臨床試驗稽查

1、稽查定義：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數據的記錄和分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范與法規(guī)要求相持。對外是監(jiān)查研究中心進行下列稽查（audit），包括IIV期研究;和監(jiān)查員執(zhí)行的常規(guī)訪視不同,這是由執(zhí)行者工作以外的獨立單位臨床品質保證負責執(zhí)行。確定臨床研究是依從當地法規(guī)和GCP、申辦者特定的SOP進行，和臨床研究一樣，可以委托第三者，例如合同研究者進行稽查工作。目的不是重復訪視時的數據查證工作，而是抽樣驗證整個臨床研究的執(zhí)行是否有效和符合所有要求。（1） 隨機稽查 在公司內隨機挑選研究項目、研究者作稽查。 每一多中心研究，隨機挑選一個/多個中心作稽查

2、；或基于征集受試者數目（例如招收很多受試者的中心）進行；或在研究開始早期，挑選一二個中心進行稽查（通常是第一次合作的中心），以觀察可能潛在的問題、困難和研究中心的一般工作狀況。 尋因稽查 基于問題的出現而進行，例如研究期間某一中心出現了特別多副反應或失訪、或出現某些特殊非預期反應、監(jiān)查員進行訪視后報告研究中心可能出現問題；或準備研究者接受政府當局視察等。當然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重點研究或是數據將送呈新藥上市注冊等，瘵會獲得優(yōu)先處理?；閮热莅ǎ貉芯空哓撠煹墓ぷ?，申辦者/監(jiān)查咒的負責的工作、法規(guī)文件、原始資料轉錄CRF的準確性（隨機抽查）、適當清點藥物、研究中心工作人員、執(zhí)行研

3、究情況、詳細報告。研究開始前進行的稽查，一般應用于委托新研究中心進行和I 期臨床研究。其他臨床研究的稽查，如果在研究者開始早期或進行中舉行，稽查報告和建議可以幫助改善研究的進行，即是說，事情可能仍或挽救，因此，所有研究參與者（監(jiān)查員、研究員、數據員等）均應該持合作態(tài)度，予以協(xié)助，監(jiān)查員更應該視為在職培訓的一部分，以期提高本身專業(yè)素質的水平。也有研究完結后，數據庫凍結后或報告表前的品質確定?；閳蟾婵偨Y一般如下：（1） 發(fā)現 沒有問題 少許問題但不影響數據的有效性和可靠性 需跟進以確定結果的可靠性； 嚴重影響結果可靠性。（2） 結果 不需要跟進改善工作 需要采取改善工作 需要進行培訓或增進專業(yè)知

4、識報告是絕對機密的公司內部文件，限量和控制流通，但不能和研究者檔案存放在一起，要分開存放在品質保證文件夾內。為了保持稽查的獨立性，政府當局視察時也不能查閱稽查報告，除非有證據顯示違反了GCP或牽涉到法律問題。研究者一般不會被獲發(fā)詳細報告，只會發(fā)給稽查證明書，證明該中心曾被稽查，列出被稽查者和研究項目的詳細資料、稽查方法簡介、稽查日期和證書發(fā)出時間?？墒牵閱T的工作范圍只限于在報告內提出改善建議，是否落實執(zhí)行和怎樣落實是由臨床研究者自行決定，所以，最好能同時制訂執(zhí)行跟進改善工作的時間表，確定建議的落實。一般人對稽查的印象主要是批評研究的進行情況，找出方案的偏離，評核受試者依從性等。其實，如發(fā)現

5、方案不切實際、CRF難于填寫、或設計不良以致大多數中心需要填寫大量存疑數據更正表等，這是有關統(tǒng)計和標準操作素質水平。視查/查核定義：藥品監(jiān)督管理部門對有關一項臨床試驗文件、設施、記錄和其他方面進行官方審閱，視查可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。 視查/查核是政府藥政部門執(zhí)行和“稽查”，是批準上市申請步驟的一部分，目的是評估、檢查和確定呈交的臨床研究數據。研究中心、申辦者和合同研究者皆是視查范圍。可以是針對研究者的隨機抽查、也可以是針對研究員，例如：重要研究、研究員參與大量研究工作從事研究員專科以外的課題、研究中心問題。一般視查分為以下方面：（1） 常規(guī)視查 定期執(zhí)行，通常是

6、決定批準藥物注冊上市的步驟之一。（2） 尋因視查 基于問題的出現而進行，例如懷疑有問題或出現狀況、檢查數據后決定進行視查。（3） 視查內容 以FDA為例，視查中心一般包括： 法規(guī)和管理； 方案； 受試者記錄、其他研究者記錄； 簽署的受試者知情同意書； 研究者手冊； 申辦者； 研究藥物點算； 研究檔案儲存； 計算機或電子數據系統(tǒng)； 標本收集。如研究中心接獲視查通知，該研究中心人員便要作出適當準備，目的不是掩飾過失或疏忽。而是準確掌握和了解所有有關研究的情況，有助于視查進行時解答疑問、避免誤解?？墒?，這些視查可能是在研究者結束一段時間才執(zhí)行，人事變更，當時真正參與工作的人員已經離開，所有，完善的標

7、準操作規(guī)范和準確依從GCP執(zhí)行研究工作其實是最有效的預備方法。藥檢部門人員事先會從申辦者/CRO取得：研究者方案和所有修正本、研究者手冊、CRF和存疑表數據更正表、不良反應、嚴重不良反應和死亡的總結列表作預先準備。視察當天，申辦者應該派遣一特定人員幫助解答有關問題，視察地點應該為準備有桌椅和復印機、電話、傳真機等設備的辦公室。視察員可查看受試者檔案和其他原始資料，研究者和申辦者代表盡力協(xié)助視察的進行，亦可作為改進將來研究工作和專業(yè)的培訓方法之一。答優(yōu)秀的監(jiān)查員所應具備的素質1.責任感。是自己的項目，就要把它放在心上，項目進展到什么時候，下一步該做什么，要心中有數。臨床試驗牽涉到各個環(huán)節(jié)，有很多

8、環(huán)節(jié)，很多步驟不是串聯(lián)的，而是并聯(lián)的，可以同期進行的。老板不催，客戶不催，自已不重視，不放在心上的話，進度肯定會慢的。臨床試驗沒有順利的項目，做了十幾個項目，我感覺是這樣的。2.想到就馬上去做，也叫行動能力。有的人屬于內斂，善于思考型人，我自己就是。但在這一行，一定要克服這個弱點，很多時候，等所有的條件都齊了的時候，往往變數也增加了，趕早不趕晚。這一點要切記。3.不要滿足于已有的結論。試驗進行中往往有的中心進度慢，去監(jiān)查時研究者常說的話是病人太少，不要滿足于這個結論，研究者說的病人少是指他自己的病人少，其他人呢？其做試驗的動力怎樣？是不是在提條件？他是在訴苦，還是在推諉？有季節(jié)因素嗎？地域因素

9、呢？其他試驗的競爭性因素？對方案理解出現偏差？入選尺度太嚴？說服力太差？沒有得力的招募措施？4.知識準備。必要的知識準備是要有的，不必成為專家，你也成為不了，但知識欠缺，很難獲得有些研究者的認同，做起工作來就困難。關鍵的知識點在于所要研究疾病的發(fā)生機制，主要的治療措施，本研究藥物的作用機理，可能的不良反應；另外就是方案，一定要理解吃透，大部分的研究者對方案的理解沒有一個優(yōu)秀的監(jiān)查員來得深刻，所以在試驗中會有一些問題要問。另外最重要的一點是記住立題依據，試驗中需要關注什么：不良反應？還是療效？哪一部分的不良反應，哪方面的療效。5.勤勞。這里指的是多跑醫(yī)院，如果我只是監(jiān)查員，白天我不會，也不愿呆在

10、辦公室里，去醫(yī)院，先約好，提前到?？纯撮T診量，看看床位數，弄清楚科里有幾個試驗，有幾個同類的試驗，搞明白研究者上班或出診的時間，什么時間方便接待你，檢驗科下午讓不讓抽血，周六周日醫(yī)院上不上班，如果有病人來不讓抽血怎么辦，慢性病，門診來源為主的，可不可以發(fā)展社區(qū)醫(yī)院？他們填表了嗎？不光是CRF表，藥品發(fā)放儲存對不對，研究者近期會不會出差求學，會不會輪轉到其他科？節(jié)假日放幾天，病人來隨訪怎么辦？如果更改隨訪時間，還是不是在窗口期內？有不良反應嗎？隨訪期長的病人會不會來？脫落率怎樣？如果控制？我覺得以上這些比學歷、文憑重要多了，如果能做到這些，溝通能力和經驗自然會水漲船高，那么你的月薪也該值5000

11、了?；榈某绦虮M管不同的稽查類型在內容上各有側重，但其方法和程序是類似的，現以研究項目稽查為例說明如下。1） 準備與計劃稽查的準備階段主要包括選擇臨床試驗項目、明確試驗方案中直接影響試驗結果的關鍵因素、確定稽查的試驗中心和時間、制訂稽查方案并通知被除數稽查的對象?；轫椖康倪x擇主要根據申辦者的新藥開發(fā)和市場戰(zhàn)略的要求。確定稽查的對象可以是所有承擔臨床試驗的中心，也可以是其中之一。在選擇稽查對象時主要考慮的因素是：* 第一次承擔本公司項目的四心；* 承擔病例數較多的中心；* 在過去的稽查中存在較大問題的中心；* 已發(fā)現問題跡象的中心。稽查的時間最好在受試者入選人數在20%左右的時候，這時一方面已

12、能夠根據入選和病例和試驗開展的情況發(fā)現，另一方面在發(fā)現嚴重質量問題時，能夠給予及時的糾正而不至于不可彌補的損失。對研究周期長的項目適當增加稽查的次數。在必要的時候或者法規(guī)有要求時，應當進行終期稽查。2） 啟動會議在開始稽查前召開啟動會議，向臨床試驗機構的有關人員介紹本次稽查的目的、內容和程序，并請主要研究者介紹試驗的有關情況，包括有關人員的基本情況及GCP和SOP的培訓情況、倫理委員會的批準情況、知情同意書的簽署情況、入選病例情況和試驗進展情況等。3） 查看試驗相關資料和有關文件文件審查的內容包括：試驗方案和研究計劃及其修改是否經過倫理委員會批準、SOP及修改、原始記錄、病例報告表、儀器設備校

13、準及驗證記錄、計算機系統(tǒng)開發(fā)及驗證文件、總結報告等等。4） 現場查看內容一般包括：l 是否存在GCP所要求的所有檔案資料。包括法規(guī)部門、倫理委員會批涵、試驗方案、研究者說明書、各種合同、研究者簡歷、簽署的知情同意書、原始數據檔案、病例報告表、不良事件報告表、有關通信、電話報告、傳真、藥品簽收、發(fā)放及回收表、監(jiān)查訪視報告等。l 原始數據和CRF的核對。核對的重點是：是否存在所有的原始數據；比較CRF和原始數據的準確性和完整性、可讀性；任何遺漏、不符和修改是否有說明、記錄和存檔。l 查看儀器設備。包括就診設施、實驗室設施、計算機設施、儀器保養(yǎng)、維修、監(jiān)測記錄和檔案等。l 查看藥品的儲存和管理。包括

14、：藥品的使用、分發(fā)、回收制度和記錄；藥品的儲存條件；清點已用藥、待發(fā)藥、歸還藥和已被銷毀藥；查看所有有關藥品的入出記錄和檔案、入現出不符的說明、記錄和存檔等。l 查看監(jiān)查員職責的履行情況。包括：在試驗啟動前是否有對有關人員進行了充分的試驗方案和GCP的培訓；監(jiān)查和時間、頻度和內容是否適當；對訪視中發(fā)現的問題的記錄、糾正、跟蹤情況；訪視的文件、電話記錄、傳真等資料是否保存齊全等。5） 詢問有關人員對參加臨床試驗的人員進行抽查和詢問是非常重要的稽查手段，臨床試驗的研究者承擔了許多任務，因此稽查員必須確定誰在真正參與本試驗項目，而且是否真正符合既定的條件，自始至終遵循GCP、SOP和試驗方案的要求盡

15、職盡責。根據研究者提供的研究人員清單來進行有關人員的詢問是非常有幫助的。在詢問前，稽查員要明確稽查的目的，在詢問前要有針對性且注意一定的談話技巧，以真正得到一手信息。一般需要明確下列幾個方面：l 明確試驗項目；l 盡量使用含義明確的詞匯；l 避免使用模棱兩可的問題；l 引導被詢問者就特定的問題進行具體清淅的回答，避免泛泛作答；l 確定提問的順序，一般從被問者感興趣和容易回答的問題開始；l 注意問題的邏輯順序，要預先注意到前一個問題可能會影響到下一個問題的回答的可能。l 詢問的目的是發(fā)現問題，因此不要輕易對回答的問題作出評價性的結論，避免影響被許多被詢問者的回答。6） 結束會議和答辯在稽查結束時

16、，要召開研究者、檔案管理人員及其他有關人員、監(jiān)查員參加的結束會議，陳述發(fā)現的問題，并允許上述人員對有關問題進行解釋或答辯。7） 稽查報告和跟蹤在稽查結束后，稽查員要向申辦者管理層及臨床試驗研究者提前提交書面報告。在報告中要稽查時同現問題、依據的標準（GCP、試驗方案、法規(guī)或SOP），并得出改進和建議。起草稽查報告時應當遵循下列原則：l 要考慮閱讀者的理解水平。避免采用專業(yè)性太強或容易引起歧義或誤解的語言，盡可能使用大多數人都熟悉的詞匯。l 緊扣試驗的目的。稽查報告應當只描述事實，摒棄累贅的討論和評述。好的稽查報告必須緊扣試驗的目的，提出的問題一經解決就能夠達到稽查的目的。l 有所選擇。任何報告都江堰市不能包羅萬象，必須突出重點。細節(jié)術多可能會模糊了重點問題。應當去掉所有與稽查目標無關的話題。