BIG1-98研究帶來的臨床思考講解（課堂PPT）

1、BIG1-98研究帶來的臨床思考研究帶來的臨床思考湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 歐陽取長BIG1-98：創(chuàng)新和完整的：創(chuàng)新和完整的AI臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計TAM: N=911025年年隨隨機機分分組組隨隨機機分分組組LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDAB單藥分析：單藥分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆優(yōu)于優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為研究人群為49224922人。已人。已發(fā)表發(fā)表中位隨訪中位隨訪5151和和7676月數(shù)據(jù)月數(shù)據(jù)BIG1-98目前的分析結(jié)果目前的分

2、析結(jié)果序貫分析：序貫分析：希望探索序貫治療是否優(yōu)于希望探索序貫治療是否優(yōu)于LETLET單藥。研究人群為單藥。研究人群為B和和C 3094人，人，B和和D 3086人人已發(fā)表已發(fā)表中位隨訪中位隨訪7171月數(shù)據(jù)月數(shù)據(jù)核心分析：核心分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆優(yōu)于優(yōu)于TAM，研究人群為研究人群為80108010人，已發(fā)表人，已發(fā)表的是的是中位隨訪中位隨訪2626和和6161月數(shù)據(jù)月數(shù)據(jù)BCDVSORBIG1-98回答的問題回答的問題作為初始輔助治療，5年弗隆是否優(yōu)于5年TAM?序貫治療是否優(yōu)于AI單藥治療？ BIG1-98回答的問題回答的問題作為初始輔助治療，作為初始輔助治療，5年弗隆是否

3、優(yōu)于年弗隆是否優(yōu)于5年年TAM? (26，51，61，76個月分析個月分析)BIG1-98核心分析：中位隨訪核心分析：中位隨訪26和和61月月TAM: N=911025隨隨機機分分組組隨隨機機分分組組LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBig 1-98 核心分析核心分析 回答的問題回答的問題肯定了肯定了5 5年弗隆優(yōu)于年弗隆優(yōu)于TAM研究人群為研究人群為80108010人，已發(fā)表人，已發(fā)表的是的是中位隨訪中位隨訪2626和和6161個月數(shù)據(jù)個月數(shù)據(jù)中位隨訪中位隨訪2626月：月： St. Gal

4、len 2005 ASCO 2005 發(fā)表于發(fā)表于NEJM 2005中位隨訪中位隨訪61月月 St.Gallen 2009BIG1-98核心分析：中位隨訪核心分析：中位隨訪26月結(jié)果月結(jié)果N = 8010.來曲唑來曲唑 更好更好 他莫他莫昔芬昔芬更好更好事件數(shù)事件數(shù) (LET:TAM)(LET:TAM)風(fēng)險比風(fēng)險比 (LET:TAM)(LET:TAM)(CI) (CI) P P值值DFSDFS3513514284280.81 0.81 (0.70-0.93)(0.70-0.93)0.0030.003總生存率總生存率1661661921920.86 0.86 (0.70-1.06)(0.70-1

5、.06)0.160.16全身全身 DFSDFS* *3233233833830.83 0.83 (0.72-0.97)(0.72-0.97)0.020.02DFS (DFS (不包括第二原發(fā)腫不包括第二原發(fā)腫瘤瘤) )2962963693690.79 0.79 (0.68-0.92)(0.68-0.92)0.0020.002至遠處轉(zhuǎn)移時間至遠處轉(zhuǎn)移時間1841842492490.73 0.73 (0.60-0.88)(0.60-0.88)0.0010.001至復(fù)發(fā)時間至復(fù)發(fā)時間2282283103100.72 0.72 (0.61-0.86)(0.61-0.86)0.001 2 cm (35%

6、 2 cm (35% vsvs. . 26%) 26%) 交叉后使用弗隆的中位時間是交叉后使用弗隆的中位時間是1818個月個月n于是，弗隆和于是，弗隆和TAMTAM組進行了以下比較組進行了以下比較 意向治療分析意向治療分析 (ITT) (ITT) 截尾分析（截尾分析（CensorCensor）隨隨機機TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%隨隨機機BIG1-98BIG1-98核心分析：中位隨訪核心分析：中位隨訪6161月結(jié)果月結(jié)果1. N Engl J Med 353:2747-2757, 20

7、05*選擇接受LET 的619例患者的隨訪時間截取在交叉時間點LET更好TAM更好LETN =4003TAM*N=4007HR (95% CI)P 事件例數(shù)事件例數(shù)0.500.500.750.751.001.001.251.25無病生存率無病生存率ITT5856640.86 (0.770.96)0.008截尾分析6430.83 (0.740.93)總生存率總生存率ITT3303740.87 (0.751.01)0.07截尾分析3303690.81 (0.700.94)至遠處轉(zhuǎn)移時間至遠處轉(zhuǎn)移時間ITT2870.79 (0.680.92)0.003截尾分析2873510.78 (0.670.92

8、)357585DFSDFS不包括第二原發(fā)腫瘤不包括第二原發(fā)腫瘤ITT5035770.85 (0.750.96)0.008截尾分析5035640.81 (0.720.92)至復(fù)發(fā)時間至復(fù)發(fā)時間 (TTR)(TTR)ITT3680.82 (0.710.94)0.004截尾分析3680.79 (0.680.90)441430終點風(fēng)險比*ITT分析包括TAM組在3-5年交叉到 LET組的25.2%患者 患者的截斷時間是從TAM換用LET的時間點中位中位26月月中位中位61月月 ITT* 刪失分析刪失分析 DFSHR95% CIP-值0.810.70-0.930.0030.860.77-0.960.00

9、80.830.74-0.93NRTDRHR95% CIP-值0.730.60-0.880.0010.790.68-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95% CIP-值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NRBIG1-98BIG1-98核心分析：核心分析：中位隨訪中位隨訪2626和和6161月結(jié)果一致月結(jié)果一致PCA, 首次核心分析; MAA, 單藥治療組分析; DFS, 無病生存率; TDR, 至遠處復(fù)發(fā)時間; OS, 總生存BIG1-98BIG1-98核心分析結(jié)果總結(jié)核心分析結(jié)果總結(jié)中位26月：證實5年弗隆優(yōu)于5

10、年TAM顯著提高無病生存率19% (P = 0.003)顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險 28% (P 2 cm (35% vs. 26%) 隨隨機機TamoxifenLetrozole02年年5年年ITT分析分析刪失分析刪失分析TamoxifenLetrozole02年年5年年25%隨隨機機Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.15BIG 1-98: IPCW分析結(jié)果（分析結(jié)果（76個月隨訪）個月隨訪）(Regan, abs #16)試驗背景試驗背景 26月首次核心分析的月首次核心分析的結(jié)果導(dǎo)致結(jié)果導(dǎo)致TAM組揭盲組揭盲 619 (25.2%)例患者

11、選擇例患者選擇性換藥至性換藥至LET 絕大多數(shù)在絕大多數(shù)在3-5年換藥年換藥 換藥后來曲唑平均用藥換藥后來曲唑平均用藥時間時間18個月個月 更多淋巴結(jié)陽性更多淋巴結(jié)陽性 (47% vs. 29%) 和腫瘤大小和腫瘤大小 2 cm (35% vs. 26%) IPCW:逆刪失概率加權(quán)分析逆刪失概率加權(quán)分析(Inverse probability of censoring weighted)16選擇性換藥后如何體現(xiàn)兩組療效的真實比較？選擇性換藥后如何體現(xiàn)兩組療效的真實比較？對照組對照組首次分析結(jié)果(ITT)研究藥物的研究藥物的DFS優(yōu)勢優(yōu)勢隨訪隨隨 機機研究藥物組研究藥物組更新結(jié)果(?統(tǒng)計方法統(tǒng)計

12、方法)更新更新DFS和和 OS隨機試驗隨機試驗后續(xù)隨訪后續(xù)隨訪選擇性換藥選擇性換藥選擇性換藥擾亂了隨機試驗的后續(xù)比較選擇性換藥擾亂了隨機試驗的后續(xù)比較需要新的統(tǒng)計方法評估假設(shè)沒有換藥的真實療效比較需要新的統(tǒng)計方法評估假設(shè)沒有換藥的真實療效比較17選擇性換藥對試驗結(jié)果可能造成的影響選擇性換藥對試驗結(jié)果可能造成的影響 ITTITT分析分析TAMTAM序貫氟隆治療使序貫氟隆治療使TAMTAM組療效增加，稀釋了氟隆的療效組療效增加，稀釋了氟隆的療效，不利于氟隆組，不利于氟隆組 刪失分析刪失分析高危病人選擇高危病人選擇TAMTAM序貫氟隆治療，不利于氟隆組序貫氟隆治療，不利于氟隆組有部分病人因有部分病人

13、因TAMTAM的副反應(yīng)換藥，有研究提示這部分病人的副反應(yīng)換藥，有研究提示這部分病人對對TAMTAM的的療效較好，結(jié)果不利于療效較好，結(jié)果不利于TAM組組縮短了縮短了TAMTAM治療的隨訪時間，可能對試驗結(jié)果有一定的影治療的隨訪時間，可能對試驗結(jié)果有一定的影響響, ,不利于不利于TAM組組隨隨機機TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%隨隨機機18ITT分析分析刪失分析刪失分析12345年年2 yrsLETTAMITT生存生存123452 yrsLETTAM 刪刪失失生存生存年年意向治療分析意向治

14、療分析: : 不利于不利于LETLET（換藥人群可能從（換藥人群可能從來曲唑治療中獲益）來曲唑治療中獲益）刪失分析刪失分析: 不利于不利于TAM (TAM組已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者組已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者無法被刪失）無法被刪失）ITT分析和刪失分析均會造成偏倚分析和刪失分析均會造成偏倚19IPCW如何分析？如何分析？1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009BIG1-98試驗中，試驗中，某些臨床特征（年齡、先前局部治療、淋巴結(jié)狀態(tài)、某些臨床特征（年齡、先前局部治療、

15、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER/PgR狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變）與狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變）與患者預(yù)后和選擇性換藥有關(guān)患者預(yù)后和選擇性換藥有關(guān)IPCW分析納入以上所有臨床特征，并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨分析納入以上所有臨床特征，并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨床特征上的差異，計算出需要校正的權(quán)重值床特征上的差異，計算出需要校正的權(quán)重值1權(quán)重值代入權(quán)重值代入3/4未換藥患者的生存計算公式，推算出未換藥患者的生存計算公式，推算出TAM組全體人群組全體人群的生存率的生存率2TamoxifenLetrozole25%TamoxifenLetrozoleTamoxifen

16、LetrozoleITT分析分析刪失分析刪失分析IPCW分析分析20IPCW分析的作用分析的作用選擇性換藥選擇性換藥 刪失數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不完整刪失數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不完整 誤差修正誤差修正 重新估計回歸模式的參數(shù)重新估計回歸模式的參數(shù) 用用IPCW分析改正因刪失造分析改正因刪失造成的誤差成的誤差 得出相對合理的結(jié)論得出相對合理的結(jié)論21BIG 1-98研究研究 76個月個月 IPCW分析結(jié)果分析結(jié)果P5 vs 5 年輔助年輔助AI治療治療ANY AI安慰劑安慰劑來曲唑來曲唑根據(jù)既往是否使根據(jù)既往是否使用用TAM分層分層:TAM5 yr5 yr0-2 yr3-5 yrS LESOLE 試驗設(shè)計試驗設(shè)計隨隨機機4 - 6 年輔年輔助內(nèi)分泌治助內(nèi)分泌治療后療后持續(xù)來曲唑持續(xù)來曲唑 治療治療 5 年年 間斷來曲唑治療間斷來曲唑治療5年（每年年（每年3個月間歇）個月間歇）誰是最好的誰是最好的AI - FACE主要研究終點主要研究終點無病生存率無病生存率次要研究終點次要研究終點 安全性安全性總生存率總生存率無遠處轉(zhuǎn)移生存率無遠處轉(zhuǎn)移生存率至對側(cè)乳腺癌發(fā)生時間、乳腺癌特至對側(cè)乳腺癌發(fā)生時間、乳腺癌特異生存率異生存率早期乳腺癌早期乳腺癌 ER+