)有缺陷。因此ALK及其配體的正常功能還有待于進一步研究。 有研究發(fā)現(xiàn)pleiotyrophin可能是ALK的一個配體7。Pleiotyrophin是一個多肽生長因子，能夠誘導包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞及基質(zhì)細胞等多系列細胞的增殖。Pleiotyrophin能使ALK自身磷酸化，二者可能是一個生長因子/受體對。有研究發(fā)現(xiàn)一些實體瘤患者血清pleiotyrophin水平明顯升高，并在動物實驗中也證實pleiotyroph

7、in對腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移中起著一定作用，但是在這些細胞中均未能檢測到ALK的表達。pleiotyrophin是否是ALK唯一的配體，以及二者在生理狀態(tài)下的相互作用仍有待進一步研究。2.3 NPM-ALK8-9：NPM-ALK融合基因編碼一個80kd的NPM-ALK雜合蛋白，包含NPM分子的N端的117個氨基酸和ALK蛋白完整的胞漿部分（10581620個氨基酸）?；パa的ALK-NPM融合基因轉(zhuǎn)錄水平較低，在ALCL的發(fā)病機制中無重要作用。經(jīng)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)NPM-ALK可同時存在于胞漿和胞核?；罨腁LK區(qū)段能與磷脂酶C的GRB2和SH2區(qū)段結(jié)合，其相互作用能誘導促有絲分裂活性，與腫瘤的形成

8、有關(guān)。用NPM-ALK融合基因轉(zhuǎn)染小鼠的造血細胞可發(fā)生具有種植性的淋巴系腫瘤，在體外實驗中也發(fā)現(xiàn)NPM-ALK能使纖維母細胞發(fā)生變異，這些研究都支持NPM-ALK嵌合蛋白具有致癌性的觀點。Bischof等用可以介導寡聚作用的TRP（translocated promotor region）替代NPM形成的TPR-ALK嵌合蛋白也能成功地轉(zhuǎn)化纖維母細胞，提示在NPM-ALK對細胞的轉(zhuǎn)化作用中，NPM的功能可能僅僅是介導寡聚反應(yīng)，而其他的潛在作用還有待進一步研究。在Roberto Chiarle10最近報道的一項研究中，將NPM-ALK融合基因轉(zhuǎn)入小鼠T細胞，在較短的潛伏期后所有的轉(zhuǎn)基因小鼠均出現(xiàn)

9、惡性淋巴增殖性疾病，為ALCL提供了一個良好的體內(nèi)研究研究模型。NPM-ALK陽性細胞表現(xiàn)出大量的NPM-ALK自身酪氨酸磷酸化反應(yīng)，以及其他一些蛋白質(zhì)的磷酸化反應(yīng)。ALK分子的胞漿部分在生理情況下通過配體結(jié)合形成同源二聚體而產(chǎn)生活性。具有N端寡聚作用的NPM與ALK的胞漿酪氨酸激酶區(qū)融合使激酶觸發(fā)結(jié)構(gòu)域激活，類似于通過一個自然配體使受體發(fā)生寡聚作用，使ALK的酪氨酸激酶組成性激活。有關(guān)機制的推測可能是致癌性酪氨酸激酶募集（recuit）并依次激活，觸發(fā)促有絲分裂級聯(lián)反應(yīng)，導致細胞的轉(zhuǎn)化。NPMALK是一個高度自身磷酸化的分子，其包含21個可能的自身磷酸化位點可作為含有SH2-（Scr hom

10、ology 2）或PTB-（phosphotyrosine binding）結(jié)構(gòu)域分子的對接位點（docking region），從而激活特異性的信號傳導通路。2.4 ALCL的其他染色體異常9,11：包括t(1;2)(q21;p23)產(chǎn)生TPM3-ALK融合基因，t(2;3)(p23;q21) 產(chǎn)生TFG-ALK基因，inv(2)(p23;q35) 產(chǎn)生ATIC-ALK基因，t(2;22)(p23;q11) 產(chǎn)生CLTCL-ALK基因，以及t(X;2)(q1112;p23)產(chǎn)生的MSN-ALK基因等，導致多種具有寡聚結(jié)構(gòu)域的蛋白替代NPM而形成變異型ALK嵌合蛋白（非NPM-ALK），這類患

11、者的臨床特征與ALK-NPM陽性者相似（附圖1）。2.5 ALK融合蛋白的細胞內(nèi)定位及其檢測：NPM蛋白的N端具有寡聚結(jié)構(gòu)域，正常情況下可形成同源寡聚體。在ALCL中，NPM-ALK嵌合蛋白可與野生性NPM形成異二聚體，并依賴后者C端的核定位信號而使NPM-ALK能定位于細胞核內(nèi)。由于NPM-ALK蛋白中的NPM片斷缺乏核定位信號，NPM-ALK自身形成的同源寡聚體只能存在于胞漿。因此，NPM-ALK融合蛋白可同時定位于胞漿及胞核。但是其他變異型ALK嵌合蛋白由于缺乏NPM上的核定位信號只能分布于細胞漿內(nèi)（附圖2）。有推測認為NPM-ALK的細胞核內(nèi)定位并非是淋巴瘤發(fā)病機制中所必需的因素。例如

12、能轉(zhuǎn)化纖維母細胞的TPR-ALK嵌合蛋白全部定位于胞漿，并且多種變異型ALK嵌合蛋白也只存在于胞漿內(nèi)，這些證據(jù)均支持了只有胞漿內(nèi)的NPM-ALK才在ALCL的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用9。以往主要通過常規(guī)細胞遺傳學、Southern blot、RT-PCR以及雙色FISH (fluorescence in situ hybridization)等方法檢測NPM-ALK易位，但結(jié)果差異較大且操作繁雜。ALK及NPM特異性抗體的出現(xiàn)為NPM-ALK及其他變異型ALK嵌合蛋白的檢測提供了更為快捷高效的方法即免疫組化染色12。由于除神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他正常組織不表達ALK蛋白，如這些組織ALK免疫組化染色陽

13、性則提示ALK的異常表達。用ALK抗體行免疫組化檢測時，NPM-ALK胞漿及胞核染色均陽性，TFG-ALK和ATIC-ALK為胞漿內(nèi)彌漫性染色，而TPM3-ALK的彌漫性胞漿染色具有外圍著色較強的特征，CLTC-ALK為胞漿內(nèi)細顆粒狀染色，MSN-ALK 則具有ALK染色局限于細胞膜的特點11。這些結(jié)果表明ALK的激活發(fā)生于不同的細胞區(qū)域，并且不同的ALK免疫組化染色模式提示可能存在不同的細胞遺傳學變化。而對于NPM抗體檢測，NPM-ALK陽性者胞漿及胞核染色均陽性，NPM-ALK陰性者則染色僅限于胞核。（圖解見附圖）2.6 ALK基因重排與其他疾病：除了ALCL以外，ALK基因重排還可見于其

14、他一些疾病及部分健康人9。例如炎性纖維母細胞瘤中涉及染色體2p23的重排可形成TPM3-ALK、TPM4-ALK等融合基因，并且在來源于組織單核細胞的罕見腫瘤中也發(fā)現(xiàn)有t(2;5)異常13。用高敏感性RT-PCR檢測NPM-ALK及ATIC-ALK14時發(fā)現(xiàn)，這些融合基因除了在ALK+ALCL中有高表達以外，還在霍奇金病、反應(yīng)性淋巴組織及正常人外周血中有低水平表達，認為這些融合基因可能存在于正常（旁觀）細胞，提示僅ALK基因重排本身可能不足以引起腫瘤形成，并對實時定量RT-PCR檢測微小殘留?。∕RD）的可靠性提出質(zhì)疑。3.臨床分型及特征： ALCL臨床上可分為原發(fā)型(de novo)和繼發(fā)型

15、(由另一種淋巴瘤間變性轉(zhuǎn)化而來)。原發(fā)型ALCL根據(jù)分子學和臨床特征又可以分為原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL、原發(fā)系統(tǒng)型ALKALCL和原發(fā)皮膚型ALCL。3.1原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL 原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL具有以下特征15：發(fā)病年齡較小，多小于30歲（尤其多見于10-30歲）。男性多于女性。發(fā)現(xiàn)時多為疾病晚期（期），常伴有B癥狀（75%），特別是高熱。結(jié)外侵犯多見（60%），約40%患者有2個或2個以上結(jié)外病變。在一項大樣本研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)外累及部位的比例如下：皮膚占21%，骨占17%（孤立或多發(fā)），軟組織占17，肺11，肝臟8，而腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見。用HE染色分析時骨髓侵犯約11%，如

16、用免疫組化檢查則達到30左右?；煰熜Ш茫媛瘦^高。在二項較大樣本的研究中，ALK+與ALKALCL的5年生存率在分別是71±6 v 15%±11，和79 v 46。3.2原發(fā)系統(tǒng)型ALKALCL：發(fā)病年齡相對較大，男/女比例較低（0.9），結(jié)外病變的發(fā)生率較低，但常規(guī)治療療效較差，預后不良。3.3原發(fā)皮膚型ALCL：原發(fā)于皮膚，常為無癥狀的孤立性腫瘤，表面可形成潰瘍。多見于老年患者（中位年齡60歲），約占皮膚淋巴瘤的9，一般不表達ALK蛋白，與系統(tǒng)型ALCL相比預后較好。局限性病灶經(jīng)手術(shù)切除（加或不加放療）能獲得較高的生存率。但是播散性的皮膚病變侵犯皮膚以外組織的危險性

17、較大，需要進行多藥聯(lián)合化療。4 ALCL的其他分子標志：4.1 CD3016: ALCL細胞表達的CD30是屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族的一個120kd的穿膜細胞因子受體，通常表達于活化的T細胞，還可見于霍奇金病、上皮細胞腫瘤等。通過配體（CD30L）刺激CD30可引發(fā)多種效應(yīng)，包括在不同類型細胞的增殖及凋亡作用。有研究發(fā)現(xiàn)CD30L能誘導NPM-ALK陽性的ALCL細胞系Karpas299細胞凋亡，但對于NPM-ALK陰性霍奇金病來源的細胞系HDLM-2無相應(yīng)作用，表明CD30與NPM-ALK在功能上具有一定聯(lián)系。Mir等也證發(fā)現(xiàn)CD30活化可使TNF受體相關(guān)因子2（TRAF2）功能

18、選擇性恢復，并削弱細胞激活促生存轉(zhuǎn)錄因子（pro-survival transcription factor）NK-B的能力，從而誘導ALCL細胞凋亡。但是這些作用與NPM-ALK間的聯(lián)系尚未得以明確。有推測認為引起ALK雜合蛋白的染色體易位可能發(fā)生在恰巧表達CD30的特定分化階段的T細胞，表達CD30僅是一個表面現(xiàn)象，而與ALCL的發(fā)生無功能上的關(guān)系。一些研究發(fā)現(xiàn)NPM-ALK可以轉(zhuǎn)化CD30陰性的造血系統(tǒng)細胞系，并且在小鼠實驗中用NPM-ALK誘導的淋巴瘤為CD30陰性，都支持了上述觀點。Roberto Chiarle10對NPM-ALK轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)約有50%的ALK T細胞共表

19、達CD30，推測轉(zhuǎn)化的NPM-ALK 細胞發(fā)生了一些非特異性的變化，導致包括CD30在內(nèi)的其它一些基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，而這些基因其轉(zhuǎn)錄因子的表達有可能是ALK介導的。CD30表達是否與ALCL的發(fā)生有關(guān)目前尚無定論，但是激活CD30能引起ALCL細胞凋亡（apoptotic death）的作用提示可應(yīng)用能激活CD30的抗體治療ALCL，并且在動物實驗中已取得一定進展。4.2 MUC1（EMA）17：MUC1粘液素也被稱為上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA)，是一個大分子量穿膜糖蛋白，通常表達于腺上皮細胞內(nèi)膜面。在腺癌中，MUC1的過表達與腫瘤惡化及轉(zhuǎn)移能力

20、的增強有關(guān)。大部分漿細胞腫瘤及ALCL也有MUC1的高表達，表達率分別為85%和60%。在ALCL中，MUC1表達與ALK具有相關(guān)性，即MUC1的高表達主要見于原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL，因此MUC1的預后價值也主要與ALK有關(guān)。在原發(fā)系統(tǒng)型ALKALCL、原發(fā)皮膚型ALCL及經(jīng)典霍奇金病中MUC1均為低表達或不表達，但是前者與后兩者相比預后較差。盡管MUC1可作為CD3O+淋巴瘤的一個輔助標志，但是對于ALKCD3O+淋巴瘤的鑒別診斷并非是一個有用的指標。MUC1表達與正常B細胞的晚期分化階段有關(guān)，可能是與激活相關(guān)的一種表型，并且正常的外周血T細胞也僅在活化后才表達MUC1。先前已有究表明A

21、LK表達與一些細胞毒素蛋白的表達密切相關(guān)，因此推測原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL可能來源于表達MUC1的活化細胞毒T淋巴細胞(CTLs)。但是，MUC1表達在淋巴瘤發(fā)病機制中的確切作用還需進一步研究。4.3 clusterin18：基因芯片研究淋巴瘤特異性分子標志時發(fā)現(xiàn)clusterin在僅ALCL中表達，并用clusterin 單抗行Western blotting及免疫組化研究證實了這一差異表達。Clusterin是一個高度保守的糖蛋白，作用涉及細胞間及細胞基質(zhì)的相互作用、補體調(diào)控、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運及細胞凋亡等。盡管clusterin在ALCL中的作用尚不明確，但是可作為ALCL的輔助診斷標志。 5.

22、預后因素： 5.1腫瘤細胞是否表達ALK以及淋巴瘤國際預后指數(shù)（IPI）是2個獨立的預后指標15。ALK患者5年總生存率（71±6）明顯優(yōu)于ALK患者（15%±11，P 0.0007，隨訪10年后的無病生存率分別為82±6和28±14（P 0.0001。按照IPI分組，低/低中危組患者的5年總生存率為94±5，而高/中高危組為41±12（P0.0001。有研究發(fā)現(xiàn)在ALK+ALCL中caspase 3等凋亡效應(yīng)分子呈高表達，而ALKALCL中Bcl-2及PI9（granzyme B- specific protease inhibit

23、or 9）等抗凋亡蛋白呈高表達，表明凋亡相關(guān)蛋白表達的差異可能與不同的預后結(jié)果有關(guān)19。5.2 腫瘤細胞是否表達CD56也是重要的臨床預后因素20。Ritsuro等對143例ALCL患者研究發(fā)現(xiàn)83例（58）ALK陽性，其中140例檢測了CD56，25例（18）CD56陽性的患者預后較差（P0.002）。5.3治療前可溶性CD30分子的增高與生存率較低具有一定的相關(guān)性，故CD30分子可能作為一個預后因素8。5.4 CTLs的活化比例21：對ALKALCL和霍奇金病患者的活檢標本研究發(fā)現(xiàn)，活化的CTLs比例較高者（15%）臨床預后不良，多因素分析認為CTLs的活化比例是一個與組織學類型、臨床指標

24、無關(guān)的獨立預后因素，特別是對于一些ALKALCL和霍奇金病鑒別診斷存在困難的患者選擇治療方案是一個非常有用的指標。6.治療：6.1 常規(guī)治療：由于ALCL臨床進展較快，目前一般采用聯(lián)合治療，已有多項報道認為兒童及成人患者多藥聯(lián)合化療效果較好。在兒童患者因其病程類似Burkitts淋巴瘤，故傾向于用治療淋巴細胞白細胞的強烈聯(lián)合化療，并預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。但ALCL的最佳治療方案目前仍無定論。有觀點認為應(yīng)結(jié)合ALK、IPI等預后因素對患者進行評估，從而確定后續(xù)治療方案。對于低危ALK患者（IPI為0-1）采用常規(guī)化療，而不支持將大劑量化療后行自體骨髓移植作為一線治療。對于高危ALK患者（IPI2

25、）或ALK患者，一些報道認為大劑量化療后干細胞支持療效較好，但仍需進一步與常規(guī)聯(lián)合化療行對照研究22-23。6.2 新治療策略：NPM-ALK特異性核酶：在體外實驗證實可阻止淋巴瘤細胞轉(zhuǎn)錄NPM-ALK融合蛋白，但是目前將核酶導入細胞還存在困難，且當核酶在NPM-ALK陽性細胞過度表達時僅有抗增殖效應(yīng)。抑制信號傳導通路：RAS途徑、PLC-、PI-3激酶、STAT蛋白及Notch1等24可能在NPM-ALK介導的致瘤作用中發(fā)揮一定作用，已有研究發(fā)現(xiàn)阻遏PLC-能抑制NPM-ALK陽性細胞的增殖。僅僅抑制信號通路中的一種可能不足以清除ALCL的所有惡性克隆，因此抑制NPM-ALK信號級聯(lián)反應(yīng)的源

26、頭即持續(xù)激活的酪氨酸本身，可能更為有效。目前正在尋找ALK的特異性抑制劑，希望能象STI571治療BCRIABL陽性白血病一樣取得良好療效。已有實驗發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑Herbimycin A能引起ALCL細胞系SUDHL-1的細胞周期停滯及凋亡25?；蛑委煟豪缦俨《窘閷53基因表達誘導SUDHL-1細胞凋亡在裸鼠體內(nèi)實驗已得到證實26。以免疫為基礎(chǔ)的治療策略：有研究發(fā)現(xiàn)NPM-ALK陽性患者血循環(huán)中存在大量針對ALK部分的抗體，提示ALK融合蛋白具有一定的免疫原性，對一些化療耐藥的ALCL患者可以尋求以抗ALK免疫原性為基礎(chǔ)的治療方案，例如誘導抗ALK蛋白的T細胞免疫反應(yīng)及ALK特異性

27、的嵌合性單克隆抗體等。新的治療方法還包括應(yīng)用抗CD30免疫毒素及放射性同位素及維甲酸等。上述研究大多處于體外或動物模型階段，但具有較大的潛在研究價值。7.微小殘留病的檢測：7.1 ALK基因重排：可用FISH、RT-PCR等較為敏感的方法檢測ALK基因重排。但是有研究發(fā)現(xiàn)在一些正常（旁觀）細胞中也存在ALK基因重排的低水平表達，因此實時定量RT-PCR作為MRD可靠性還存有疑問。7.2 抗ALK抗體：ALKALCL中，NPM-ALK及其他ALK變異型融合蛋白可持續(xù)引發(fā)機體產(chǎn)生抗ALK蛋白的抗體，因此患者血清中的抗ALK抗體水平可作為治療后MRD檢測的指標。7.3 可溶性CD30分子：幾乎所有的

28、ALCL患者在診斷時均有可溶性CD30分子的增高，治療達完全緩解時恢復正常，而復發(fā)時又再次升高，故可溶性CD30分子亦可作為MRD的檢測指標8。 附圖1：NPM、ALK及ALK融合蛋白的分子結(jié)構(gòu)示意圖。圖注：OD寡聚結(jié)構(gòu)域；MB金屬結(jié)合位點；NLS核定位信號； TM穿膜結(jié)構(gòu)域；TKD酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域； VTPM3、TFG、ATIC、CLTCL、MSN等附圖2：NPM-ALK及其它ALK融合蛋白在細胞內(nèi)的分布模式圖參考文獻：1 Kadin ME. Anaplastic large cell lymphoma and its morphological variants. Cancer Surv,

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