異甘草酸鎂注射液【治療急性藥物性肝損傷】Ⅱ期臨床研究總結

1、. .異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）期臨床研究總結. .大綱 研究背景簡介 實驗方案 實驗結果 病例分布與病因分析 治療終點比較 ALT、AST結果分析 肝功能單項療效、肝功能綜合療效比較 結論. .研究背景疾病背景研究背景疾病背景 藥物性肝病（drug induced liver disease），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。 目前至少有1000多種藥物可引起肝損害，本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的1020。. .16871687起藥物性肝病的藥品分類起藥物性肝病的藥品分類抗生素抗生素 371(21.99%371(2

2、1.99%） 解熱鎮(zhèn)痛劑解熱鎮(zhèn)痛劑 200(11.86%) 200(11.86%) 化療藥化療藥 160(9.83%160(9.83%）消化病藥物消化病藥物 124(7.35%) 124(7.35%) 心血管用藥心血管用藥 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用藥精神科用藥 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售藥一般市售藥 97(5.75%) 97(5.75%) 中藥中藥 80(4.74%) 80(4.74%) 激素制劑激素制劑 78(4.62%) 78(4.62%) 抗過敏劑抗過敏劑 63( 3.73%) 63( 3.73%) 抗凝藥抗凝藥 61(3.62%)6

3、1(3.62%) 神經(jīng)科用藥神經(jīng)科用藥 30(1.78%)30(1.78%)維生素制劑維生素制劑 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌劑抗真菌劑 13(0.77%)13(0.77%)保健藥保健藥 12(0.71%)12(0.71%)痛風用藥痛風用藥 12(0.71%)12(0.71%)降血脂藥降血脂藥 11(0.65%)11(0.65%)非治療藥非治療藥 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用藥呼吸病用藥 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制劑免疫抑制劑 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用藥泌尿生殖系用藥 4(0.24%)4(0.24%)骨代謝改善藥骨代謝改善藥 2(0.

4、12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) . .常見化療藥物肝損傷的臨床流行病學. .研究背景異甘草酸鎂背景 一類新藥，異甘草酸鎂注射液于2006年上市 具有較強的抗炎、保護肝細胞及改善肝功能的作用 藥理學研究表明異甘草酸鎂對CCl4、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的ALT、AST升高，具有明顯的降低作用，還能顯著減輕D-氨基半乳糖對肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷. .研究背景試驗單位研究背景試驗單位 研究負責單位： 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 研究參加單位： 北京胸科醫(yī)院 浙江省腫瘤醫(yī)院 中國人民解放軍第八五醫(yī)院 上海市第六人民醫(yī)院 上海

5、市肺科醫(yī)院 南京市胸科醫(yī)院 浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院. .大綱 研究背景簡介 實驗方案 實驗結果 病例分布與病因分析 治療終點比較 ALT、AST結果分析 肝功能單項療效、肝功能綜合療效比較 結論. .試驗方案 研究目的 與陽性對照：硫普羅寧注射液比較，初步探索異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷的安全、有效劑量和療程。 研究設計 采用多中心、隨機、雙盲、多劑量、陽性藥平行對照設計。. .試驗方案 入選標準（1）年齡1870歲，性別不限；（2）DDW診斷標準評分6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四項指標中至少一項2 ULN，但TBiL3 ULN；（4）肝功能評分異常持續(xù)時間不超過3個月；

6、（5）病人能理解并簽署了知情同意書；. .試驗方案 排除標準 其他原因引起的肝損傷，如病毒性肝炎、酒精和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等； 急性肝衰或失代償表現(xiàn)者，如出現(xiàn)肝性腦病、腹水、白蛋白35g/L、凝血酶原時間較正常對照延長超過2秒以上； 血總膽紅素大于正常值上限3倍以上者； 血肌酐大于正常值上限1.5倍； 嚴重的心、肺、腦、腎、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者； 同時應用影響本研究療效觀察的藥物； 對研究藥物過敏或不耐受者； 病人無能力表達自己的主訴，如精神病及嚴重神經(jīng)官能癥者； 依從性差不能合作者； 孕婦、哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女； 3個月內(nèi)參加其他臨床試驗者； 研究醫(yī)師認為有任何不

7、適合入選的情況。. .入組研究方案試驗藥：異甘草酸鎂注射液，規(guī)格：10ml：50mg對照藥：硫普羅寧注射液，規(guī)格：2ml：100mg。安慰劑：用于雙盲的試驗藥和對照藥相應的模擬劑，分別是規(guī)格為10ml和2ml的生理鹽水. .試驗方案有效性評價指標 單項療效： 對治療前異常的單項主要肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）分別計算復常率，并按下列標準進行判斷，以評估各單項指標的療效。 顯效： 治療后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP復常； 有效：治療后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP與正常上限差值下降50%，但未恢復正常； 無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標

8、準者。 總有效率（顯效例數(shù)有效例數(shù)）/總例數(shù)100. . 綜合療效： 對治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）按下列標準進行判斷，以評估綜合療效。 顯效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）全部復常； 有效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）雖未全部復常，但至少有兩個指標與正常上限差值下降50%； 無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標準者。 總有效率(顯效例數(shù)有效例數(shù))/總例數(shù)100試驗方案有效性評價指標. .大綱 研究背景簡介 實驗方案 實驗結果 基線情況可比性分析 治療終點比較 ALT、AST結果分析 肝功能單項療效

9、、肝功能綜合療效比較 結論. .基線情況可比性分析治療前三組僅年齡有統(tǒng)計學差異（P=0.0366），其中 A組顯著大于B組（P=0.0103）。（A、B、C分別對應低劑量、高劑量以及對照組）其余各指標三組間的差異均無統(tǒng)計學意義（P均0.05）。 . .基線情況可比性分析一般情況項目A組B組C組三組比較統(tǒng)計量P值 性別男42(66.67%)46(69.70%)40(62.50%)0.6976女21(33.33%)20(30.30%)24(37.50%). 年齡 (歲)40.2114.81(63)33.7612.40(66)37.2015.09(64)3.36660.0366男性身高 (cm)17

10、1.406.34(42)171.485.28(46)172.353.78(40)0.4110.6639女性身高 (cm)159.764.29(21)161.454.76(20)159.965.09(24)0.78170.4621男性體重 (kg)60.908.74(42)61.897.58(46)62.539.02(40)0.38610.6805女性體重 (kg)55.406.63(21)53.385.96(20)51.967.27(24)1.49380.2325BMI (kg/m2)21.102.90(63)21.393.49(66)21.134.46(64)0.11610.8905. .基

11、線情況可比性分析既往情況項目A組B組C組三組比較統(tǒng)計量P值飲酒史從不45(71.43%)57(86.36%)52(81.25%)4.72660.0941偶爾15(23.81%)8(12.12%)11(17.19%).經(jīng)常3(4.76%)1(1.52%)1(1.56%).既往無59(93.65%)62(93.94%)61(95.31%)0.9299過敏史有4(6.35%)4(6.06%)3(4.69%).既往無63(100.00%66(100.00%63(98.44%)0.658中毒史有0(0.00%)0(0.00%)1(1.56%).既往無62(98.41%)65(98.48%)60(93.7

12、5%)0.3277肝損傷有1(1.59%)1(1.52%)4(6.25%).肝損傷肝細胞型1(100.00%)0(0.00%)2(50.00%)0.4部位膽汁淤積型0(0.00%)1(100.00%)0(0.00%). .基線情況可比性分析治療前數(shù)據(jù)項目A組B組三組比較C組P值ALT(IU/L)220.30156.69(63)227.26237.35(66)282.08322.42(64)0.3385AST(IU/L)168.98153.49(60)159.64198.73(64)208.99326.04(64)0.7018TBIL(mmol/L) 14.798.20(62)16.8019.2

13、9(65)14.6610.79(64)0.6717AKP(IU/L)112.0575.62(60)102.4156.31(59)96.3047.29(62)0.3304TP(g/L)68.1810.57(63)69.646.72(61)67.608.42(63)0.4097ALB(g/L)39.945.38(63) 40.198.34(61)39.196.13(63)0.6866DBIL(mmol/L)4.60(59)6.7914.37(59)8.8726.87(61)0.5076GGT(IU/L)104.76111.63(60)86.87101.26(63)89.2081.51(64)0.8

14、408癥狀體征總分3.192.75(63)3.273.87(66)3.553.67(64)0.5354. .基線情況可比性分析引起損傷的藥物情況項目A組(N=67)B組(N=69)C組(N=66)三組比較統(tǒng)計量P值可疑藥物分類抗結核類50(74.63%)48(69.57%)49(74.24)0.7676抗生素類2(2.99%)2(2.90%)1(1.52%)1.0000腫瘤藥10(14.93%)12(17.39%)11(16.67%)0.9432抗甲狀腺藥0(0.00%)2(2.90%)0(0.00%)0.3301鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥0(0.00%)1(1.45%)1(1.52%)0.7723

15、心血管藥物1(1.49%)0(0.00%)0(0.00%)0.6584激素衍生物0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)1.0000中草藥與生物堿5(7.46%)3(4.35%)5(7.58%)0.7233偶爾再次用藥出現(xiàn)肝損無65(97.01%)69(100.00%)65(98.48%)0.3225有2(2.99%)0(0.00%)1(1.52%)用藥開始至肝損出現(xiàn)時間（天）46.0082.8233.4689.6318.4720.712.9598 0.2277. .3組患者治療終點比較p 三組約30%左右的患者在治療1周時，肝功能復常達治療終點；累計65%左右患者在治療2周時達治療終

16、點；治療3周時，累計達治療終點的患者在A、B、C三組分別為82.54%、75.76%、82.81%。三組治療終點的比較無統(tǒng)計學意義（P=0.9238）。組別總例數(shù)用藥1周用藥2周用藥3周用藥4周三組治療終點比較統(tǒng)計量P值A組6319(30.16%)21(33.33%)12(19.05%)11(17.46%)0.1585 0.9238B組6623(34.85%)21(31.82%)6(9.09%)16(24.24%)C組6419(29.69%)27(42.19%)7(10.94%)11(17.19%). .ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/LALT、AST下降中位數(shù)100mg、200mg甘美組顯

17、著高于硫普羅寧組. .天晴甘美ALT、AST復常率高于硫普羅寧（1）ALT各組治療后的復常率的情況和比較： 三組ALT復常率的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0101）。其中其中200mg200mg甘甘美組美組ALTALT復常率高于硫普羅寧組（復常率高于硫普羅寧組（P=0.007P=0.007），），而其他組間差異無統(tǒng)計學意義。（2）AST各組治療后的復常率的情況和比較： 三組AST復常率的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0164）其中其中200mg200mg甘美甘美組組ALTALT復常率高于硫普羅寧組（復常率高于硫普羅寧組（P=0.011P=0.011），），而其他間的差異無統(tǒng)計學意義。. .天晴甘美肝

18、功能單項療效優(yōu)于硫普羅寧對治療前異常的單項主要肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）分別計算復常率，并按下列標準進行判斷，以評估各單項指標的療效。治療終點時三組總有效率之間的差異有統(tǒng)計學意義（P0.0005），其中100mg甘美組和200mg甘美組的總有效率高于硫普羅寧組（P=0.010和0.002）. .天晴甘美肝功能綜合療效優(yōu)于硫普羅寧對治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）按下列標準進行判斷，以評估綜合療效。三組總有效率之間的差異有統(tǒng)計學意義（P0.0005），其中其中100mg100mg甘美組和甘美組和200mg200mg甘美組的總有效率高于硫普羅寧組（甘美

19、組的總有效率高于硫普羅寧組（P=0.011P=0.011和和0.0010.001。. .大綱 研究背景簡介 實驗方案 實驗結果 基線情況可比性分析 治療終點比較 ALT、AST結果分析 肝功能單項療效、肝功能綜合療效比較 結論. .結論（1） 三組約30%左右的患者在治療1周時，肝功能復常達治療終點；累計65%左右患者在治療2周時達治療終點；治療3周時，累計達治療終點的患者在100mg甘美、200mg甘美、硫普羅寧三組分別為82.54%、82.81%、75.76%。各組中位數(shù)用藥天數(shù)均在15天左右。 100mg甘美組和200mg甘美組降低ALT/AST水平均顯著優(yōu)于硫普羅寧組（P均0.05）；至治療終點時，100mg甘美、200mg甘美、硫普羅寧組ALT和AST復常率分別為81.36%、83.93 、61.02% %和80.56%、57.89%、85.37%，200mg甘美組ALT和AST復常率均顯著高于硫普羅寧組（P=0.007和0.011）；. .結論（2） 100mg甘美組、200mg甘美組、硫普羅寧組肝功能單項療效的顯效和有效率分別為85.71%和1