幼類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎JRA

1、五、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (JRA)2001 年國際風(fēng)濕病聯(lián)盟兒科委員會(huì)將該病統(tǒng)一稱為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié) 炎( JRA )已在許多國家使用。其臨床表現(xiàn)不同于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全 身癥狀更為明顯。 JRA 國外發(fā)病率約為 113/10 萬，占全部類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 的 5% 。1. 幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療現(xiàn)狀幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(JRA)是發(fā)生在2-16周歲兒童的一種慢性自身免疫性疾 病， 以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為特征， 與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比， 全身癥狀更加明顯， 如發(fā)熱、皮疹、肝脾和淋巴結(jié)腫大，胸膜炎及心包炎等。本病的治療藥物可分為：非甾體抗炎藥 (NSAID) 、植物藥、糖皮質(zhì)激素、改 善病情用藥 (DMA

2、RD) 和生物制劑。臨床治療一般開始時(shí)先使用一線藥物，如效 果不理想，則逐漸依次使用二線、三線藥物，這就是金字塔治療方案。JRA臨床治療以NSAID為一線藥物；以青霉胺、柳氮磺吡啶、羥氯喹、金制劑等為二線藥 物；以糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、免疫抑制藥物等為三線藥物。由于NSAID治療JRA 僅能緩解癥狀、 抗炎止痛，屬對癥治療藥物， 不能抑制組織和關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損傷， 不能延緩或阻止病情發(fā)展，而且2/3的患兒病情不能以NSAID單獨(dú)控制，因此常 需要給予二線藥物或聯(lián)合用藥。2. SARP治療幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和使用方法SARP是治療JRA安全有效的二線藥物，對少關(guān)節(jié)型、特別是HLA-B 27陽性

3、臨 床療效較好，而對其他類型效果不佳。Gedalia對10例少關(guān)節(jié)型JRA首次使用DMARD小兒予本品治療，9例明顯好轉(zhuǎn)。Varbanova等對32例JRA的研究顯示， 在用SASP治療6個(gè)月后，77%療效顯著；l7例療程達(dá)一年者，88%病情完全緩解； 多關(guān)節(jié)型和少關(guān)節(jié)型兩組患者的療效無顯著差異；只有2例發(fā)生了暫時(shí)輕度的中性粒細(xì)胞減少， 所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。 一個(gè)雙盲隨機(jī)對照的多中心 研究顯示，SASP對少關(guān)節(jié)型或多關(guān)節(jié)型起病的JRA是有效和安全的，它的一些 副反應(yīng)(包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、低免疫球蛋白血癥和胃腸道反應(yīng)等)都是暫時(shí)或可逆的。Hua ng等的研究顯示SASP對JR

4、A患兒的虹膜睫狀體炎可能也有 效，出現(xiàn)療效的平均時(shí)間為治療后 7.7周。與成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)一樣，JRA的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，現(xiàn)有的藥物治療也不能從根本上扭轉(zhuǎn)病情。在兒科，JRA的藥物治療有如下特點(diǎn)：(1)聯(lián)合用藥：可以有效的改善癥狀，提高療效，減少單一藥物的用量，降低毒副作 用，提高耐受性。 (2)安全性第一原則：選擇對肝、腎、血液及生殖系統(tǒng)影響小 的藥物，確保用藥的安全可靠。 (3)個(gè)體化方案：針對患兒的病情、病程、年齡、 營養(yǎng)發(fā)育狀況，選擇相應(yīng)的藥物、劑型、劑量及給藥途徑，使治療更有針對性， 更具人性化。根據(jù)近年權(quán)威的綜述文獻(xiàn)報(bào)道， 治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 仍主張用循序漸進(jìn)

5、的方法，即傳統(tǒng)的金字塔方案(如圖 1所示)。基礎(chǔ)藥物是非類固醇抗炎藥 (NSAIDs)；如NSAIDs不能取得滿意療效或關(guān)節(jié)炎是破壞性的， 則加用二線藥物, 最常用的是甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶； 當(dāng)疾病出現(xiàn)致命性表現(xiàn)時(shí)， 則緊急使用糖 皮質(zhì)激素。 此方案對大多數(shù)患兒是安全有效的。 此外，因多數(shù)患兒的預(yù)后較成人RA好，藥物副作用又普遍存在，所以可以使用較為穩(wěn)妥的金字塔方案。但此方 案的缺點(diǎn)也是明顯的，首先，處于金字塔方案底層的藥物-NSAIDs的副作用也 不小，又已證實(shí)處于高層的某些二線藥物比原來料想的要安全； 其次，在不可逆而需要早期用高則可能預(yù)示以后的關(guān)節(jié)破壞發(fā)生之前， 很難預(yù)料哪些患兒的病情

6、將進(jìn)展為重癥， 層藥物； 再次， 如果患兒對一個(gè)積極的治療方案有較好的反應(yīng)， 有良好療效。因此，對金字塔方案進(jìn)行一些修改是十分必要的近年成人RA治療中一個(gè)明顯的趨勢是早期使用二線藥物和聯(lián)合用藥。實(shí)際 上治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 也已借鑒此經(jīng)驗(yàn)，除非一些對NSAIDs有良好療效的 輕癥患兒，可以單獨(dú)使用NSAIDs，否則應(yīng)盡早聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥時(shí)，相對合 理的選擇原則為：在治療開始時(shí)同時(shí)用起效快和起效慢的兩類藥，待病情穩(wěn)定， 將起效快者減量直至停藥； 聯(lián)合使用的藥物盡可能選擇具不同作用機(jī)制者， 避免 合用有類似毒副作用的藥物；應(yīng)在不可逆的關(guān)節(jié)破壞發(fā)生之前及早使用甲氨蝶 呤；以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素

7、治療單關(guān)節(jié)炎。圖1 JRA的金字塔式治療方案為提高療效，減少單一藥物的用量，降低毒副反應(yīng)，提高耐受性，不同 DMARD聯(lián)合應(yīng)用已成為近年研究方向?，F(xiàn)在臨床上研究較多、療效確切且在兒 科使用較多的有：甲氨蝶呤+羥氯喹，柳氮磺吡啶+羥氯喹，柳氮磺吡啶+甲氨蝶 呤，甲氨蝶呤+來氟米特等幾種聯(lián)合方案。JRA藥物治療步驟和建議如圖2所示。A、柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤這兩種藥物的聯(lián)合使用，在臨床上相當(dāng)廣泛。從作用機(jī)制上來說它們有相似 之處，柳氮磺吡啶是通過干擾二氫葉酸的合成，使炎癥細(xì)胞的受體結(jié)合受抑制而 發(fā)揮抗炎作用。雖然二者并無協(xié)同或相加的生化基礎(chǔ)， 但單獨(dú)使用治療類風(fēng)濕疾 病兩者都有效，合用效果良好，且不

8、良反應(yīng)與單用相當(dāng)。B、白芍總苷+柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤白芍總苷（TGP，商品名為帕夫林）+柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤的聯(lián)合方案，除了 具有改善病情和抗炎作用外，對柳氮磺吡啶及甲氨蝶呤可能導(dǎo)致的肝損傷也具有 保護(hù)作用，不良反應(yīng)小，用于JRA治療安全有效。幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物治療是長期的。通常當(dāng)全部活動(dòng)期癥狀被控制 后，藥物治療仍要持續(xù)較長時(shí)間，比如1-2年，避免在疾病短暫的自動(dòng)緩解時(shí)停 用抗炎藥物，而導(dǎo)致治療失敗或受挫。r*非詡悴抗歩的創(chuàng)、糖皮質(zhì)素少關(guān)卄炎星陽叫舐橫展毗喘十 TjQ一 SWb述址H甲氨®I吟+愛尼KH壇期環(huán)抱鳶A抑欄験嚴(yán)毗旄靜關(guān)用丙種球母白苴它甲飆彈昨加就卵覷締臉啪徒糠腫注

9、射威皮下Et射左龍弦內(nèi)注射環(huán)抱賁AV錚般用丙種球彊白1+ 嫌畔嗥吟T苴他T 梵它圖2 JRA藥物治療步驟和建議（僅供參考）SASP治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的非對照試驗(yàn)性研究提示其可減輕關(guān)節(jié)炎 癥狀，使血沉下降，C反應(yīng)蛋白陰轉(zhuǎn)。至于能否阻止或減輕關(guān)節(jié)破壞仍有不同意 見，但均認(rèn)為可延緩病情進(jìn)展。SASP對關(guān)節(jié)外癥狀的效果如何尚缺乏研究資料 證實(shí)。目前雖有不少臨床醫(yī)生接受此藥，但尚需隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證實(shí)其確切療 效。六、小結(jié)根據(jù)以上資料分析，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，未經(jīng)藥物治療的 RA病人30年的 致殘率為60%,必須要經(jīng)過藥物的治療，而在選擇用藥方面也需要注意。首選藥 物非甾體抗炎藥能夠緩解RA的癥狀，

10、但是還是有可能發(fā)生關(guān)節(jié)損傷，因此，需 要某種二線藥物作為對水楊酸和其他非甾體抗炎藥不顯著的情況的補(bǔ)充。早期使用二線藥物如甲氨蝶呤、青霉胺、雷公藤多甙、風(fēng)痛寧、柳氮磺吡啶、氯喹等有 可能阻止關(guān)節(jié)病變。臨床治療一般開始時(shí)先使用一線藥物，如效果不理想，則逐漸依次使用二線、 三線藥物，采用金字塔治療方案。幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床治療以NSAID為一線 藥物；以青霉胺、柳氮磺吡啶、羥氯喹、金制劑等為二線藥物；以糖皮質(zhì)激素、 甲氨蝶呤、免疫抑制藥物等為三線藥物。由于NSAID治療幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅 能緩解癥狀、抗炎止痛，屬對癥治療藥物，不能抑制組織和關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損傷，不能延緩或阻止病情發(fā)展，而且 2/3的患兒病情不能以 NSAID 單獨(dú)控制，因此常 需要給予二線藥物或聯(lián)合用藥。但也有報(bào)道，柳