細(xì)菌耐藥及應(yīng)對(duì)措施

1、本課重點(diǎn)介紹臨床抗菌藥物在使用過程中，給我們帶來最大挑戰(zhàn)的細(xì)菌耐藥問題。由于抗菌藥物的大量使用，耐藥細(xì)菌出現(xiàn)。這是一個(gè)矛盾的兩方面：如果正常、合理使用，耐藥就出現(xiàn)的晚、慢；如果濫用抗菌物，細(xì)菌受到的壓力更大，它出現(xiàn)的耐藥能力就越大，出現(xiàn)耐藥的機(jī)會(huì)就越高，耐藥的強(qiáng)度也會(huì)強(qiáng)。這將導(dǎo)致臨床可用藥物越來越少，治療愈加困難。 舉例：耐甲氧西林的葡萄球菌被稱為MRSA，其我國(guó)調(diào)查大約為60%；從國(guó)外耐藥后導(dǎo)致的結(jié)果看，在美國(guó)，發(fā)生耐藥菌感染和非耐藥菌感染患者的死亡率分別為21%和8%；每個(gè)患者的治療費(fèi)分別為3萬4千美元和3萬1千5百美元。可見，由于抗菌藥物的不合理使用，細(xì)菌耐藥導(dǎo)致更多患者死亡及更多醫(yī)藥資

2、源浪費(fèi)。因此，必須要合理使用抗菌藥物，減少耐藥性的產(chǎn)生。 一、抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用基本原則在用藥中，治療性運(yùn)用抗菌藥物及預(yù)防用抗菌藥物都要合理。在我國(guó)醫(yī)院，抗菌藥的患者使用率達(dá)70%多，使用最多的在外科，大約95%患者以上都需使用抗菌藥物，其中大部分是預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥。所以，做到預(yù)防性抗菌藥的合理使用，會(huì)大幅度減少不合理使用抗菌藥的比例，它包括內(nèi)科與兒科預(yù)防用藥和外科手術(shù)預(yù)防用藥。1.內(nèi)科與兒科預(yù)防用藥2004年衛(wèi)生部頒布的指導(dǎo)原則中明確指出，對(duì)于內(nèi)科和兒科的預(yù)防用藥，相對(duì)比較嚴(yán)格。對(duì)于其應(yīng)用范圍具有以下相關(guān)規(guī)定： （1）預(yù)防特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則

3、往往無效。（2）預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。 （3）患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。（4）通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等。2.外科手術(shù)預(yù)防用藥外科的預(yù)防用藥在我國(guó)較寬松，需要明確的是，它是預(yù)防手術(shù)切口的感染以及這個(gè)切口深在部位的感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染，并非預(yù)防手術(shù)以后所有發(fā)生的感染。關(guān)于預(yù)防用藥的使用方法，規(guī)定：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)

4、前0.52小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。如果手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)，或失血量大（>1500 ml），可手術(shù)中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。手術(shù)時(shí)間較短（<2小時(shí)）的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)。對(duì)手術(shù)前已形成感染者，抗菌藥物使用時(shí)間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。這是指導(dǎo)原則中唯一關(guān)于具體用藥方法要求的描述，具有很積極的指

5、導(dǎo)作用。  迄今為止，在研究中，有哪些已發(fā)現(xiàn)的抗生素耐藥機(jī)制？我們有哪些措施可以用于應(yīng)對(duì)抗生素耐藥的出現(xiàn)？ 二、如何面對(duì)細(xì)菌耐藥 針對(duì)細(xì)菌耐藥，有以下應(yīng)對(duì)及解決措施：首先，了解耐藥情況、正確選用藥物。第二，針對(duì)耐藥菌，研發(fā)新型藥物。第三，合理用藥、延長(zhǎng)藥物使用壽命。第四，探討用藥策略、治療耐藥菌感染、避免耐藥菌出現(xiàn)。以下進(jìn)行詳細(xì)討論：1.細(xì)菌耐藥與抗菌藥物選擇例如，目前醫(yī)院常見的細(xì)菌耐藥有，腸桿菌科對(duì)頭孢菌素、青霉素、喹諾酮耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)多種藥物耐藥；肺炎鏈球菌主要對(duì)大環(huán)內(nèi)酯及青霉素耐藥；葡萄球菌也表現(xiàn)出對(duì)大部分的抗菌藥耐藥，尤其對(duì)于頭孢類藥物相對(duì)比較敏感。

6、另有一些抗菌藥物對(duì)某些細(xì)菌是不敏感的，如大環(huán)內(nèi)酯對(duì)陰性菌無效；部分喹諾酮藥物對(duì)葡萄球菌無效；青霉素類藥物可能對(duì)銅綠假單胞、綠膿桿菌無效。這里應(yīng)該注意區(qū)分形成耐藥和不敏感這兩個(gè)概念。關(guān)于耐藥的機(jī)制，它的生化基礎(chǔ)包括：抗生素被代謝為無活性物質(zhì)，如ß-內(nèi)酰胺酶、乙?；傅?；抗生素靶位改變，如MRSA；細(xì)菌對(duì)抗生素通透性改變；主動(dòng)外排；細(xì)菌代謝途徑改變，等等。示意圖如下： 2.針對(duì)耐藥菌，研發(fā)新型藥物但這并不十分現(xiàn)實(shí)。首先，抗菌藥物是一種自然資源，限量供應(yīng)。不斷開發(fā)新藥比較困難。第二，在極小的細(xì)菌上找到新的有效的抗菌靶位是不容易的。下圖為美國(guó)從1991-1999年間，抗菌藥的新化合物NME以

7、及新藥物的申請(qǐng)量IND，可知，新的分子或新的藥物呈逐年下降趨勢(shì)。另外銷量有限、使用壽命有限造成企業(yè)開發(fā)動(dòng)力缺乏，綜合導(dǎo)致新型抗菌藥的研發(fā)活力有限。因此，合理使用依然是延長(zhǎng)藥物壽命的有效辦法。 3.合理用藥、延長(zhǎng)藥物使用壽命目前，國(guó)外已有各種各樣的方式，例如，美國(guó)CDC或一些健康教育機(jī)構(gòu)教育醫(yī)生以及患者、兒童、家長(zhǎng)合理使用抗菌藥。下圖為美國(guó)CDC海報(bào)所做的宣傳。但在我國(guó)，此方面措施相對(duì)缺乏，甚至醫(yī)生對(duì)抗菌藥合理使用的了解也不夠，這是我們需要進(jìn)一步加強(qiáng)的工作。         4.探討新策略細(xì)菌耐藥還可以探討一些新的治療策略，篩

8、選一些更有作用的藥物及治療策略。   針對(duì)越來越嚴(yán)重的全球范圍的抗生素耐藥問題，結(jié)合相關(guān)的研究報(bào)道，我們可以采取哪些措施防止或解決耐藥的出現(xiàn)？其原理何在？  三、抗菌藥物使用指導(dǎo)1.抗感染指南對(duì)于如何使用抗感染藥物，整體的策略為：醫(yī)生根據(jù)推薦的抗感染指南用藥，這一指南是進(jìn)過新的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行修改所得的，具有實(shí)踐的指導(dǎo)意義。英國(guó)曾進(jìn)行過一個(gè)抗感染指南推廣方式對(duì)臨床醫(yī)師影響的觀察。該實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑檠芯恐改系牟煌茝V方式的效果，研究對(duì)象為社區(qū)醫(yī)師（192名醫(yī)師，66個(gè)執(zhí)業(yè)地點(diǎn)），采用分層隨機(jī)分組的方法以減少不同組間差別。研究對(duì)象分為三組：對(duì)照組不介紹指南；被動(dòng)組

9、分發(fā)指南，1月內(nèi)以會(huì)議講解方式介紹指南；主動(dòng)組分發(fā)指南，3月內(nèi)以討論、分析、參觀等方式介紹指南。研究方法為推薦指南前3月對(duì)用藥情況、對(duì)指南的認(rèn)識(shí)等內(nèi)容問卷調(diào)查，之后12月復(fù)查。研究結(jié)果，臨床發(fā)現(xiàn)，只有主動(dòng)干預(yù)，即分發(fā)指南，并加以討論、分析、參觀等方式學(xué)習(xí)應(yīng)用指南的醫(yī)生，對(duì)于指南的遵從越來越高；而對(duì)照組和被動(dòng)組的情況，效果不理想。因此，臨床上，在指南的指導(dǎo)下，加以藥師、抗感染病專家與醫(yī)生的討論，才能提升對(duì)抗菌藥物的合理使用。2.抗菌藥物限制使用除發(fā)放指南外，醫(yī)院也可采取抗菌藥物限制使用措施。國(guó)外相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)：當(dāng)細(xì)菌對(duì)某抗菌藥耐藥以后，對(duì)這一藥物限制使用一段時(shí)間后，細(xì)菌會(huì)恢復(fù)對(duì)該藥物的敏感性。例如

10、，衛(wèi)生部關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理規(guī)定，第四條關(guān)于抗菌藥物預(yù)警。當(dāng)抗菌藥物對(duì)某種細(xì)菌的敏感度降到一定程度時(shí)，應(yīng)該采取限制使用、暫停使用或不作為經(jīng)驗(yàn)用藥推薦等不同措施。下表為抗生素限制使用對(duì)耐藥菌感染效果的幾個(gè)實(shí)例。作者國(guó)家目標(biāo)細(xì)菌干預(yù)方式結(jié)果Rahal et al美國(guó)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌全院限用頭孢菌素產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染減少；多重耐藥革蘭陰性菌感染減少；依米培南用量增加；耐依米培南銅綠假單胞菌感染增加；Giamarelli et al希臘革蘭陰性菌衛(wèi)生措施、特殊人群教育、限制廣譜抗生素應(yīng)用（CF、FQ）限用抗生素用量減少；非限用抗生素并未增加；相關(guān)耐藥減少Climo et

11、al美國(guó)克林霉素耐藥艱難梭菌限制林可霉素應(yīng)用林可霉素用量減少；艱難梭菌相關(guān)腹瀉減少；艱難梭菌對(duì)林可霉素敏感性增加Quale et al美國(guó)VRE限制萬古霉素、頭孢菌素應(yīng)用含酶抑制劑抗生素腸道VRE定植減少Rice et al美國(guó)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌限制頭孢他啶，應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦，ESBL教育，患者調(diào)查頭孢他啶用量減少；產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌分離減少；未見乃PIP/TAZ細(xì)菌增加1998年，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志上發(fā)表了一個(gè)觀察某醫(yī)院內(nèi)頭孢菌素限用對(duì)產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌感染的干預(yù)效果的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方法為使用亞胺培南治療這些疾病，減少頭孢菌素的使用。由下表數(shù)據(jù)可知，該醫(yī)院內(nèi)頭孢菌素的使用量大為減

12、少。頭孢菌素用量變化 藥物年份月均用量g兩年差（%）P值全部頭孢19951996 55581106-80.1<0.001頭孢他啶19951996 38366-72.5<0.005頭孢噻肟19951996 253227-10.3>0.05頭孢曲松19951996 15594-39.4<0.05頭孢替坦19951996 145093-95.7<0.001頭孢夫辛19951996 2210192-91.3<0.001頭孢唑林19951996 1428440-69.2<0.001依米培南19951996 179474140.6<0.05同時(shí)，研究也顯示：

13、耐藥的肺炎克雷伯菌減少。但由于碳青霉烯類抗菌藥亞胺培南的大量使用，耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌增加，可知用亞胺培南替代頭孢菌素來控制肺炎克雷伯菌，并非最理想的辦法。3.抗菌藥物循環(huán)使用第三種指導(dǎo)方法為抗菌藥物循環(huán)使用，即將抗菌藥分成多組，分別在不同的時(shí)間段循環(huán)使用，使細(xì)菌在一定時(shí)間內(nèi)不接觸某個(gè)抗菌藥，從而抑制耐藥的產(chǎn)生。采取這種循環(huán)使用的方法，其原因在于抗生素使用的怪圈：某種抗菌藥物使用一段時(shí)間后，細(xì)菌會(huì)耐藥，從而導(dǎo)致該種藥物無效（如下圖所示）。若將抗菌藥物分成很多組，以上的圈拉大了，由下圖可以理解：不同組藥物的耐藥時(shí)期不相重疊，循環(huán)使用可以將總體耐藥控制在一個(gè)相對(duì)比較低的范圍。但實(shí)際情況還需在具

14、體情況下進(jìn)行研究。 以下為一個(gè)抗生素輪換對(duì)ICU患者感染影響的研究。 研究地點(diǎn)：大學(xué)附屬醫(yī)院外科ICU研究時(shí)間：19971999感染定義：按CDC標(biāo)準(zhǔn)，如肺炎、導(dǎo)管感染、UTI等 耐藥菌定義：MRS、VRE、耐氨基糖苷類、頭孢菌素、炭青霉烯類革蘭陰性菌 觀察變量：一般情況、醫(yī)療情況、感染情況、藥物應(yīng)用、預(yù)后、結(jié)果、費(fèi)用等近100項(xiàng) 抗生素使用：見下表 時(shí)間肺炎治療腹膜炎、敗血癥第1年按患者情況醫(yī)生自行選擇抗生素第2年1-3月環(huán)丙沙星（TRA）+/-克林霉素碳青霉烯類（IMP、MEP）第2年4-6月哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟+/-甲硝唑第2年7-9月碳青霉烯類（IMP、MEP）環(huán)丙沙星（TRA）

15、+/-克林霉素第2年10-12月頭孢吡肟+/-克林霉素哌拉西林/他唑巴坦該研究結(jié)論為：在ICU中實(shí)行每一季度的抗生素輪替使用，可以明顯減少感染、耐藥菌感染發(fā)生，降低感染病死率，不增加醫(yī)療費(fèi)用。因此在小單元的ICU中，這是一個(gè)非常有效的辦法。 4.其他方法 除去以上方法外，合理用藥還可通過我醫(yī)院的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，進(jìn)行專家、處方管理、電子化處方進(jìn)行抗菌藥合理使用的管理等。 如1998年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志展示的計(jì)算機(jī)專家抗生素處方管理系統(tǒng)，它的信息系統(tǒng)包括下表中的各項(xiàng)內(nèi)容，并且可根據(jù)這些信息推茬某藥物如何使用，這就是我們所說的抗菌藥物使用的管理辦法之一。  計(jì)算機(jī)專家抗生素處方管理系統(tǒng)內(nèi)

16、容: 1、各種抗生素處方資料2、近5年抗生素敏感性資料3、近5年感染性疾病情況4、門診病人治療模式5、抗生素成本資料6、影象、病理與實(shí)驗(yàn)室檢查資料評(píng)價(jià)7、替代治療選擇8、患者藥物過敏情況9、對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的提示、建議、解釋與警示10、藥物禁忌癥11、給藥劑量、途徑、療程12、藥物相互作用13、藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的影響14、藥物與食物相互作用15、治療疏漏16、用藥指引17、藥代動(dòng)力學(xué)參考該系統(tǒng)的具體工作流程如下圖：  此外，醫(yī)院中應(yīng)成立藥事委員會(huì)，下屬設(shè)立由感染科醫(yī)師、外科醫(yī)師、感染控制人員、藥師、微生物人員、護(hù)士、管理人員等組成的抗菌藥物委員會(huì)，制定、修訂抗生素應(yīng)用指南，

17、進(jìn)行抗生素應(yīng)用教育、抗生素應(yīng)用檢查、醫(yī)院抗生素藥物準(zhǔn)備，制定醫(yī)院抗生素政策，組織抗生素制藥公司交流，并對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類管理。 臨床微生物相關(guān)人員也應(yīng)參與指導(dǎo)醫(yī)生用藥，如：進(jìn)行常規(guī)醫(yī)療服務(wù)目的的微生物與藥敏工作，開展醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，參加醫(yī)院抗生素委員會(huì)，參與對(duì)特殊耐藥菌的關(guān)注，協(xié)助臨床醫(yī)師工作等。 最后，引用某醫(yī)學(xué)期刊上的一段文字，提醒各位醫(yī)務(wù)工作者：兩千年以前，我們治療感染性疾病的時(shí)候，沒有辦法，只有求巫師、神漢、求上帝；一千年以前，我們選擇草藥來治療疾??；一百年以前我們用控制感染的一些化學(xué)藥，磺胺、青霉素等等；一百年以后，細(xì)菌耐藥我們就沒有化學(xué)藥可治療；一千年以后，我們可能只能回到用草藥的時(shí)候；如果這種情況還