醫(yī)學(xué)專題—合成抗菌藥課件

1、第十七章第十七章 合成合成(hchng)抗菌藥抗菌藥 Synthetic Antibacterial Agents 合成(hchng)抗菌藥抗結(jié)核藥物合成抗真菌藥第一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第一節(jié)第一節(jié) 合成合成(hchng)(hchng)抗菌藥抗菌藥 Synthetic Antibacterial Agents 合成抗菌藥指除抗生素以外合成抗菌藥指除抗生素以外(ywi)的抗菌化合物。的抗菌化合物。 抗生素是由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的（或者半合成），能在低抗生素是由微生物發(fā)酵產(chǎn)生的（或者半合成），能在低濃度殺死或抑制細(xì)菌或真菌等微生物的物質(zhì)。濃度殺死或抑制細(xì)菌或真菌等微生物的物質(zhì)。 有些抗菌藥有些抗菌藥靠

2、純化工合成的，比如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類抗靠純化工合成的，比如磺胺類、硝基咪唑類、喹諾酮類抗菌藥，這些叫合成抗菌藥。菌藥，這些叫合成抗菌藥。 一、磺胺類抗菌藥物(yow)及抗菌增效劑二、喹諾酮類抗菌藥三、噁唑烷酮類抗菌藥第二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 磺胺類藥物磺胺類藥物(Sulfonamides)，又稱為，又稱為磺胺磺胺，是一類具有是一類具有對(duì)對(duì)-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)(jigu)的合成的合成抗菌藥物。抗菌藥物。NH2SO2NH2對(duì)氨基苯磺酰胺一、磺胺類抗菌藥物一、磺胺類抗菌藥物(yow)及抗菌增效劑及抗菌增效劑第三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 磺胺類藥物磺胺類藥物(yow)主要作用是主要

3、作用是通過抑制細(xì)菌繁殖通過抑制細(xì)菌繁殖達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌達(dá)到抗菌的目的，而不是直接殺滅細(xì)菌。 這類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種這類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌球菌及某些及某些桿菌桿菌都有都有抑制作用。抑制作用。 用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。第四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。1. 磺胺藥物磺胺藥物(yow)(yow)的發(fā)展的發(fā)展 第一個(gè)時(shí)期第一個(gè)時(shí)期：是在：是在1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì)究工作主要著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)磺胺結(jié)構(gòu)(jigu)以及取代基團(tuán)以及取代

4、基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響對(duì)抗菌活性影響的研究。的研究。 在這一時(shí)期的藥物有：在這一時(shí)期的藥物有： 磺胺醋?；前反柞＃⊿ulfacetamide）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉）通常用其鈉鹽，稱磺胺醋酰鈉 磺胺嘧啶磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺異噁唑磺胺異噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。）等。第五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)?；前反柞；前粪奏N磺胺甲嘧啶NN磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺地托辛N NOCH3NNO

5、CH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORR第六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 第二個(gè)時(shí)期第二個(gè)時(shí)期：開始在：開始在20世紀(jì)世紀(jì)50年代年代(nindi)以后，以后，研究的目的是研究的目的是改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對(duì)改善磺胺類藥物的溶解度，減輕對(duì)腎臟的損害和降低副作用腎臟的損害和降低副作用。 這一時(shí)期的藥物主要有：這一時(shí)期的藥物主要有： 磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半），半衰期為衰期為37小時(shí)，每天只需服一次，又稱為小時(shí)，每天只需服一次，又稱為“長(zhǎng)效磺胺長(zhǎng)效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine

6、，SMD），半衰），半衰期為期為36小時(shí)；小時(shí)； 磺胺地托辛磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期為），半衰期為40小時(shí)；小時(shí)； 磺胺多辛磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期為），半衰期為150小時(shí)，只需每小時(shí)，只需每周服用一次，稱為周服用一次，稱為“周效磺胺周效磺胺”； 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期為），半衰期為11小小時(shí)，抗菌作用比較強(qiáng)，抗菌譜廣。時(shí)，抗菌作用比較強(qiáng)，抗菌譜廣。第七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。2. 磺胺類藥物磺胺類藥物(yow)的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 1）對(duì)氨基苯磺酰胺對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要結(jié)構(gòu)是必要(byo)的結(jié)的

7、結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無抑菌作用。對(duì)位，在鄰位或間位無抑菌作用。 2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如原為游離的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基團(tuán)，否則無效。等基團(tuán)，否則無效。NH2SO2NH2對(duì)氨基苯磺酰胺2）第八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 3）磺酰胺基的氮原子上為）磺酰胺基的氮原子上為單取代單取代，大多為，大多為吸電子基團(tuán)吸電子基團(tuán)(j tun)取代基，如酰基，也取代基，如?；?/p>

8、，也可以是芳香雜環(huán)?？梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物雙取代化合物一般喪失活性。一般喪失活性。 4）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)替換，或）苯環(huán)若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)替換，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。喪失。 5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值值在在6.57.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。NH2SO2NH2對(duì)氨基苯磺酰胺3）第九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 抗菌增效劑抗菌增效劑 抗菌增效劑抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用是指抗菌藥物和其

9、他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和。作用總和。 磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成葉酸合成途徑中的不同酶途徑中的不同酶，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷(z dun)作用作用，使磺胺，使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減藥物的抗菌作用增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。少。第十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。4. 磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用磺胺類藥物和抗菌增效劑的作用(zuyng)機(jī)制機(jī)制 NNH2NOHNNH

10、CH2OPOHOHOPOHOHOH2NSO2NHRH2NCOOHNNH2NOHNNHCH2NHSO2NHRNNH2NOHNNHCH2NHCO2HHO2CCHH2CNH2H2CCH2OOHNNH2NOHNNHCH2NHCONHRH2NCONHRNNH2NOHNNCH2NH二氫葉酸NNH2NOHHNNHCH2HNCONHRR=CHCO2H(CH2)2CO2HNNH2NOHNNHCONHRNH2四氫葉酸DHFR磺胺藥物作用部位TMP作用部位葉酸輔酶F (細(xì)菌DNA合成必需)偽二氫葉酸甲氧芐啶CONHRDHFS二氫葉酸合成酶DHFS二氫葉酸合成酶DHFR二氫葉酸還原酶TMP是二氫葉酸還原酶抑制劑二氫蝶

11、啶焦磷酸酯PABA致死致死(zh s)合成合成第十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。5. 抗菌增效劑抗菌增效劑在研究一系列在研究一系列2,4-二氨基嘧啶類二氨基嘧啶類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了甲氧芐啶化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了甲氧芐啶（TMP）對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有氏陰性菌具有(jyu)廣泛抑制作用，廣泛抑制作用，對(duì)二氫葉酸還原酶有抑制作用。對(duì)二氫葉酸還原酶有抑制作用。以及以下結(jié)構(gòu)的衍生物也具有以及以下結(jié)構(gòu)的衍生物也具有(jyu)抗菌增效劑的作用?？咕鲂┑淖饔?。NNH2NNH2OCH3OCH3OCH3甲氧芐啶(TMP)R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3

12、四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2第十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 磺胺類藥物的分子大小磺胺類藥物的分子大小(dxio)和電荷分布與細(xì)菌和電荷分布與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸(PABA)極為相似，極為相似，與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，生成無功與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，生成無功能的偽二氫葉酸，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。能的偽二氫葉酸，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。SSO2NH2RNOONCHHHOO0.24nm0.69nm0.23nm0.67nm磺胺類藥物對(duì)氨基苯甲酸第十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)?；前坊前?hun n)甲噁唑甲噁

13、唑抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。半衰期約衰期約11小時(shí)，多與抗菌增小時(shí)，多與抗菌增效劑甲氧芐啶合用，將磺胺效劑甲氧芐啶合用，將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶按甲噁唑和甲氧芐啶按5：1比比例配伍，這種復(fù)方制劑被稱例配伍，這種復(fù)方制劑被稱為為(chn wi)復(fù)方新諾明，其復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大。倍，應(yīng)用范圍也擴(kuò)大。H2NSNHONCH3OO磺胺磺胺(hun n)甲噁唑甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）第十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑的合成(hchng)（掌握）（掌握）第十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。甲氧

14、芐啶甲氧芐啶 本品與磺胺類藥物合用，本品與磺胺類藥物合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少菌作用。而且可減少(jinsho)耐藥菌株的產(chǎn)生。耐藥菌株的產(chǎn)生。還可增強(qiáng)多種抗生素的還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用?？咕饔谩NOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧芐啶甲氧芐啶 （Trimethoprim）抗菌增效劑抗菌增效劑第十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。甲氧芐啶的合成甲氧芐啶的合成(hchng)NNOCH3H3COH3CONH2NH2OCH3H3COOCH3CHOCH3OCH2CHCNCH3ONaH3COH3COH3COCH CCCH2

15、HNO3CH3ONa3,4,5-三甲氧基苯甲醛-甲氧丙腈HNOCH3123456456甲氧芐啶H2NH2NNH第十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3,4,5-三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(ji qun)的制備的制備 方法(fngf)一：第十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 方法(fngf)二：第十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。二、喹諾酮類抗菌藥二、喹諾酮類抗菌藥 （Antimicrobial Quinolone Agents） 第二十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 喹諾酮類喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有抗菌藥物是一大類具有1,4-二氫二氫-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)羧酸結(jié)構(gòu)(jigu)的化合物。的化

16、合物。 這一類藥物也可稱為這一類藥物也可稱為吡酮酸類吡酮酸類藥物。藥物。第二十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。1. 喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的發(fā)展(fzhn) 按化學(xué)按化學(xué)(huxu)結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四結(jié)構(gòu)分類，喹諾酮類抗菌藥可分為四類類 ：萘啶酸類萘啶酸類(Naphthyridinic Acides) 噌噌(ceng)啉羧酸啉羧酸(su sun)類類(Cinnolinic Acids) 吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid) 喹啉羧酸類喹啉羧酸類(Quinolinic Acids) 第二十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第一代喹諾酮類藥物第一代喹諾酮類藥

17、物 第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在19601960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成合成(hchng)(hchng)氯喹衍生物的過程中，分離得到一個(gè)副氯喹衍生物的過程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸萘啶酸。第二十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。氯喹衍生物氯喹衍生物第二十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。NNH3COCOOHCH3萘啶酸NNNNHNH3CCOOHONOCOOHCH3OONNOCOOHCH3OO奧索利酸西諾沙星吡哌酸第一代喹諾酮類

18、藥物第二十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第二代喹諾酮類藥物第二代喹諾酮類藥物 在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪在吡哌酸中哌嗪(pai qn)與氟甲喹中與氟甲喹中6位氟組合得到位氟組合得到諾氟沙諾氟沙星星（Norfloxacin）。）。NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNF吡哌酸氟甲喹諾氟沙星第二十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，諾氟沙星是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物， 6位引入的氟原位引入的氟原子后來被證明子后來被證明(zhngmng)具有增加喹諾酮藥物與靶酶具有增加喹諾酮

19、藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加?；钚栽黾?。 6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。NNOCOOHCH3HNF諾氟沙星第二十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。NOCOOHCH3FNNH3C第二代喹諾酮類藥物培氟沙星依諾沙星氟羅沙星洛美沙星盧氟沙星NNCH3COOHOFNHNNNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394第二十八

20、頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(1)：在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到在諾氟沙星的哌嗪環(huán)氮上增加一個(gè)甲基得到培氟沙星培氟沙星，它比，它比諾氟沙星的半衰期長(zhǎng)諾氟沙星的半衰期長(zhǎng)2倍。倍。 諾氟沙星的萘啶酮類似物諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星依諾沙星與諾氟沙星具有與諾氟沙星具有(jyu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。相似的抗菌活性，但其生物利用度明顯高于諾氟沙星。NOCOOHCH3FNNH3C培氟沙星依諾沙星NNCH3COOHOFNHNNNOCOOHCH3HNF諾氟沙星第二十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xish)(

21、2)： 在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟位引入氟原子得到原子得到氟羅沙星氟羅沙星和和 洛美沙星洛美沙星。氟羅沙星洛美沙星NNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNNOCOOHCH3HNF諾氟沙星1458第三十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xish)(3)：將將1位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到位氮上的乙基用環(huán)丙基取代得到環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星，可以用在除，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。泌尿道以外包括呼吸道等各種組織感染的藥物。氧氟沙星氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的

22、三環(huán)結(jié)構(gòu)，是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的藥物?？蓮V泛用于各種感染的藥物。NNOCOOHCH3HNF諾氟沙星NNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C環(huán)丙沙星氧氟沙星第三十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 諾氟沙星的結(jié)構(gòu)諾氟沙星的結(jié)構(gòu)(jigu)修飾修飾(4)：盧氟沙星盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于諾氟沙星，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。諾氟沙星，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。NM394是與其他喹諾酮藥物是與其他喹諾酮藥物2位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的位結(jié)構(gòu)不同的藥物，它的抑菌活性與環(huán)丙沙星類似。抑菌

23、活性與環(huán)丙沙星類似。盧氟沙星NSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394NOCOOHCH3FONNH3C氧氟沙星第三十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第三代和第四代喹諾酮類藥物第三代和第四代喹諾酮類藥物HNNH3CNFOCH3OCOOHNNCOOHOFNNH2NH3CONNFNOH3COCH3COOHNOFCOOHCH3H2NONNFNH2OCOOHFHNCH3H3CNNNFOCOOHFFH2N加替沙星(Gatifloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)左氧沙星(levofloxacin)帕珠沙星(Pazufloxacin)司帕沙星(Sparfloxacin)妥蘇沙星

24、(Tosufloxacin)NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafloxacin)西他沙星莫西沙星第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物第四代喹諾酮類藥物第三十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。2. 喹諾酮類藥物的作用喹諾酮類藥物的作用(zuyng)機(jī)理機(jī)理 喹諾酮類抗菌藥物通過喹諾酮類抗菌藥物通過抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA螺旋螺旋(luxun)酶酶, 干擾細(xì)菌干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而起到抗菌作用。作用。 近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)?/p>

25、異構(gòu)酶IV。 DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV兩者都屬于同類的兩者都屬于同類的DNA酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。酶，被稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶。 喹諾酮類抗菌藥以喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶螺旋酶和和拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶為靶點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。第三十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 喹諾酮類藥物對(duì)喹諾酮類藥物對(duì)G-菌和菌和G+菌，包括菌，包括(boku)綠膿桿菌、綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支厭氧菌和對(duì)

26、抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。學(xué)結(jié)構(gòu)。 第三十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 吡啶酮酸的吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。其中其中3 位位COOH和和4位位C=O與與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基位羧基(su j)被被磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等磺酸、乙酸、磷酸、異羥肟酸、磺酰胺、甲氧

27、羰基等基團(tuán)替代，或基團(tuán)替代，或4-酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性酮基用其它基團(tuán)取代均導(dǎo)致抗菌活性消失。消失。 B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。 第三十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 1位位N上的取代上的取代(qdi)基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大：基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大：烷基中以烷基中以乙基乙基或與乙基體積相似的或與乙基體積相似的氟乙基氟乙基等取代時(shí)活性等取代時(shí)活性最強(qiáng)；最強(qiáng)；脂環(huán)烴取代基中以脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于取代為最佳，其抗菌活性大于N-乙乙基物；基物； 芳烴取代基中，以芳烴取代基

28、中，以2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羥基苯基為佳，羥基苯基為佳，對(duì)對(duì)G-菌的作用增強(qiáng)；菌的作用增強(qiáng)； 當(dāng)當(dāng)1位與位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S-對(duì)映體活性為對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的佳，氧氟沙星的S-對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R-異構(gòu)體的兩倍。異構(gòu)體的兩倍。第三十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 2位位引入取代基，其活性減弱或消失引入取代基，其活性減弱或消失(xiosh)；2位為位為氮原子時(shí)氮原子時(shí)(如西諾沙星如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但其，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善，但

29、其體外活性低于相應(yīng)的藥物。體外活性低于相應(yīng)的藥物。第三十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)。位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)。5位取代基的存在，從空間的角度可干擾位取代基的存在，從空間的角度可干擾4位羰基與靶位的結(jié)合，位羰基與靶位的結(jié)合，取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)，抗菌活性減弱。取代基體積越大這種干擾作用越強(qiáng)，抗菌活性減弱。 從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛鍵提供電子鍵提供電子的取代基均使的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度位羰基氧原子上的電荷密度有不同程

30、度(chngd)的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增加。加。因此因此5位取代基對(duì)活性的影響為位取代基對(duì)活性的影響為電性和立體因素電性和立體因素的綜合表現(xiàn)。的綜合表現(xiàn)。第三十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 6位位引入氟原子引入氟原子(yunz)使藥物與細(xì)菌使藥物與細(xì)菌DNA螺旋酶的結(jié)合螺旋酶的結(jié)合力增大力增大217倍。同時(shí)由于氟原子倍。同時(shí)由于氟原子(yunz)的親脂性，藥物的親脂性，藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了170倍。結(jié)果導(dǎo)致倍。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性

31、地增加約其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。倍。第四十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 7位位取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無取代的哌嗪取代可增強(qiáng)抗菌活性。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元基、吡咯基、吡咯烷基等五元(w yun)、六元雜環(huán)取代為、六元雜環(huán)取代為好。哌嗪基的好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。菌的活性。第四十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 喹啉酮酸中，喹啉酮酸中，8位取代基以位取代基以F為好；若為好；若8位取代位取代基為甲基、甲氧基和

32、乙基時(shí)，光毒性基為甲基、甲氧基和乙基時(shí)，光毒性(d xn)減少。減少。若若1位與位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。明顯的差異。第四十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)和藥物代謝之間也顯示一定規(guī)律性：性： 7位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其位的取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加半衰期增加(zngji)； 將將8位以氮取代時(shí)，使位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高生物利用度提高；第四十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹

33、諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(gun x) 喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性這些化合物為兩性(lingxng)化合物，其化合物，其 pKa在在pH6到到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性。織的脂溶性。第四十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。諾氟沙星諾氟沙星 諾氟沙星及所有喹諾酮類藥諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，物的結(jié)構(gòu)中，3,4位為羧基位為羧基(su j)和酮羰基，極易和金屬和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌成

34、螯合物，降低藥物的抗菌活性，也使體內(nèi)的金屬離子活性，也使體內(nèi)的金屬離子流失。流失。諾氟沙星諾氟沙星 （Norfloxacin）NOOHOCH3NHNF1234第四十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。諾氟沙星諾氟沙星 諾氟沙星在室溫諾氟沙星在室溫(sh wn)下相對(duì)穩(wěn)定，但在光照可分解，得到下相對(duì)穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到3脫羧產(chǎn)物脫羧產(chǎn)物。 第四十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。諾氟沙星的合成諾氟沙星的合成(hchng)（掌握）（掌握）FClNH2+H3COOOOOCH3CH3120130FClNHOCH3OOH3CO150(

35、C6H5)2OFClNHOOCH3OFClNOOCH3OCH3(CH3CH2)2SO4 NaOHHClFClNOOHOCH3NOOHOCH3NHNFNHHNNOOHOCH3ClNHN氯哌酸H諾氟沙星+1,4加成，脫加成，脫CH3CH2OH第四十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。諾氟沙星的合成諾氟沙星的合成(hchng) 經(jīng)改進(jìn)后采用經(jīng)改進(jìn)后采用硼化物硼化物與中間體與中間體7-7-氯氯-1-1，4-4-二氫二氫-6-6-氟氟-1-1乙基乙基-4-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用用4 4位羰基氧的位羰基氧的P P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移

36、的特征(tzhng)(tzhng)，增強(qiáng)，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活，激活7 7位氯原子并鈍化位氯原子并鈍化6 6位的位的氟原子。氟原子。 第四十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。酮類抗菌藥。 優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對(duì)耐氨基糖苷類抗生素。對(duì)耐-內(nèi)酰內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效效(xin xio)，這使得環(huán)丙沙星在臨床，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。上被廣泛使用。FNNOOHOHN環(huán)丙

37、沙星環(huán)丙沙星 （Ciprofloxacin）第四十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。環(huán)丙沙星的合成環(huán)丙沙星的合成(hchng)（了解）（了解）ClFClCH3COClClFClCH3ONaOClClFClOHOAlCl3CH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgFClHCClOHHOCCOOCH2CH3OOCH2CH3鹵仿反應(yīng)OCH3OCH3ClClFOOOH3CSO3HOCH3ClClFOOCH(OCH2CH3)3水解脫羧OCH3ClClFOOOCH3NH2OCH3ClClFOONHFClNOOHONaHNaOH原甲酸三乙酯縮合HFNNOOHOHNNHHN第五十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。左氟沙星左

38、氟沙星 左氟沙星為左旋體，其混旋體為左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體大于其右旋異構(gòu)體8128倍，這倍，這歸因于它們對(duì)歸因于它們對(duì)DNA螺旋酶的活性螺旋酶的活性不同。不同。 左氟沙星較氧氟沙星相比左氟沙星較氧氟沙星相比(xin b)的優(yōu)點(diǎn)為：的優(yōu)點(diǎn)為： (1) 活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2倍。倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。倍，更易制成注射劑。 (3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生

39、率只有反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。NOOHFNNH3COHCH3O左氟沙星左氟沙星 （levofloxacin）第五十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。左氟沙星的合成左氟沙星的合成(hchng)（了解）（了解）第五十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。三、噁唑烷酮類抗菌藥三、噁唑烷酮類抗菌藥(Antibacterial Oxazolidinone Agents)第五十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 病原菌對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，病原菌對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，噁唑烷酮噁唑烷酮類類等新結(jié)構(gòu)藥物可減少耐藥性。等新結(jié)構(gòu)藥物可減少耐藥性。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和和

40、Dup105，美國(guó)美國(guó)(mi u)普強(qiáng)公司在普強(qiáng)公司在Dup721的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺利奈唑胺和和羥哌噁酮羥哌噁酮，它們，它們既可以口服，也可以注射。既可以口服，也可以注射。 其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對(duì)蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對(duì)G+菌及耐藥腸菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。球菌等的感染均有顯著療效。 第五十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 本品抑制細(xì)菌核糖體的翻譯本品抑制細(xì)菌核糖體的翻譯過程

41、。臨床上主要用于多重過程。臨床上主要用于多重耐藥的耐藥的G+球菌球菌(qijn)感染。感染。FONNOONHCOCH3利奈唑胺利奈唑胺 （Linezolid）第五十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第二節(jié)第二節(jié) 抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物(yow)Tuberculostatics第五十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。 結(jié)核桿菌為一種結(jié)核桿菌為一種有特殊細(xì)胞壁有特殊細(xì)胞壁的的耐酸桿菌耐酸桿菌，其細(xì)，其細(xì)胞上富有類脂，具有胞上富有類脂，具有(jyu)高度的親水性，對(duì)醇、高度的親水性，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)

42、定。 依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 合成抗結(jié)核藥合成抗結(jié)核藥 抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素第五十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。一、合成一、合成(hchng)抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物（Synthetic Antitubercular Agents）第五十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 合成抗結(jié)核藥主要合成抗結(jié)核藥主要(zhyo)包括包括異煙肼異煙肼、對(duì)氨基對(duì)氨基水楊酸水楊酸、乙胺丁醇乙胺丁醇等。等。 COOHNH2OHNCONHNH2COOHNH2OHNCONHNH2對(duì)氨基對(duì)氨基(nj)水楊酸水楊酸異煙肼異煙肼帕司煙肼帕司煙肼,2 HClH3CHNNHCH3HOHHOH鹽酸鹽酸(yn s

43、un)乙胺丁醇乙胺丁醇 第五十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。合成合成(hchng)抗結(jié)核藥發(fā)展抗結(jié)核藥發(fā)展 1952年抗結(jié)核藥物研究年抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)為合成具有的重點(diǎn)為合成具有-NH-CHS基團(tuán)的化合物?；鶊F(tuán)的化合物。氨氨硫脲硫脲為第一個(gè)得到為第一個(gè)得到(d do)具有抗結(jié)核活性的藥物。具有抗結(jié)核活性的藥物。為降低其肝臟毒性，將其為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核氮原子從苯核外移到苯核上，得到了上，得到了異煙醛縮氨硫異煙醛縮氨硫脲脲，并發(fā)現(xiàn)其中間體，并發(fā)現(xiàn)其中間體異煙異煙肼肼具有良好的抗結(jié)核活性。具有良好的抗結(jié)核活性。NNNHNH2S氨硫脲氨硫脲 (Thioacetazone)異煙醛縮氨

44、硫脲異煙醛縮氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)第六十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。合成合成(hchng)抗結(jié)核藥發(fā)展抗結(jié)核藥發(fā)展 以異煙肼為先導(dǎo)化合物，以異煙肼為先導(dǎo)化合物，大量的煙醛、異煙醛及取大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，代異煙肼的衍生物被合成，僅發(fā)現(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)異煙腙異煙腙具有其生具有其生物物(shngw)活性，但它在活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出出異煙肼異煙肼。因此，推斷。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可異煙腙的抗結(jié)核活性可能來自于異煙肼本身。能來自于異煙肼本身。NHNNOOHOCH3異煙腙異煙腙第六十一頁(yè)，共一百一

45、十一頁(yè)。煙肼衍生物煙肼衍生物 常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙異煙腙、葡煙腙葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣丙酮酸異煙腙鈣。這些藥物。這些藥物(yow)的抗的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。功能。OHOOHHOONHNONNHNNOCaONHNOOCH3OOCH3N葡煙腙葡煙腙 丙酮酸異煙腙鈣丙酮酸異煙腙鈣 第六十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。煙肼衍生物煙肼衍生物 異煙肼肼基上的質(zhì)子異煙肼肼基上的質(zhì)子(zhz)可以被烷基和芳基取代，某可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核些衍

46、生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性?；钚浴?在在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物取代衍生物則無抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低則無抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。于異煙肼。 第六十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。吡嗪酰胺類吡嗪酰胺類 吡嗪酰胺吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物(yow)，它為煙酰胺的生物電子等排體。，它為煙酰胺的生物電子等排體。 吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合用藥中能發(fā)揮較好的作用。用藥中能發(fā)揮

47、較好的作用。 NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3吡嗪酰胺煙酰胺N-叔丁基-5-氯-吡嗪酰胺N-2-2(2-甲基癸基)-5-氯-吡嗪酰胺第六十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。吡嗪酰胺類吡嗪酰胺類 吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系： 1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；染部位被釋放； 2)具有一定的親脂性以確保穿透具有一定的親脂性以確保穿透(chun tu)結(jié)核菌的結(jié)核菌的細(xì)胞；細(xì)胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的具有在作用部位易水解，

48、而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。特點(diǎn)。第六十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。吡嗪酰胺類吡嗪酰胺類 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(fxin)N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺和吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基甲基葵基)-5-氯氯-吡嗪酰胺兩個(gè)化合物滿足吡嗪酰胺兩個(gè)化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。上述標(biāo)準(zhǔn)。NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 N-2-(2-甲基癸基甲基癸基)-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 第六十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。吡嗪酰胺的代謝吡嗪酰胺的代謝(dixi) 吡嗪酰胺口服吡嗪酰胺口服(kuf)吸收迅速，其代謝反應(yīng)

49、吸收迅速，其代謝反應(yīng)發(fā)生肝臟。發(fā)生肝臟。第六十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。喹諾酮類喹諾酮類 抗結(jié)核活性的抗結(jié)核活性的喹諾酮喹諾酮類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征：類藥物具有以下結(jié)構(gòu)特征： 1位環(huán)丙基取代位環(huán)丙基取代(qdi)，若進(jìn)一步增加親脂性其，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低；抗結(jié)核活性降低； C6、C8位的氟原子取代，位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取位也可為甲氧基取代；代； C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。第六十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。異煙肼異煙肼 異煙肼為前體藥物，它可異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶被內(nèi)源性的酶katG催化催化氧化所激活，可將

50、異煙肼氧化所激活，可將異煙肼轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為具有具有(jyu)?；芰︴；芰Φ幕钚晕镔|(zhì)的活性物質(zhì)，在結(jié)核分支，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。NCONHNH2異煙肼異煙肼Isoniazid第六十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。NOHNNH2katG催化酶-過氧化酶NOHNOOHNONH2異煙酸異煙醛異煙酰胺NONNHNCONOOONOOOH?；瘎㎡2催化(cu hu)酶-過氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物第七十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 異煙肼可與銅離子異煙肼可與銅離子(lz)、鐵離子、鐵離子(lz)、鋅離子、鋅離子(lz)等等金屬離子金屬離子(lz)絡(luò)合，如與銅離子絡(luò)合，如與銅離子(lz)在

51、酸性條件下在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成時(shí)，生成兩分子異煙肼與銅離子兩分子異煙肼與銅離子(lz)的螯合物。的螯合物。 NNNH2Cu+ONNH2ONH2NOCuNN第七十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在在(cnzi)時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。二異煙酰肼等。NONH2NOOMNOHNNHNONONH-NH2AgNO3NOOH+Ag異煙酰胺異煙酰胺 異煙酸異煙酸(yn sun)鹽鹽 二異煙酰肼二異煙酰肼 第七十二頁(yè)

52、，共一百一十一頁(yè)。乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺丁醇分子中含兩個(gè)手性碳，乙胺丁醇分子中含兩個(gè)手性碳，由于分子存在對(duì)稱性，故只有由于分子存在對(duì)稱性，故只有(zhyu)三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體體的活性是內(nèi)消旋體12倍，倍，為左旋體的為左旋體的200500倍，藥倍，藥用為右旋體。用為右旋體。鹽酸乙胺丁醇的作用機(jī)理雖未鹽酸乙胺丁醇的作用機(jī)理雖未完全闡明，但普遍可接受的說完全闡明，但普遍可接受的說法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿法為鹽酸乙胺丁醇影響分枝桿菌細(xì)胞壁的合成。菌細(xì)胞壁的合成。,2 HClH3CHNNHCH3HOHHOH鹽酸鹽酸(yn sun)乙胺丁醇乙胺丁醇 （Ethambu

53、tol hydrochloride）第七十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。乙胺丁醇的代謝乙胺丁醇的代謝(dixi) 乙胺丁醇在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化乙胺丁醇在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化(ynghu)代謝為醛，代謝為醛，進(jìn)一步氧化進(jìn)一步氧化(ynghu)為酸。其代謝物均為失去抗結(jié)為酸。其代謝物均為失去抗結(jié)核活性。核活性。H CNHCH2CH2NHCHCH2OHCH2CH3CH2CH3CH2OHH CNHCH2CH2NHCHCHOCH2CH3CH2CH3CHOH CNHCH2CH2NHCHCOOHCH2CH3CH2CH3COOH第七十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。二、抗結(jié)核抗生素二、抗結(jié)核抗生素 （Antitubercular A

54、ntibiotics）第七十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 抗結(jié)核抗生素主要(zhyo)有: 氨基糖苷類的鏈霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大環(huán)內(nèi)酰胺類的利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等； 其他類抗生素的環(huán)絲氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷須)霉素(Capreomycin)等。第七十六頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。1. 氨基氨基(nj)糖苷類抗生素糖苷類抗生素 具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有具有抗結(jié)核作用的氨基糖苷類抗生素主要有鏈鏈霉素霉素和和卡那霉素卡那霉素，鏈霉素由，鏈霉素由Streptomyce

55、s griseus的發(fā)酵液中分離的發(fā)酵液中分離(fnl)得到。得到。 OHOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHN-甲基葡萄糖鏈霉糖鏈霉胍鏈霉雙糖胺鏈霉素鏈霉素 第七十七頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。2. 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素OHONHCH3CH3CH3R1ROOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223大環(huán)內(nèi)酰胺類抗大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表生素的代表(dibio)藥物為藥物為利福霉素利福霉素。第七十八頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。天然利福天然利福(l f)霉素及其衍

56、生物結(jié)構(gòu)和活性霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系關(guān)系 1) 在利福霉素的在利福霉素的6，5，17和和19位應(yīng)存在自由羥位應(yīng)存在自由羥基基(qingj)。 2) 這些基團(tuán)在一個(gè)平面這些基團(tuán)在一個(gè)平面上。上。 3) 利福霉素的利福霉素的C-17和和C-19乙酰物無活性。乙酰物無活性。OHONHCH3CH3CH3OCH2COOHOOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223利利福福霉霉素素第七十九頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。天然利福天然利福(l f)霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性霉素及其衍生物結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系關(guān)系4) 在大環(huán)上的雙鍵被

57、還原在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。后，其活性降低。5) 將大環(huán)打開也將失去其抗將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。菌活性。6) 在在C-8上引進(jìn)不同上引進(jìn)不同(b tn)取代基往往使抗菌活性取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性取代基的引入使抗菌活性顯著提高。顯著提高。OHONHCH3CH3CH3OCH2COOHOOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223利利福福霉霉素素第八十頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 利福平分子中含利福平分子中含1,4-萘二萘二酚酚結(jié)構(gòu)，其酚羥

58、基的酸性結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在在pKa1.7，而哌嗪部分，而哌嗪部分的堿性的堿性pKa 7.9。在堿性。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在在C=N處分解，成為縮合處分解，成為縮合(suh)前的醛基和氨基哌嗪二前的醛基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。利福平（利福平（Rifampin）第八十一頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。利福平在體內(nèi)利福平在體內(nèi)(t ni)的代謝的代謝 第八十二頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。3. 其它其它(qt)抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素 其它其它(qt)抗結(jié)核的抗生素：抗

59、結(jié)核的抗生素： 環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、紫霉素環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、紫霉素第八十三頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。第三節(jié)第三節(jié) 合成合成(hchng)抗真菌藥抗真菌藥Synthetic Antifungal Agents第八十四頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或動(dòng)、真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作用。用。 真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織生在皮膚、粘膜、皮下組織(pxizzh)被稱之為淺被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘

60、膜深處、內(nèi)臟、泌尿系表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染。 早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強(qiáng)的刺激性和無口服價(jià)值，現(xiàn)基本淘汰。強(qiáng)的刺激性和無口服價(jià)值，現(xiàn)基本淘汰。 第八十五頁(yè)，共一百一十一頁(yè)。 麥角甾醇麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)是真菌細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)組成成分組成成分，在真菌生活中起重要作用?？拐婢幫ㄟ^作在真菌生活中起重要作用?？拐婢幫ㄟ^作用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同用于真菌麥角甾醇生物合成途徑中不同(b tn)環(huán)節(jié)的酶，干擾真菌環(huán)節(jié)的酶，干擾真菌麥角甾醇生物合成麥角甾醇生