卡泊芬凈說明書

1、類別：抗微生物藥物                                                

2、60;                                         卡泊芬凈藥品中文名稱：卡泊芬凈藥品英文名稱：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈?；瘜W名稱：1-(4

3、R,5S)-5-(2-氨乙酸)氨基-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸-5-(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸肺白菌素B0二乙酸鹽。化學結構式：                                   

4、60;                                      分子式：C52H88N10O152C2H4O2     分子量：1 213.42 性狀】本品注射劑為白色或類

5、白色餅狀固體?！舅幚矶纠怼?藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產物合成而來的半合成脂肽（Echinocandin）化合物?？ú捶覂裟芤种?,3-D-葡聚糖合成酶。該酶作用于細胞膜，可催化轉運尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-D-葡聚糖。為真菌生長所必需，抑制該酶可使細胞壁結構異常，致使細胞破壞，細胞內容物滲漏。哺乳類動物的細胞中不存在1,3-D-葡聚糖。體外藥理學研究顯示，卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對1,3-D-葡聚糖合成抑制劑檢測的標準藥物敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結果也不一定與臨床結果有必然聯(lián)系?？ú?/p>

6、芬凈是新一類的抗真菌藥，具有廣譜抗真菌活性，對耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性。尤其對氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性。應用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌感染均獲較滿意療效。在有限的安全性評價病例中，其不良反應發(fā)生率明顯低于兩性霉素B。2臨床試驗：（1）侵襲性曲霉菌病：在一項開放、無對照組的研究中，對患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌病（IA）的病人（年齡1880歲）進行了使用本品的安全性、耐受性和療效的研究。這些病人是對其它抗真菌治療無效（采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒有改善），或者是不能耐受（腎臟毒性、與藥物輸注有關的反應或其他急性反應）的病人?；?/p>

7、肺部曲霉菌病的病人其診斷是確定的，或者是很可能的。而肺部以外曲霉菌病的病人其診斷都是確定的。病人在接受單劑量70mg的負荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時間為31.1天（范圍：1162天）。81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人，而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者接受了同種異基因骨髓移植。由一個獨立的專家小組對病人的資料進行了分析。在接受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人（22/54）治療有效。即所有體征和癥狀以及有關的放射學表現(xiàn)徹底消失（完全有效）或者出現(xiàn)臨床意義的改善（部分有效）。病情穩(wěn)定、又未表現(xiàn)出現(xiàn)惡化被認為是治療無效。在接受了7天以上本品治療的病人中

8、，有49%的病人（22/45）治療有效。對于既往治療無效或不能耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）。另外，還對206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地匹配）的醫(yī)療記錄進行了回顧，以便分析標準治療（非研究性）的療效。與本品在開放、無對照組設計的研究中的有效率41%（22/54）相比，既往標準治療的有效率為17%（35/206）。多變量分析的結果顯示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治療將是有益的；（2）發(fā)燒、中性粒細胞減少病人中的經驗性治療：共1 111名持續(xù)發(fā)熱和中性粒細胞減少病人入組的一項臨床試驗使用的治療藥為本品（用藥方

9、式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日1次50mg）或兩性霉素B脂質體用藥方式為3mg/（kgd）。合適入選的病人接受了惡性腫瘤的化療或造血干細胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細胞減少者（持續(xù)96小時小于500個細胞/mm3）和發(fā)燒者（>38.0°C）。病人接受治療直至中性粒細胞恢復正常，治療期最長28天。然而，已確診為真菌感染的病人可以延長治療期。如果病人對藥物耐受性良好，但在治療5天后發(fā)燒仍持續(xù)和臨床癥狀加重，可以將用藥劑量提高至70mg/d（對本品而言）和5mg/（kgd）（對兩性霉素B脂質體而言）?？傮w有效要符合以下5個標準：成功治療任何基線的真菌感染；用藥期間或治療結束

10、7日內無復發(fā)的真菌感染；治療結束后存活7日；沒有因為與藥物有關的毒性或缺乏療效導致的停藥；在中性粒細胞減少期間發(fā)燒癥狀消退。總體來看，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質體（33.7%）一樣有效0.2的差異（95.2%CI-5.6，6）。本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素B脂質體治療有效率有明顯的增高（本品組51.9%14/27，兩性霉素B脂質體組25.9%7/27 ；沒有因為與藥物有關的毒性或缺乏療效導致的停藥的病人的百分數(shù)（本品組89.7%499/556，兩性霉素B脂質體組85.5%461/539；本品和兩性霉素B脂質體對曲霉菌引起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%（5/12

11、）和8.3%（1/12），對念珠菌引起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵襲性念珠菌病：在一項比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共入選了239名病人。最常見的診斷是經血流的感染（念珠菌菌血癥）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）。本品的用藥方式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日一次50mg。而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細胞減少癥的病人0.60.7mg/（kgd），中性粒細胞減少癥的病人0.71mg/（kgd）。同時達到癥狀消失和念珠菌感染的微生物檢測陰性，可判定為治療有效。共有224名病人納入了主要療效分析。其結果顯示本品和兩性

12、霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效相當。其中使用本品的有效率為73%80/109，兩性霉素B的有效率為62%71/115。為支持此項主要療效分析研究，對185名靜注用藥至少5天的病人進行了預定義的療效分析，結果本品的療效（有效率81%71/88）在統(tǒng)計學意義上要優(yōu)于兩性霉素B的療效（65%63/97）。對患念珠菌菌血癥的病人，主要療效分析研究顯示本品的有效率為72%（66/92），兩性霉素B的有效率為63%（59/94）；預先定義的療效分析研究顯示本品有效率為80%（57/71），兩性霉素B的有效率為65%（51/79）。針對此兩項分析研究，本品和兩性霉素B治療念珠菌菌血癥的療效相當；（4）食道念

13、珠菌病：大量的臨床研究對本品用于治療食道念珠菌病的療效進行了評價。在這些臨床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的癥狀和微生物學檢查結果，多數(shù)病人患有嚴重的艾茲?。–D4計數(shù)小于50/mm3）。在一項大型、隨機雙盲的研究中，對患有食道念珠菌病的病人持續(xù)給予本品每天50mg或靜注的氟康唑每天200mg，給藥時間為721天。兩藥的整體療效（包括癥狀消除和內窺鏡下病變有所改善）相當：本品的有效率為82%，氟康唑為85%。另外兩項劑量范圍研究評價了本品的3種不同的劑量（每天35mg，50mg，70mg）和兩性霉素B（0.5mg/（kgd）。在第一項研究中，本品每天50mg的總有效率為74%（34/46），

14、兩性霉素B為63%（34/54）。在第2項研究中，本品每天50mg的總有效率為90%（18/20），兩性霉素B為61%（14/23）。給予本品高于50mg的劑量對食道念珠菌沒有更好的療效；（5）口咽念珠菌：本品治療口咽念珠菌的療效結果是從上述臨床研究中入選病人的治療情況中總結得來。在所有病人中，有效性被定義為所有口咽部癥狀和可見口咽病變的完全消除。一組病人只患有口咽念珠菌病（n=52），另一組病人同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌?。╪=173）。在只患有口咽念珠菌病的病人中，持續(xù)治療710天，有14名病人用本品推薦劑量每天50mg治療，其治療有效率為93%（13/14），而兩性霉素B0.5mg

15、/（kgd）為67%（8/12）。同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治療結果，進一步證實本品（每天50mg）治療口咽念珠菌的有效性。本品的療效與兩性霉素B和氟康唑相當。本品高于每天50mg的劑量對治療口咽念珠菌沒有更好的療效。3毒理研究：在小鼠和大鼠中。由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大約介于25mg/kg至50mg/kg之間。尚未在動物中進行長期研究以評估卡泊芬凈致癌的可能性。在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠體內進行的骨髓染色體試驗中，當經靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達12.5mg/kg，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。    【

16、藥代動力學】單劑量卡泊芬凈經一小時靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現(xiàn)一個短時間的相。接著出現(xiàn)一個半衰期為911小時的相。另外還會出現(xiàn)一個半衰期為27小時的相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機制是藥物分布而不是排出或生物轉化。大約75%放射性標記劑量的藥物得到回收，其中有41%在尿中，34%在糞便中?？ú捶覂粼诮o藥后的最初30個小時內，很少有排出或生物轉化。卡泊芬凈與白蛋白的結合率很高（大約97%）。通過水解和N乙?；饔每ú捶覂舯痪徛卮x。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出（大約為給藥劑量的1.4%）。原型藥的腎臟清除率低?？ú捶覂粲袃蓷l代謝途徑：化學降解為L747969（一種

17、開環(huán)的縮氨酸復合物）；水解為氨基酸和其降解物，包括去氫單氨酪氨酸和N乙酰基氫單氨酪氨酸?？ú捶覂舻姆植既莘e為9.67升，血漿消除半衰期為911小時，主要在肝臟內代謝為非活性產物，中度肝功能不全的患者需調整劑量。    【適應癥】用于食管念珠菌病，以及其它藥物（如兩性霉素、兩性霉素指質體、伊曲康唑等）治療無效或不耐受的侵入性曲霉病。    【用法用量】不可靜脈推注，僅供緩慢靜脈滴注，持續(xù)一小時以上。1侵入性曲霉病患者：第一天應給予70mg的負荷劑量，隨后一日50mg，當劑量增加到一日70mg時，耐受性良好，但是超過此劑量，其安全性和有效

18、性尚未進行充分研究。2食管念珠菌病患者：一日50mg，由于HIV感染者易發(fā)生口咽念珠菌病，可以考慮口服治療。3肝臟功能不全的病人：對輕度肝臟功能不全（Child-Pugh 評分56）的病人無需調整劑量。但是對中等程度肝臟功能不全（Child-Pugh 評分79）的病人，推薦在給予首次70mg負荷劑量之后，將本品的每日劑量調整為35mg。對嚴重肝臟功能不全（Child-Pugh 評分大于9）的病人，目前尚無用藥的臨床經驗。    【不良反應】1在臨床研究中已有1 440人使用過單劑量或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發(fā)熱性中性粒細胞減少的病人（經驗治療研究），125

19、名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性念珠菌病的病人和394名一期臨床的參加者。在經驗治療研究中病人均接受過惡性腫瘤的化療或進行過造血干細胞的移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進行的研究中，大多數(shù)病人的病情非常嚴重（例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術、愛滋?。?，需要同時進行多種治療手段。在無對照的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴重，而且原有的疾病又復雜（例如骨髓或外周血干細胞移植，血液惡性腫瘤，實體瘤或器官移植），需要同時進行多種治療手段。2在所有接受本品治療的病人（總數(shù)989人）中，已報告與藥物有關的臨床和實驗室檢查異常一般都是輕微的，

20、而且極少導致停藥。常見（>1/100）：（1）一般情況：發(fā)熱、頭痛、腹痛、寒戰(zhàn)；（2）胃腸：惡心、腹瀉、嘔吐；（3）肝臟：肝酶水平升高（天冬氨酸轉氨酶，丙氨酸轉氨酶，堿性磷酸酶，直接膽紅素和總膽紅素）；（4）腎：血清肌酐增高；（5）血液：貧血（血紅蛋白和紅細胞壓積降低）；（6）心臟：心動過速；（7）周圍血管：靜脈炎/血栓性靜脈炎；（8）呼吸系統(tǒng)：呼吸困難；（9）皮膚：皮疹、瘙癢癥、發(fā)汗。已報告的可能的組胺介導的癥狀包括皮疹、面部腫脹、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣。有使用本品發(fā)生過敏性反應的報道。3上市后經驗：已報道有下列上市后不良事件的發(fā)生：（1）肝膽：罕見的肝臟功能失調；（2）心血管：腫脹

21、和外周浮腫；（3）實驗室異常：高鈣血癥。4實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：已報告與藥物有關的其它實驗室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性白細胞減少、尿中紅細胞增多、部分凝血激酶時間延長、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時間延長、低鈉、尿中白細胞增多以及低鈣。        【禁忌】對本品中任何成份過敏的病人禁用。     【注意事項】1不建議將本品與環(huán)孢霉素同時使用。已在健康受試者和患者中評價過本品與環(huán)孢霉素合用的情況。一些健康受試者在接受2次劑量為3mg/

22、kg的環(huán)孢霉素且使用本品治療后，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）出現(xiàn)不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一過性升高。但停藥后又恢復正常。當本品與環(huán)孢霉素同時使用時，本品的曲線下面積（AUC）會增加大約35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的肝臟不良事件。在進行同種異基因造血干細胞移植和實體器官移植的患者中，象事先預期的一樣，肝酶異常經常發(fā)生；然而，沒有患者ALT的升高被認為與用藥有關。5名患者AST的升高被認為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由

23、于各種原因引起的實驗室肝酶異常停藥，其中2名患者被認為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關，也可能有其它原因。在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時使用的研究中，6名患者同時使用本品和環(huán)孢霉素256天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結果顯示可能的益處超過可能的風險時可以將本品給予接受環(huán)孢霉素治療的患者使用。2注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（-D-葡聚糖）的稀釋液，因為本品在含有右旋糖的稀釋液中不穩(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時輸注，因為尚無有關本品與其它靜脈輸注物，添加物或藥物的可配伍性資料。應當用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色；（2）第一步，溶解藥物中的藥物：溶

24、解粉末狀藥物時，將儲存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下加入10.5ml的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml（每瓶70mg裝）或5mg/ml（每瓶50mg裝）。白色至類白色的藥物粉末會完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應對溶解后的溶液進行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時之內可以使用；（3）第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標準溶液應在無

25、菌條件下將適量已溶解的藥物（見下表）加入250ml的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100ml。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，則不得使用。如輸注液儲存于25°C或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時內使用；如儲存于28°C的冰箱中，必須在48小時內使用。輸注液須在大約一小時內經靜脈緩慢地輸注。3病人靜脈輸注液的制備：                  &#

26、160;           【孕婦及哺乳期婦女用藥】1目前尚無有關妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當給母鼠5mg/（kgd）的申毒劑量時，卡泊芬凈導致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動物試驗發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能穿過胎盤屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。2尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應哺乳。    【兒童用藥】尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬凈進行過研究。不推薦18歲以

27、下的病人使用。    【老年患者用藥】老年病人（65歲或以上）無需調整藥物刑量。與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在感染真菌的病人中，年齡不是影響卡泊芬凈藥代動力學的主要決定因素。    【藥物相互作用】1體外試驗顯示，醋酸卡泊芬凈對于細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)中任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導改變其它藥物經CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。2在2項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素（

28、4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥）能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對卡泊芬凈的攝取所致。本品不會使環(huán)孢素的血漿濃度升高。當與環(huán)孢素同時使用時，會出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項40名患者使用本品和環(huán)孢素1290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重的肝臟不良事件（見“注意事項”）。3在健康受試者中進行的臨床研究中顯示，本品的藥代動力學不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產物的藥代動力學也無影響。4本品能使他克莫司（FK-506）的12小時血濃度（C12h）下降26%