濕熱滅菌的指導(dǎo)原則及滅菌工藝驗(yàn)證

1、精品用于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌工藝及驗(yàn)證指南一、范圍由于蒸汽濕熱滅菌本身具備無(wú)殘留，不污染環(huán)境，不破壞產(chǎn)品表面，并容易控制和重現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于最終滅菌藥品（注射劑）的除菌過(guò)程中。本指南為有關(guān)人員提供最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌柜的驗(yàn)證指南，以及蒸汽滅菌工藝及驗(yàn)證的一些操作方法的指南。本指南依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）的相關(guān)準(zhǔn)則，但本指南敘述的通用原則和方法不是法定的。本指南的著重于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽-濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證，但有些通用原則和方法對(duì)于凍干機(jī)的濕熱滅菌、某些設(shè)備的在線(xiàn)蒸汽滅菌等可能也具備參考價(jià)值。、目的蒸汽濕熱滅菌驗(yàn)證的目的，就是通過(guò)一系列驗(yàn)

2、證試驗(yàn)提供足夠的數(shù)據(jù)和文件依據(jù)，從而找到最有效最合理的滅菌參數(shù)，并把已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的飽和蒸汽滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)應(yīng)用到藥品生產(chǎn)的除菌過(guò)程中去，以證明用于藥品生產(chǎn)過(guò)程中的每一臺(tái)飽和蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果，并且對(duì)不同滅菌物品的滅菌過(guò)程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性，即驗(yàn)證結(jié)果必須證明生產(chǎn)中所采用的滅菌過(guò)程對(duì)經(jīng)過(guò)滅菌的物品能夠保證殘存微生物污染的概率或可能性低于百萬(wàn)分之一。蒸汽-濕熱滅菌周期的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)與蒸汽滅菌柜的性能以及被滅菌產(chǎn)品的適用性有關(guān)。蒸汽-濕熱滅菌介質(zhì)包含以下幾種：飽和蒸汽，空氣-蒸汽混合氣體，過(guò)熱水等等。其中：飽和蒸汽的加熱速度最快，但是對(duì)于大型的軟包裝產(chǎn)品，過(guò)熱水浸泡滅菌的方法

3、效率更高，然而在過(guò)熱水滅菌法中，熱量的轉(zhuǎn)移很大程度上依賴(lài)于容器中介質(zhì)的強(qiáng)制運(yùn)動(dòng)。飽和蒸汽是與液體狀態(tài)的水保持平衡時(shí)的水蒸汽，因此飽和蒸汽只能存在于水汽的分界線(xiàn)上，即溫度與壓力之間的關(guān)系是固定的。滅菌效果是通過(guò)蒸汽，蒸汽-空氣混合物，過(guò)熱水等介質(zhì)與滅菌物品的熱傳遞或產(chǎn)生冷凝水的水合作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。蒸汽-空氣混合物與受壓的水或蒸汽相比，單位體積所包含的熱容量較低，但是，蒸汽-空氣混合物作為滅菌戒指具有能夠適當(dāng)調(diào)整蒸汽-空氣比例達(dá)到不同結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)。選擇一種適合的蒸汽滅菌方式，能在滿(mǎn)足產(chǎn)品本身性能的情況下取得滿(mǎn)意的滅菌效果，但是任何一種滅菌方法，都必須在實(shí)際應(yīng)用前予以驗(yàn)證。三、定義感謝下載載精品空氣蒸汽

4、混合氣體（air-steammixture）滅菌用的空氣和飽和蒸汽均勻混合氣體?？諝獾淖饔檬怯糜谄胶饷芊馊萜鲀?nèi)產(chǎn)生的超過(guò)飽和蒸汽的壓力。當(dāng)蒸汽中加入空氣從而產(chǎn)生一個(gè)高于（一定溫度下）蒸汽飽和壓的壓力，即被稱(chēng)為蒸汽-空氣混合物過(guò)程（SAM）。為了防止分層和裝載物中形成冷點(diǎn)，減少蒸汽損耗，該過(guò)程（SAM）必須使蒸汽和空氣不斷循環(huán)。它的加熱媒介是空氣和蒸汽的混合物，特別適用于液體滅菌。初始菌（bioburden）或者稱(chēng)為生物負(fù)載。用于定義原材料、部件、或包裝等物品上所帶有存活微生物的總數(shù)。D值以分鐘為單位的一個(gè)生物指標(biāo)，表示為對(duì)數(shù)形式。即為使某一個(gè)微生物的數(shù)量在規(guī)定條件下，減少一個(gè)數(shù)量級(jí)或90%所需

5、要的時(shí)間。D值越大，說(shuō)明該微生物的耐熱性越強(qiáng)，不同的微生物在不同環(huán)境條件下具有各不相同的D值。在濕熱滅菌條件下，D值主要與滅菌溫度相對(duì)應(yīng)。暴露在持續(xù)的熱致死條件下的微生物死亡過(guò)程，被證明可描述成一種一階動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。它引導(dǎo)出以下的結(jié)論：死亡基本上是一種單分子的反應(yīng)。微生物的死亡速率是微生物耐熱值和致死率的函數(shù)。微生物的存活曲線(xiàn)可以用下面的半對(duì)數(shù)式表示：logNf=FDZ1logNoNf:被滅菌物品暴露F分鐘后殘留微生物的數(shù)量；F（t,z）：滅菌周期中經(jīng)計(jì)算得到的等效致死率，以一定溫度下的時(shí)間（分鐘）表示；Dt:一定溫度（T）下微生物的耐熱值，單位為分鐘；N0：滅菌周期開(kāi)始前物品原有的微生物數(shù)量。

6、Z值使D值變化一個(gè)數(shù)量級(jí)所需調(diào)整溫度的度數(shù)。F0值（F值，致死因子）滅菌效力的評(píng)價(jià)值。F0值是指一滅菌過(guò)程對(duì)微生物的致死量相當(dāng)于在121.1C滅菌時(shí)的滅菌時(shí)間。一般稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。Fphy值是致F值通過(guò)相應(yīng)的Z值經(jīng)計(jì)算得到的等量致死率，為在一定溫度下將某微生物全部殺死所需的時(shí)間。Fphy值是描述致死率的值，這個(gè)值的計(jì)算是以滅菌工藝中的物理參數(shù)為基礎(chǔ)的。死速率（L）在時(shí)間上的累積，致死速率以相關(guān)溫度和Z值通過(guò)以下等式計(jì)算得到:L=10Fbio值也是描述致死率的值。這個(gè)致死率是通過(guò)實(shí)際殺滅的微生物或在生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)(LogN 0-LogN )中測(cè)得。Fbio值是D值與滅菌工藝中微生物或生物指

7、示劑實(shí)際的對(duì)數(shù)減少量計(jì)算得到:Fbio=D10gN。-logNF0值為Z值為10K,D值為1分鐘時(shí)，在121.1C下計(jì)算出的F值。感謝下載載精品生物指示劑(biologicalindicator)接種已知數(shù)量微生物用于測(cè)試滅菌工藝的制品?；瘜W(xué)指示劑化學(xué)指示劑是以非定量形式反映設(shè)備滅菌過(guò)程參數(shù)的裝置?；瘜W(xué)指示劑提供即時(shí)結(jié)果作為參數(shù)標(biāo)識(shí)(例如顏色變化)，用來(lái)表示負(fù)載或產(chǎn)品經(jīng)過(guò)了滅菌過(guò)程?；瘜W(xué)指示劑不能顯示產(chǎn)品是否無(wú)菌，它們只能說(shuō)明起始溫度已經(jīng)達(dá)到，或者該溫度能夠持續(xù)的時(shí)間。在濕熱滅菌的驗(yàn)證中，化學(xué)指示劑不能代替生物指示劑和溫度/壓力等的儀器測(cè)量。無(wú)菌無(wú)微生物存活的狀態(tài)。歐洲藥典用“無(wú)菌保證水平”(

8、SterilityAssuranceLevel,SAL)的概念來(lái)評(píng)價(jià)滅菌周期的效果，采用濕熱滅菌法的SAL不大于10-6。滅菌經(jīng)確認(rèn)使產(chǎn)品無(wú)存活微生物的處理過(guò)程。滅菌周期在滅菌器內(nèi)所進(jìn)行的各運(yùn)行階段的程序。過(guò)度殺滅程序?qū)τ谝粋€(gè)滅菌過(guò)程，最壞情況生物負(fù)載的假設(shè)可以用來(lái)確定達(dá)到SAL=10-6所需要的致死率，一般可以接受的FPHY和FBIO均大于12分鐘。歐洲藥典2005版規(guī)定的指標(biāo)是生物負(fù)載不小于5X105,D121值為1.5分鐘，則Fo不小于15分鐘。預(yù)真空過(guò)程滅菌工藝中的一個(gè)預(yù)處理過(guò)程，在該過(guò)程中空氣被真空泵或其他設(shè)備從滅菌艙室中抽走。這個(gè)方法尤其適用于能夠貯存空氣的物品，例如膠管、過(guò)濾器和

9、灌裝機(jī)的附件等。過(guò)熱水過(guò)程以過(guò)熱水作為加熱介質(zhì)的滅菌過(guò)程，過(guò)熱水被空氣持續(xù)不斷地循環(huán)加壓，這個(gè)過(guò)程需要壓力使水保持液態(tài)。適合于液體產(chǎn)品的滅菌。工藝驗(yàn)證過(guò)程在特定的操作環(huán)境中根據(jù)書(shū)面和已被證明的技術(shù)規(guī)范，按照工藝過(guò)程的要求持續(xù)操作或控制，并對(duì)獲得的結(jié)果進(jìn)行記錄和分析整理。四、產(chǎn)品與設(shè)備產(chǎn)品以及包裝的蒸汽滅菌適用性產(chǎn)品的設(shè)計(jì)必須在經(jīng)過(guò)對(duì)該產(chǎn)品所規(guī)定的最多次數(shù)的滅菌后，仍符合其技術(shù)規(guī)格和安全要感謝下載載精品求。若滅菌前需做某種處理（例如清洗），該種處理亦必須確認(rèn)是否會(huì)影響滅菌過(guò)程和滅菌效果，若否則作為再次滅菌步驟中的一部分予以確認(rèn)。被滅菌產(chǎn)品中，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及選用的材料，必須能適應(yīng)滅菌工藝滅菌柜室內(nèi)的

10、環(huán)境變化。采用蒸汽-濕熱滅菌的產(chǎn)品，除非產(chǎn)品為水溶液，經(jīng)加熱后能自身產(chǎn)生飽和蒸汽，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)陌b允許產(chǎn)品內(nèi)部空氣排出并讓蒸汽滲入，以使水蒸汽與污染微生物直接接觸。采用蒸汽-濕熱滅菌的產(chǎn)品，若為多孔或堅(jiān)硬物質(zhì)，則至少必須有一層內(nèi)包裝和一層外包裝組成。包裝必須允許產(chǎn)品內(nèi)部空氣排出并讓蒸汽透入，或可用熱力傳導(dǎo)達(dá)到滅菌條件的產(chǎn)品。同時(shí)，內(nèi)外兩層包裝在滅菌后應(yīng)仍然符合規(guī)定。對(duì)器材或部件進(jìn)行蒸汽-濕熱滅菌時(shí)，物品將承受溫度、壓力甚至抽真空的應(yīng)力，經(jīng)過(guò)蒸汽-濕熱滅菌后，還應(yīng)考慮對(duì)其包裝材料作充分干燥處理，以保持其無(wú)菌屏障的性能。以下為蒸汽-濕熱滅菌工藝的決策樹(shù)，這個(gè)決策樹(shù)對(duì)被滅菌產(chǎn)品和滅菌工藝的關(guān)鍵因素進(jìn)

11、行了總結(jié)，以便指導(dǎo)滅菌工藝的設(shè)計(jì)：溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)產(chǎn)品是否可以在121c濕熱滅菌15分鐘采用高壓滅菌鍋121c15分鐘產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌Fo8分鐘，達(dá)至ijSALW106感謝下載載是精品感謝下載載非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹(shù)采用最小輻射吸收劑量25KGy進(jìn)行輻射滅菌采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的輻射劑量滅菌除菌過(guò)濾和無(wú)菌工藝相結(jié)合精品使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能成為選擇無(wú)菌工藝的唯一理由。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料。采用過(guò)度殺滅法時(shí)，應(yīng)考慮到對(duì)產(chǎn)品及包裝袋或包裝箱產(chǎn)生熱力損害的可能性，熱力的超量暴露還會(huì)增強(qiáng)化學(xué)降解。蒸汽滅

12、菌器以及相關(guān)輔助設(shè)施：公用系統(tǒng)（蒸汽、水、空氣等）對(duì)蒸汽滅菌器的安裝、驗(yàn)證和維護(hù)一、必須對(duì)選用的蒸汽滅菌器以下內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)：1 蒸汽滅菌器的安裝和維護(hù)，濕熱滅菌的常規(guī)控制和確認(rèn)，以及已滅菌產(chǎn)品的放行，必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并具有操作經(jīng)驗(yàn)；2 每個(gè)蒸汽滅菌器至少要有一個(gè)銘牌，永久固定并標(biāo)明：生產(chǎn)商的名稱(chēng)和地址序號(hào)或其他唯一性編碼滅菌柜室設(shè)計(jì)壓力和最高工作溫度夾套額定壓力（若必需）合格檢定標(biāo)識(shí)等3 具備足以保證蒸汽滅菌器操作安全有效的安裝指導(dǎo)和操作指南；包括設(shè)備耐溫和耐壓的極限，安全注意事項(xiàng)；修理手冊(cè)（包括可更換的部件一覽表）；滅菌柜室的詳細(xì)結(jié)構(gòu)和元件圖，管道和控制系統(tǒng)的示意圖；自控系統(tǒng)的控制元件和源文件等

13、；4 若可能，對(duì)蒸汽的純度和質(zhì)量作出規(guī)定并實(shí)施監(jiān)測(cè)；5 蒸汽滅菌器必須配備一套測(cè)量裝置，以檢驗(yàn)滅菌周期內(nèi)控制儀表所測(cè)數(shù)值是否在額定的范圍內(nèi)。滅菌程序的控制探頭與滅菌溫度或壓力記錄儀的探頭必須獨(dú)立；6 通過(guò)足夠數(shù)量的滅菌周期測(cè)試，證實(shí)該滅菌工藝具備可重復(fù)性；7 在每次滅菌周期測(cè)試前后，均必須對(duì)溫度測(cè)量裝置（驗(yàn)證設(shè)備）進(jìn)行校準(zhǔn)；8 對(duì)最大裝載，最小裝載兩者，或者是混合裝載均必須進(jìn)行足夠數(shù)量的滅菌周期測(cè)試，并評(píng)估是否符合規(guī)定；9 對(duì)再次確認(rèn)，改變工藝，產(chǎn)品或包裝變更，裝載變更等，必須作出明確規(guī)定，其中必須包含需重復(fù)確認(rèn)的內(nèi)容以及必要性。二、以下是對(duì)蒸汽滅菌器的相關(guān)內(nèi)容的總結(jié)，用以指導(dǎo)蒸汽滅菌器的選型

14、、安裝和驗(yàn)證：10 對(duì)蒸汽滅菌設(shè)備的各項(xiàng)控制內(nèi)容詳細(xì)規(guī)定：10.1 排水報(bào)警；10.2 空氣去除以及控制，或報(bào)警；10.3 自動(dòng)控制器（腔室內(nèi)溫度、壓力或時(shí)間等）；10.4 設(shè)備腔室的深度、寬度和高度的確認(rèn)，以符合被滅菌產(chǎn)品的需要；10.5 設(shè)備本身有足夠的熱容量，以便有利于滅菌周期的設(shè)計(jì)和極限挑戰(zhàn)周期的確認(rèn)；有利于研究等效滅菌時(shí)間、最小滅菌時(shí)間以及雙倍最小滅菌時(shí)間；10.6 對(duì)蒸汽供應(yīng)管路有相應(yīng)的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南；10.7 對(duì)門(mén)的壓力試驗(yàn)有相應(yīng)的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南；10.8 各類(lèi)報(bào)警失效的風(fēng)險(xiǎn)分析以及管理；10.9 參考測(cè)點(diǎn)位置的確認(rèn)；感謝下載載精品10.10 力試

15、驗(yàn)（真空度）、泄漏率；10.11 裝偏差以及處理；11 空氣過(guò)濾器的過(guò)濾效率不小于99.5%（0.3師）；12 真空度不小于7Kpa;真空度的顯示范圍在。400Kpa;精度不小于1.6%;若數(shù)字顯示，則不能小于1Kpa;13 安裝環(huán)境的照度不低于215lx;14 溫度測(cè)量點(diǎn)的響應(yīng)時(shí)間不大于5s；15 溫度顯示可以是數(shù)字的或其他類(lèi)似物，范圍在50150C,精度不小于1%;溫度若數(shù)字顯示，則不能小于0.1C；16 排水口與地漏間應(yīng)有空氣阻斷以防止虹吸；17 滅菌時(shí)間顯示的精度應(yīng)在上.5%（5分鐘以下）和1%（5分鐘以上含5分鐘）等。18 溫度波動(dòng)應(yīng)在M.5c蟲(chóng).0C之內(nèi)（空載熱分布測(cè)試，環(huán)境溫度變

16、化變化盡可能?。?；10壓力波動(dòng)應(yīng)在=t5Kpa之內(nèi)（空載熱分布測(cè)試）;對(duì)蒸汽或過(guò)熱水等滅菌介質(zhì)的規(guī)定有些蒸汽可以被用于濕熱滅菌，其中包括工業(yè)蒸汽和純蒸汽，但不局限于此。在一定溫度下,不同加熱介質(zhì)（滅菌介質(zhì)）的熱能有很大差別。過(guò)熱水、飽和蒸汽和蒸汽-空氣混合物含有不同的熱能。只有飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)時(shí)，蒸汽的溫度和壓力之間存在對(duì)應(yīng)關(guān)系。工業(yè)蒸汽一般不與被滅菌產(chǎn)品直接接觸。它用于各種能量轉(zhuǎn)移的目的。對(duì)于蒸汽-濕熱滅菌法，通常認(rèn)為工業(yè)蒸汽適合于提供滅菌器外殼（滅菌艙室中的蒸汽與外殼的蒸汽不采用同一種蒸汽)，也適合于采用過(guò)熱水滅菌方法時(shí)提供熱交換器非潔凈部位的熱水。純蒸汽，也叫做潔凈蒸汽和高質(zhì)量蒸汽。

17、純蒸汽的冷凝液符合中國(guó)藥典注射用水的要求。純蒸汽主要通過(guò)為特定目的設(shè)計(jì)的蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生。有關(guān)蒸汽質(zhì)量的測(cè)試一般是指純蒸汽的質(zhì)量測(cè)試。包含過(guò)熱值(Superheat)；蒸汽干燥值(Drynessvalue)；不冷凝氣體(non-condensablegases)；蒸汽質(zhì)量測(cè)試(化學(xué)項(xiàng)目，含中國(guó)藥典注射用水項(xiàng)下的絕大部分內(nèi)容)等內(nèi)容。為了提高滅菌介質(zhì)的保障度，也可以在添加電導(dǎo)率項(xiàng)目的控制指標(biāo)，或?qū)χ亟饘僦笜?biāo)的控制更加嚴(yán)格等。不冷凝氣體(non-condensablegases)是被遺留在蒸汽中的非凝結(jié)狀態(tài)的氣體(比如空氣、氮?dú)饣蚨趸嫉?，這些氣體會(huì)將純蒸汽變?yōu)檎羝蜌怏w的混合物。蒸汽的干燥值(

18、Drynessvalue)是蒸汽中液相水量的測(cè)量值。這個(gè)液相水由蒸汽攜帶，干燥值小于1的蒸汽所含的能量會(huì)小于純凈的飽和蒸汽。蒸汽的干燥值與它具有的潛伏熱有關(guān)，具有飽和壓力下相當(dāng)于潛伏熱50能量的蒸汽，干燥值為0.5，表示混合物中水和蒸汽的比例為50：50。干燥值通過(guò)測(cè)量得到。蒸汽質(zhì)量的指標(biāo)是：蒸汽的干燥值(Drynessvalue)不低于0.95；不冷凝氣體(non-condensablegases)不大于3.5%(V/V)；蒸汽壓力波動(dòng)不超過(guò)10；且其降低比例不大于2：1。蒸汽滅菌器中的水和氣體蒸汽滅菌器中的水和氣體均要求無(wú)菌、包括噴淋水，防止二次污染。真空系統(tǒng)的水質(zhì)也應(yīng)控制，且不低于15；

19、硬度值不大于0.2nmol/L。壓縮空氣和空氣都應(yīng)經(jīng)過(guò)空氣過(guò)濾器送入腔室，空氣過(guò)濾器的過(guò)濾效率不小于99.5%(0.3師)；油分應(yīng)低于0.5mg/L。用于驗(yàn)證的測(cè)試儀器具備進(jìn)行熱均勻性試驗(yàn)的驗(yàn)證裝置并符合規(guī)定要求：測(cè)量?jī)x器的精度大于被測(cè)滅菌設(shè)備的允差范圍(一般小于0.5)；五、滅菌工藝的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證1 ，兩種滅菌方法蒸汽-濕熱滅菌工藝開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，可采用兩種方法：過(guò)度殺滅法(theoverkillmethod)和生物負(fù)載法(thebioburdenmethod)。生物負(fù)載法也可稱(chēng)為存活概率法。1.1 過(guò)度殺滅法工業(yè)上蒸汽滅菌周期的設(shè)定和應(yīng)用，一般使用過(guò)度殺滅法(theoverkillmethod)

20、。使用過(guò)度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無(wú)菌保證，而不管裝載物的實(shí)際負(fù)載生物的數(shù)量多少和抗熱性如何。假定生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱值設(shè)為如下水平：No=106D121=1分鐘Z=10C為了達(dá)到無(wú)菌保證水平SAL小于10-6,Nf=10-6,利用上面這些數(shù)值，可以計(jì)算出為達(dá)到致死率所需的FPHY和FBIO如下：Fo=D121X(LogN0LogNf)=12分鐘很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超過(guò)0.5分鐘的D121值。過(guò)度殺滅法假設(shè)的生物負(fù)載數(shù)量和抵抗力都要高于實(shí)際。大多數(shù)微生物的耐熱性都要比這低，因此能夠提供很高程度的無(wú)菌保證。即便采用蒸汽-濕熱滅菌工藝為過(guò)度殺滅法(theoverkillmethod

21、)，仍然需要對(duì)被滅菌產(chǎn)品的初始菌進(jìn)行周期監(jiān)測(cè)，并定期采用生物指示劑測(cè)試。1.2 生物負(fù)載法通常來(lái)說(shuō)不耐熱產(chǎn)品或物品的滅菌就不能使用過(guò)度殺滅法了。這就需要我們所建立的滅菌周期必須能恰當(dāng)?shù)貧缥⑸镓?fù)載，但是不能導(dǎo)致不可接受的產(chǎn)品分解。這樣的滅菌周期的建立就有賴(lài)于研究產(chǎn)品上的微生物數(shù)量和耐熱能力。一旦微生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱能力得以明確，就可以設(shè)計(jì)出一個(gè)能達(dá)到SAL小于10-6的滅菌周期。按CGMP規(guī)范生產(chǎn)的產(chǎn)品實(shí)際生物負(fù)載數(shù)量應(yīng)該是很低的，每個(gè)包裝約在1100CFU,對(duì)產(chǎn)品給予80100c下1015分鐘熱休克，可以殺滅耐熱值低的微生物。例如：產(chǎn)品的生物負(fù)載測(cè)試中，測(cè)得：N0=102D121=1分鐘

22、Z=10C則達(dá)到無(wú)菌保證水平SAL小于10-6,Nf=10-6,利用上面這些數(shù)值，可以計(jì)算出為達(dá)到致死率所需的Fphy和Fbio如下：F0=D121X(LogN0-LogNf)=8分鐘生物負(fù)載法需有實(shí)測(cè)產(chǎn)品活菌計(jì)數(shù)和耐熱性篩選程序。必須取得足夠的有關(guān)生物負(fù)載數(shù)據(jù)，亦建立歷史資料。對(duì)生物負(fù)載篩選次數(shù)的要求，取決于歷史資料的質(zhì)量和變化情況，被滅菌產(chǎn)品的種類(lèi)、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝的類(lèi)型等等。若生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化，應(yīng)考慮對(duì)生物負(fù)載進(jìn)行補(bǔ)充監(jiān)測(cè)。對(duì)生物負(fù)載耐熱性的測(cè)定，可將含生物負(fù)載產(chǎn)品樣本在推薦滅菌工藝下作分級(jí)遞增暴露時(shí)間處理，然后進(jìn)行無(wú)菌檢查試驗(yàn)，以測(cè)定在不同的暴露時(shí)間內(nèi)存活的菌量，或存在的陽(yáng)性樣本比

23、例。作為一種替代方法，生物負(fù)載微生物的耐熱性可通過(guò)分離和繁殖，隨后接種在產(chǎn)品上或適當(dāng)載體上進(jìn)行測(cè)定。不過(guò)，要注意繁殖會(huì)改變生物負(fù)載的抗性。此外，還應(yīng)對(duì)常規(guī)生物負(fù)載的微生物耐熱性進(jìn)行測(cè)定。就生物負(fù)載而論，具有濕熱高度耐熱性的微生物菌株有：生胞梭菌(Clostridiumsporogenes)，凝結(jié)芽孢桿菌(Becilluscoagulans)，枯草芽孢桿菌和嗜熱芽孢桿菌等。以生物負(fù)載法為依據(jù)的滅菌工藝，需經(jīng)常進(jìn)行微生物篩選，以測(cè)定與產(chǎn)品有關(guān)的生物負(fù)載數(shù)量和種類(lèi)。在常規(guī)生產(chǎn)中，應(yīng)從每一種生產(chǎn)設(shè)備中抽取具有代表性的產(chǎn)品樣本，并設(shè)計(jì)生物負(fù)載監(jiān)測(cè)程序，對(duì)產(chǎn)品部件及生產(chǎn)中，包括環(huán)境和生產(chǎn)過(guò)程中，任何可明顯

24、地影響生物負(fù)載地變化進(jìn)行評(píng)定。2 ，用于注射劑生產(chǎn)的輔助物料的滅菌工藝用于注射劑生產(chǎn)的部分輔助物料在生產(chǎn)過(guò)程中與藥品直接接觸，因此同樣需要滅菌。它們包括：過(guò)濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機(jī)械部件、清潔用品等等。一般通過(guò)與飽和蒸汽直接接觸而實(shí)現(xiàn)滅活，濕熱蒸汽的能量通過(guò)傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量。常用方法是建立能夠提供相同的最小滅菌保證水平的標(biāo)準(zhǔn)周期，再加上一定的安全系數(shù)，不管裝載物的內(nèi)容是什么。對(duì)于這類(lèi)物品，獲得可重復(fù)和可預(yù)測(cè)無(wú)菌保證的最大障礙是物品中潛在的空氣，所以適合的感謝下載載精品滅菌過(guò)程是先采用預(yù)真空過(guò)程，然后飽和蒸汽滅菌的方法。預(yù)真空過(guò)程的效果明顯優(yōu)于重力置換過(guò)程。對(duì)于預(yù)真空滅菌

25、程序，滅菌過(guò)程開(kāi)始之前對(duì)裝載物的處理是很重要的。如果每次的真空度為0.1個(gè)大氣壓，那么每個(gè)脈沖將使滅菌器內(nèi)的空氣減少90%或者1個(gè)對(duì)數(shù)單位?？梢栽黾訛槿齻€(gè)真空脈沖（蒸汽注入高于大氣壓，以避免空氣進(jìn)入滅菌腔室），使裝載物處于正常狀態(tài)。通過(guò)這個(gè)方法，空氣去除的效率會(huì)提高，平衡時(shí)間會(huì)縮短。典型的重力置換程序建立在如下的理論基礎(chǔ)上：腔室中的冷空氣重于進(jìn)入的蒸汽并且將沉降到腔室的底部。蒸汽進(jìn)入腔室的時(shí)候，空氣和冷凝液一起從腔室底部的蒸汽疏水閥排出。去除空氣過(guò)程的成功取決于對(duì)蒸汽疏水閥的準(zhǔn)確操作和合適的蒸汽分布。蒸汽一般通過(guò)導(dǎo)流板或多孔管注入滅菌器腔室，如果蒸汽增加得過(guò)于迅速或者沒(méi)有合理分布，裝載物的頂部

26、附近可能會(huì)產(chǎn)生氣穴，如果蒸汽增加得過(guò)于緩慢，空氣可能會(huì)被加熱而混入蒸汽中，從而使空氣去除更加困難。重力置換去除空氣的效率低于其他方法，不推薦用于空氣去除困難的物品。對(duì)于多孔/堅(jiān)硬物品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）火菌程序/階段控制參數(shù)對(duì)參數(shù)的說(shuō)明火菌程序全部外殼溫度/壓力外殼溫度不能超過(guò)或者明顯低于滅菌器腔室的火菌溫度。要控制溫度避免過(guò)度加熱或過(guò)度冷卻。監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨(dú)立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄火菌程序全部的溫度/壓力變化值加熱階段真空/脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（若使用）用于多孔/堅(jiān)硬物品滅菌時(shí)的空氣去除正壓力脈沖的次數(shù)、范圍和持續(xù)時(shí)間（若使用）附于在火菌程序開(kāi)

27、始之前控制裝載物腔室加熱對(duì)于飽和蒸汽的火菌方法，可以根據(jù)溫度和壓力的變化設(shè)置報(bào)警點(diǎn)火菌階段火菌時(shí)間對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)火菌階段的溫度對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)火菌階段的腔室溫度波動(dòng)對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)Fo值的累積對(duì)于火菌器自帶的測(cè)量探頭，最小Fo值的記錄有利于火菌程序的評(píng)價(jià)冷卻階段干燥時(shí)間可以選擇加熱、真空等手段來(lái)干燥裝載物真空解除速率若需要，可以用來(lái)保護(hù)包裝或過(guò)濾器的完整性若最后采用噴淋水降溫，則必須監(jiān)控噴淋水的質(zhì)量。但是多孔/堅(jiān)硬物質(zhì)不適合采用噴淋水降溫，一般采用抽真空或夾套降溫。比如過(guò)濾器，膠塞，膠管，服裝，不銹鋼器皿，填充機(jī)感謝下載載精品械配件，清潔用品等

28、等。對(duì)于滅菌裝載方式，需要注意以下幾點(diǎn)：裝載物的類(lèi)型和結(jié)構(gòu)要加以確認(rèn)并記錄在案；裝載物不能接觸到滅菌艙室內(nèi)壁；金屬箱表面與底座之間的接觸應(yīng)減小到最低程度，通常使用有孔的支架，必要時(shí)也可以用可調(diào)節(jié)的支架；為了便于空氣去除，冷凝水排出和蒸汽穿透，要明確地確定裝載物地方位并記錄在案；質(zhì)量大的裝載物應(yīng)放置在滅菌器中較低的架子上，以盡量減少被冷凝水弄濕；控制滅菌器中物品的數(shù)量，如果裝載物的大小能夠改變，則需要確定最小和最大的裝載物，確認(rèn)中間裝載物的合理插入法應(yīng)包括最低負(fù)載中的最難滅菌物品；如果確認(rèn)研究表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載的形式可能是可變的；裝載記錄可以作為操作人員的參考。3 ，用于注射

29、劑的滅菌工藝充滿(mǎn)液體的裝載物通常是同類(lèi)型的，尺寸相同，容量相同，并來(lái)自于同一批產(chǎn)品。注射劑（液體）的滅菌工藝也根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)要求設(shè)計(jì)滅菌周期。如果產(chǎn)品不是水溶液（如一些油性產(chǎn)品），需要特別考慮是否適合采用蒸汽-濕熱滅菌法。注射劑的滅菌是通過(guò)能量由加熱介質(zhì)傳遞給包裝內(nèi)部水溶液的過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的。對(duì)于懸浮液和乳濁液的滅菌，裝載物需要保持運(yùn)動(dòng)狀態(tài)（比如翻轉(zhuǎn)，選裝或一定角度的搖擺）來(lái)促進(jìn)內(nèi)部的熱循環(huán)?？梢圆捎眠^(guò)熱水過(guò)程或空氣蒸汽混合滅菌程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于蒸汽空氣混合物（SAM）程序，主要用風(fēng)扇使蒸汽空氣混合物循環(huán)。蒸汽空氣混合物程序可以使用多種方法來(lái)冷卻滅菌后的產(chǎn)品。最常用的方法是通過(guò)向滅菌器外殼或線(xiàn)圈上加

30、冷水來(lái)使再循環(huán)空氣冷卻，還有一些使用蒸汽空氣混合物程序的滅菌器通過(guò)在產(chǎn)品上噴灑冷水使其降溫。用容器中充滿(mǎn)的可循環(huán)的過(guò)熱水來(lái)滅菌，對(duì)一些產(chǎn)品來(lái)說(shuō)是很有效的方法。再循環(huán)過(guò)熱水的方法有很多種，最常用的是通過(guò)泵來(lái)實(shí)現(xiàn)水從滅菌器底部（低于裝載物的區(qū)域）到裝載物區(qū)域上方的噴霧器噴口的不斷循環(huán)。循環(huán)水的加熱和冷卻可以直接通過(guò)蒸汽的噴射和冷水，也可以間接通過(guò)熱交換器來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用間接加熱和冷卻法（通過(guò)一個(gè)干凈的熱交換器）時(shí)，幾乎任何形式的蒸汽或水都可以在熱交換器非潔凈的部位使用。間接冷卻是首選辦法，因?yàn)橹苯咏佑|密封容器的冷卻水可以和產(chǎn)品儀器被滅菌。另外一種循環(huán)過(guò)熱水方法是將產(chǎn)品完全浸入水中。對(duì)于幾乎所有的溶劑型

31、產(chǎn)品，產(chǎn)品的頂部空間存在氣體（空氣、氮?dú)饣蚱渌麣怏w）。液體被加熱時(shí)，頂部空間中的氣體膨脹，容器中的壓力增大。對(duì)于大多數(shù)液體裝載物，如預(yù)充式過(guò)濾器、一些玻璃瓶、塑料袋和半剛性容器，需要增大滅感謝下載載精品菌器腔室的壓力從而維持容器的形狀和完整性，容器內(nèi)部壓力和滅菌器腔室壓力之間的差異減少到最低程度。為了補(bǔ)償內(nèi)部容器壓力所需的空氣超壓，不同的產(chǎn)品類(lèi)型（如玻璃瓶和塑料袋）壓力明顯不同。空氣超壓過(guò)程中常用無(wú)油壓縮空氣，空氣質(zhì)量很重要，比如微生物等。所有這些循環(huán)過(guò)熱水方法都使用在滅菌過(guò)程中可以控制的空氣超壓。循環(huán)水方法與其他的蒸汽滅菌法相比，最大的優(yōu)點(diǎn)之一是加熱和冷卻的速率容易控制，而且如果參數(shù)合適，不

32、會(huì)被產(chǎn)品和其他設(shè)施的參數(shù)變化所影響。對(duì)于溶劑型產(chǎn)品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）火菌程序/階段控制參數(shù)對(duì)參數(shù)的說(shuō)明火菌程序全部外殼溫度/壓力在過(guò)熱水火菌程序中，外殼溫度/壓力的控制不是決定性的因素。如果需要控制，則外殼的溫度小應(yīng)圖于滅菌器腔室的溫度蒸汽-空氣混合物程序（SAM）中風(fēng)扇的轉(zhuǎn)速風(fēng)扇最好包含故障報(bào)警裝置攪拌/旋轉(zhuǎn)速率最好包含低速限度故障報(bào)警裝置過(guò)熱水再循環(huán)流動(dòng)速率泵應(yīng)包含低限啟動(dòng)故障報(bào)警裝置監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨(dú)立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄火菌程序全部的溫度/壓力變化值加熱階段腔室的水位（過(guò)熱水法）應(yīng)包含最小水位的報(bào)警裝置加熱時(shí)間對(duì)于飽和蒸汽的火菌方法，可以根據(jù)

33、溫度和壓力的變化設(shè)置報(bào)警點(diǎn)；對(duì)于SAM,可以監(jiān)控?zé)A汽一空氣的比例；對(duì)于過(guò)熱水法，可以監(jiān)控加熱時(shí)間的波動(dòng)腔室加熱速率（C/分）SAM和過(guò)熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)壓力增加速率SAM和過(guò)熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)火菌階段火菌時(shí)間對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)火菌階段的溫度對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)火菌階段的腔室溫度波動(dòng)對(duì)每個(gè)滅菌程序都是重要的控制參數(shù)火菌階段的腔室壓力波動(dòng)對(duì)于飽和蒸汽滅菌法是重要的控制參數(shù)；對(duì)于空氣超壓的循環(huán)也是重要的控制參數(shù)火菌階段間接加熱介質(zhì)的溫度若使用間接加熱，則為重要的控制參數(shù)F0值的累積對(duì)于火菌器自帶的測(cè)量探頭，最小F0值的記錄有利于火菌程序的評(píng)價(jià)冷卻階段F0值的累積（最大值）對(duì)

34、于小小于3個(gè)滅菌器自帶的測(cè)量探頭，取大Fo值的記錄有利于火菌程序的評(píng)價(jià)溫度卜降速率（C/分）對(duì)于SAM和過(guò)熱水方法是重要的控制參數(shù)壓力下降速率若需要，可以保護(hù)包裝的完整性裝載物的冷卻時(shí)間可以通過(guò)冷卻時(shí)間的控制獲得理想的產(chǎn)品溫度產(chǎn)品最終滅菌最重要的是建立滅菌工藝，以保證能夠?yàn)檠b載物中溫度最低的冷點(diǎn)產(chǎn)品提供足夠的致死率，同時(shí)確認(rèn)裝載物中溫度最高的產(chǎn)品能夠保持其產(chǎn)品性質(zhì)，因此，必須做到以下幾點(diǎn)：在驗(yàn)證和常規(guī)滅菌過(guò)程中，裝載物要在同一位置；裝載物的熱輸入是統(tǒng)一的；產(chǎn)品的生物負(fù)載符合滅菌能力；足夠的空氣超壓使得產(chǎn)品的破損和變形減小到最低程度；允許裝載物的有效冷卻，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量；產(chǎn)品具有熱穩(wěn)定性滅菌器

35、艙室內(nèi)的托盤(pán)和支架應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和加熱介質(zhì)（飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物或過(guò)熱水）的類(lèi)型來(lái)設(shè)計(jì)；4,滅菌驗(yàn)證的方法滅菌過(guò)程的驗(yàn)證和常規(guī)控制的相關(guān)內(nèi)容包括滅菌設(shè)備的確認(rèn)、滅菌工藝的驗(yàn)證、包裝適用性、感謝下載載精品裝載試驗(yàn)、空氣過(guò)濾器的檢查、蒸汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗(yàn)證周期等等內(nèi)容。4.1 在蒸汽滅菌驗(yàn)證進(jìn)行之前，需要確認(rèn)以下內(nèi)容：蒸汽滅菌器制造商的質(zhì)量保證、蒸汽滅菌器的檢查、安裝和性能確認(rèn)、安裝于蒸汽滅菌器的空氣過(guò)濾器的泄漏試驗(yàn)、空氣流速或流型試驗(yàn)（若必需）、壓力或真空度測(cè)試、蒸汽質(zhì)量測(cè)試（若必需）、生物指示劑（化學(xué)指示劑）的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、不同裝載的驗(yàn)證、升溫時(shí)間的控制（若必需）、保溫時(shí)間內(nèi)的溫度

36、波動(dòng)范圍、對(duì)滅菌器進(jìn)行熱分布/熱穿透測(cè)試儀器的校準(zhǔn)，IQ/OQ/PQ的方案具備證實(shí)能夠進(jìn)行IQ、OQ和PQ的所有內(nèi)容并能對(duì)偏差進(jìn)行處理及糾正的能力。4.2 一般來(lái)說(shuō)：驗(yàn)證（IQ/OQ/PQ）必須包含：4.2.1 被測(cè)滅菌設(shè)備和公用系統(tǒng)的測(cè)試必須包含：1.1 滅菌設(shè)備供應(yīng)商的評(píng)價(jià)；1.2 滅菌設(shè)備的容積、真空度、壓力以及泄漏率；1.3 用什么作為滅菌介質(zhì)（如蒸汽、高壓空氣、過(guò)熱水等）并能證實(shí)有效；1.4 滅菌設(shè)備如有夾層、夾層與氣室之間的壓力與溫度保持在什么水平上是安全的；1.5 使用何種類(lèi)型的過(guò)濾器？多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)？1.6 使用何種類(lèi)型的監(jiān)測(cè)和控制傳感器？如何校正？是否符合相關(guān)規(guī)定？1

37、.7 如滅菌設(shè)備中裝有蒸汽分流器，則必須消除系統(tǒng)運(yùn)行安全的風(fēng)險(xiǎn)；1.8 時(shí)間、溫度、壓力、壓力消減速率的控制（若必需）；1.9 空氣質(zhì)量、水質(zhì)量的控制以及報(bào)警（若必需）；1.10 以上所有情況的變化是否評(píng)價(jià)再驗(yàn)證的必要；4.2.2對(duì)滅菌工藝的驗(yàn)證必須包含：2.1 空載熱分布研究2.2 熱穿透研究每種裝載容器的每種裝載方式；每種方式的運(yùn)行次數(shù)；每種方式的冷點(diǎn)是否確定；2.3 升溫、降溫速度對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品的影響；2.4 噴淋冷卻速度對(duì)被滅菌產(chǎn)品的影響；2.5 冷卻用水是否能有效地控制微生物；2.6 溫度測(cè)量系統(tǒng)是否提供每一個(gè)測(cè)點(diǎn)的打印數(shù)據(jù)；2.7 溫度測(cè)量系統(tǒng)是否每次運(yùn)行都進(jìn)行前后校正；2.8

38、溫度測(cè)量系統(tǒng)的校正是否符合相關(guān)規(guī)定；2.9 生物指示劑的使用：類(lèi)型；來(lái)源；密度和D值；是否采用生物負(fù)載法？是否測(cè)試被滅菌產(chǎn)品的初始菌？如發(fā)生意外（陽(yáng)性），如何處理；2.10 若出現(xiàn)熱穿透偏差如何處理；2.11 若必需，提供污染菌（微生物負(fù)載）的特性及鑒別；微生物負(fù)載的報(bào)警及采取措施的限度；生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性；污染菌與生物指示劑耐熱性的比較；微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，用以證明在最短的滅菌周期內(nèi)在最差條件下（如產(chǎn)品處在生物指示劑最難殺滅的位置或它屬于最難滅菌的產(chǎn)品或二者兼?zhèn)涞那闆r）；2.12 對(duì)過(guò)度殺滅的風(fēng)險(xiǎn)分析及管理；2.13 滅菌后的干燥程序?qū)缇Ч挠绊懀?.14 研究產(chǎn)品耐受性變更

39、導(dǎo)致的滅菌工藝變化；2.15 總體評(píng)價(jià)并指導(dǎo)最佳滅菌效果的裝載量；2.16 驗(yàn)證及其相關(guān)項(xiàng)目的培訓(xùn)4.2.3對(duì)于滅菌工藝的驗(yàn)證，應(yīng)符合以下規(guī)定：1 ，保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在0.51.0之內(nèi)（環(huán)境溫度變化變化應(yīng)盡可能?。? ，保溫時(shí)間內(nèi)壓力波動(dòng)應(yīng)在5Kpa之內(nèi)（若必需）；3 ，滅菌工藝驗(yàn)證包含最小裝載、飽和裝載和典型裝載三種；或者采用最大裝載，最小裝載和混合裝載的兼容性研究；4，極限最低溫度與最大值相差不大于3K；5,等效滅菌時(shí)間的偏差不大于15s（對(duì)最大的滅菌設(shè)備不大于30s）;6，空氣過(guò)濾器的流速應(yīng)不大于0.13Kpa/min（若必需）；7 ，空氣移除速度的檢查（若必需，適合多孔/堅(jiān)硬物質(zhì)）

40、；8 ，生物指示劑的布置；9 ，若必需，則需測(cè)被滅菌物品的初始菌（微生物負(fù)載）；10，以冷點(diǎn)為控制溫度；即確認(rèn)所有測(cè)點(diǎn)均達(dá)到滅菌溫度后才計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。5，滅菌驗(yàn)證形成的相關(guān)文件51相關(guān)文件要點(diǎn)以下是對(duì)蒸汽滅菌器或蒸汽-濕熱滅菌工藝的相關(guān)驗(yàn)證文件的分類(lèi)，可以根據(jù)實(shí)際情況作出篩選，但必須評(píng)估相關(guān)內(nèi)容是否完整：滅菌器制造商及其設(shè)備信息；滅菌器的安裝報(bào)告；首次滅菌的情況、所有操作及控制文件，包括儀表、閥門(mén)、報(bào)警裝置以及相關(guān)設(shè)施的校驗(yàn)等；產(chǎn)品的安全耐受性研究報(bào)告真空度以及壓力保障措施的驗(yàn)證泄漏率測(cè)試報(bào)告蒸汽、水、壓縮空氣等輔助系統(tǒng)的質(zhì)量測(cè)試報(bào)告包含冷點(diǎn)、裝載分布、熱分布、熱穿透等項(xiàng)目研究的IQ、OQ

41、、PQ方案及報(bào)告對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)和風(fēng)險(xiǎn)分析，提出裝載指導(dǎo)報(bào)告完整的操作記錄（也可以是表格）維護(hù)保養(yǎng)程序以及記錄，包含預(yù)防性維護(hù)、條件維護(hù)等內(nèi)容任何變更、任何故障的處理報(bào)告培訓(xùn)記錄以及效果評(píng)價(jià)報(bào)告再驗(yàn)證周期的規(guī)定其他52驗(yàn)證文件要點(diǎn)滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性的確認(rèn)真空度（泄漏率）蒸汽滅菌的初始菌控制（滅菌前物品的生物負(fù)荷的數(shù)量）蒸汽滅菌中對(duì)于水、空氣過(guò)濾器等的要求產(chǎn)品的安全耐受值對(duì)過(guò)度殺滅的限制挑戰(zhàn)試驗(yàn)再驗(yàn)證周期新的滅菌工藝的開(kāi)發(fā)驗(yàn)證實(shí)施步驟偏差處理、風(fēng)險(xiǎn)分析以及驗(yàn)證報(bào)告其他感謝下載載附錄一幾種滅菌程序介紹1 飽和蒸汽-重力置換本滅菌工藝適用于可耐受飽和蒸汽的各類(lèi)產(chǎn)品。但對(duì)排除纖維及空隙中的空氣尚

42、不能肯定完全去除，因此主要推薦用于表面接觸式滅菌。本滅菌工藝主要分為三個(gè)階段：加熱階段：打開(kāi)排氣口，飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達(dá)到規(guī)定的溫度，隨后關(guān)閉排氣口，飽和蒸汽繼續(xù)通入滅菌器腔室（或在腔室內(nèi)發(fā)生），直至達(dá)到規(guī)定的滅菌溫度以及相應(yīng)的飽和蒸汽壓；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；冷卻階段：本階段可根據(jù)產(chǎn)品的類(lèi)型來(lái)選擇冷卻方式。為避免降溫造成的快速減壓，需向滅菌器腔室內(nèi)通入空氣，然后恢復(fù)至正常大氣壓狀態(tài)。當(dāng)對(duì)密閉容器中的藥品進(jìn)行冷卻時(shí)，通入滅菌器腔室的壓縮空氣需過(guò)濾，當(dāng)滅菌器腔室內(nèi)恢復(fù)常壓時(shí)，密閉容器達(dá)到安全溫度時(shí)，冷卻結(jié)束。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲

43、線(xiàn)：通風(fēng)匚飽和熬汽壓力alb)r滅菌溫度2 飽和蒸汽-預(yù)真空程序本滅菌工藝適用于多孔/堅(jiān)硬物品的滅菌。本本滅菌工藝主要分為五個(gè)階段：空氣去除階段：去除滅菌器腔室內(nèi)和待滅菌物品中的空氣，可采用一次高度真空或多次脈動(dòng)真空，也可采用脈動(dòng)真空與蒸汽的組合；充蒸汽階段：飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達(dá)到滅菌所需要的溫度和壓力；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；抽蒸汽階段：從滅菌器腔室內(nèi)抽出蒸汽，并使真空度降至預(yù)定水平；干燥階段：對(duì)需干燥的物品，應(yīng)使夾套中的溫度和滅菌器腔室的真空維持一段預(yù)定的時(shí)間；真空解除階段：向滅菌器腔室內(nèi)通入過(guò)濾的空氣，直到恢復(fù)至正常大氣壓狀態(tài)。下圖為滅菌器腔

44、室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線(xiàn)：飽和焦汽壓力ajC）時(shí)間3 蒸汽空氣混合物程序（SAM）本滅菌工藝分為三個(gè)階段：加熱階段：蒸汽進(jìn)入滅菌器腔室，直至達(dá)到規(guī)定的滅菌溫度。產(chǎn)品在此階段需要超壓，當(dāng)留存空氣分壓不足時(shí)，應(yīng)輸入壓縮空氣。正常情況下，需要利用循環(huán)方式保持均勻的滅菌環(huán)境；滅菌階段：通過(guò)飽和蒸汽在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；若需超壓，應(yīng)仍使用壓縮空氣；冷卻階段：為完成產(chǎn)品冷卻，可使用冷卻的壓縮空氣或進(jìn)行噴水。為保持產(chǎn)品的形態(tài)，應(yīng)仍使用壓縮空氣維持所需的滅菌壓力，以避免快速減壓對(duì)產(chǎn)品造成的損害。壓力維持到產(chǎn)品充分冷卻，然后通風(fēng)恢復(fù)至常壓。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線(xiàn)：滅菌溫度

45、空氣超壓切時(shí)間4 過(guò)熱水程序本滅菌工藝分為四個(gè)階段：注水階段：在滅菌器腔室內(nèi)輸入一定量的水（或由蒸汽產(chǎn)生的冷凝水），使產(chǎn)品整個(gè)浸沒(méi)在水中；加熱階段：將水通過(guò)熱交換器加熱，并將壓縮空氣通入滅菌器腔室；滅菌階段：?jiǎn)?dòng)循環(huán)系統(tǒng)，使水在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；冷卻階段：通過(guò)壓縮空氣維持滅菌器腔室內(nèi)的壓力，使循環(huán)水按預(yù)定速度降溫，使產(chǎn)品冷卻，當(dāng)產(chǎn)品降至安全溫度時(shí)，滅菌器腔室減壓。下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時(shí)間的變化曲線(xiàn)：附錄二水浴式滅菌器的驗(yàn)證方案示例滅菌器是大容量注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵設(shè)備。常用的滅菌器之一有脈動(dòng)真空滅菌器，通常用于過(guò)濾器、膠塞、灌裝機(jī)可拆卸部件、灌裝區(qū)用的手套、口罩、潔凈工

46、作服等物品的滅菌，這種滅菌器一般采用飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)，并有防止二次污染的滅菌冷卻系統(tǒng)（如空氣濾器等）；另一類(lèi)是用以滅菌產(chǎn)品的滅菌器如水浴噴淋式滅菌器或過(guò)熱水滅菌器，這種滅菌器采用純化水或注射用水作為加熱、滅菌和冷卻介質(zhì)，可以有效防止產(chǎn)品滅菌后的二次污染。它以過(guò)熱水在滅菌器腔室內(nèi)循環(huán)對(duì)產(chǎn)品不斷地進(jìn)行均勻的噴淋來(lái)達(dá)到滅菌目的，同時(shí)，借助于潔凈壓縮空氣的作用保持腔室內(nèi)處于適當(dāng)?shù)貕毫顟B(tài)而防止水的汽化，在保證被滅菌產(chǎn)品受熱均勻性的同時(shí)，又通過(guò)自動(dòng)控制系統(tǒng)確保產(chǎn)品受熱時(shí)內(nèi)外壓力的基本平衡，減少產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中破損。常規(guī)的驗(yàn)證工作有以下幾個(gè)步驟；A:設(shè)立驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)（驗(yàn)證小組等）；B:制定驗(yàn)證計(jì)劃，

47、確定所需的儀器設(shè)備、系統(tǒng)、過(guò)程和進(jìn)度時(shí)間表；C:制定驗(yàn)證方案，必須確定為達(dá)到預(yù)期目的的具有可操作性的驗(yàn)證方法；包括驗(yàn)證目的、適用范圍、系統(tǒng)或設(shè)備、驗(yàn)證方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施步驟等D:按照驗(yàn)證方案實(shí)施；E:收集驗(yàn)證數(shù)據(jù)出具驗(yàn)證報(bào)告，包括驗(yàn)證結(jié)果、偏差處理、驗(yàn)證評(píng)價(jià)和建議，再驗(yàn)證周期等。驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)（驗(yàn)證小組）開(kāi)始工作以后，首先要確定滅菌柜的方案起草、會(huì)簽人員，然后方案批準(zhǔn)后實(shí)施。滅菌器的驗(yàn)證包含預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）等幾個(gè)階段。預(yù)確認(rèn)方案具備以下內(nèi)容：首先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝來(lái)考慮滅菌器的選型，主要是裝量的大小、滅菌溫度與時(shí)間的可控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌

48、時(shí)腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。安裝/運(yùn)行確認(rèn)具備以下內(nèi)容：是否符合設(shè)備本身的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、安全標(biāo)準(zhǔn)以及國(guó)家相關(guān)法規(guī)（包含壓力容器）的規(guī)定；電源、真空、壓縮空氣，冷卻水等公用系統(tǒng)的驗(yàn)收和與滅菌器的配合性試驗(yàn)是否通過(guò)；各種附件、備件、可清洗件是否完整以及記錄；輔助設(shè)備（如純蒸汽發(fā)生器、空氣過(guò)濾器等）的性能檢查等；儀器儀表的校驗(yàn)；設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)/培訓(xùn)手冊(cè)/操作手冊(cè)是否完備；監(jiān)控探頭/記錄探頭/報(bào)警裝置的驗(yàn)收等。性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）具備以下內(nèi)容：見(jiàn)本文4.2.2。驗(yàn)證方案包含以下內(nèi)容，但不僅限于此：1,引言：包含概述和驗(yàn)證目的、驗(yàn)證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)

49、證小組人員及其職責(zé)等。概述中對(duì)待驗(yàn)證滅菌器的選型。功能以及是否符合滅菌工藝參數(shù)進(jìn)行描述;驗(yàn)證目的則陳述驗(yàn)證要達(dá)到的幾項(xiàng)指標(biāo)，也可以包括挑戰(zhàn)試驗(yàn)的內(nèi)容。例如：- 檢查并確認(rèn)該設(shè)備所用材質(zhì)、設(shè)計(jì)、制造符合GMP要求- 檢查改設(shè)備的文件資料齊全且符合GMP要求- 檢查并確認(rèn)設(shè)備的安裝符合要求，公用工程系統(tǒng)配套齊全且符合設(shè)計(jì)要求- 確認(rèn)該設(shè)備的各種儀器、一般經(jīng)過(guò)校正且合格- 確認(rèn)該設(shè)備的各種控制功率符合設(shè)計(jì)儀器- 確認(rèn)該設(shè)備在穩(wěn)定的操作范圍內(nèi)能穩(wěn)定的運(yùn)行且能達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)- 確認(rèn)該設(shè)備的滅菌能力達(dá)到工藝要求- 為設(shè)備維修、改造和再驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)資料2,安裝確認(rèn)：2.1文件的確認(rèn)文件名稱(chēng)存放地點(diǎn)持有人操作手

50、冊(cè)安裝計(jì)劃維修指南備件清單壓力容器檢驗(yàn)操彳SOP培訓(xùn)記錄安裝圖輔助設(shè)施清單及性能報(bào)告2.2主要部件檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱(chēng)設(shè)計(jì)指標(biāo)是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論腔體水噴淋設(shè)施熱交換器循劃、泉空氣過(guò)濾器滅菌車(chē)監(jiān)控探頭記錄探頭其他2.3安全系統(tǒng)檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱(chēng)設(shè)計(jì)指標(biāo)是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論腔體安全閥門(mén)封條門(mén)封壓力控制系統(tǒng)壓縮空氣連鎖腔室壓力開(kāi)關(guān)報(bào)警系統(tǒng)溫度開(kāi)關(guān)緊急制動(dòng)開(kāi)關(guān)水位控制開(kāi)關(guān)其他2.4儀表的檢查與校驗(yàn)（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱(chēng)生產(chǎn)廠(chǎng)家是否有校驗(yàn)證書(shū)及編號(hào)結(jié)論溫度記錄儀監(jiān)控/記錄溫度或壓力探頭真空開(kāi)關(guān)壓力表溫度表其他2.5公用系統(tǒng)的連接檢查（最好

51、填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）名稱(chēng)設(shè)計(jì)指標(biāo)安裝情況結(jié)論電源電壓壓縮空氣水（接觸產(chǎn)品）蒸汽冷卻水（不接觸產(chǎn)品）管道材料/連接蒸汽過(guò)濾器冷卻水過(guò)濾器真空系統(tǒng)其他2.6控制系統(tǒng)檢查（最好填寫(xiě)詳細(xì)信息、型號(hào)等）部件名稱(chēng)型號(hào)或系列號(hào)設(shè)計(jì)指標(biāo)結(jié)論模擬輸入模擬輸出數(shù)字入/輸出PLC模塊通信卡打印機(jī)軟件記錄紙其他3,運(yùn)行確認(rèn)（功能測(cè)試）包含真空度測(cè)試、腔室泄漏測(cè)試以及對(duì)規(guī)定的滅菌程序進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)符合規(guī)定。4,性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）包含驗(yàn)證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證小組人員及其職責(zé)等。4.1 熱分布試驗(yàn)空載：必須包含測(cè)點(diǎn)位置圖和接受標(biāo)準(zhǔn)、溫度記錄等，通過(guò)數(shù)據(jù)找到冷點(diǎn)。裝載：與上相同，但包含最小裝載、典型裝載和最大裝

52、載三種，每種重復(fù)三次。計(jì)算F0值，結(jié)果分析與評(píng)價(jià)。4.2 熱穿透試驗(yàn)（與生物指示劑同時(shí)進(jìn)行）裝載：必須包含測(cè)點(diǎn)位置圖和接受標(biāo)準(zhǔn)、溫度記錄等，通過(guò)數(shù)據(jù)找到冷點(diǎn)。但宜包含最小裝載、典型裝載和最大裝載三種，每種重復(fù)三次。計(jì)算Fo值，結(jié)果分析與評(píng)價(jià)。4.3 偏差分析偏差報(bào)告表測(cè)試中出現(xiàn)偏差的位置：偏差號(hào).偏差描述：發(fā)現(xiàn)偏差人/日期：審核人/日期：調(diào)查結(jié)果，整改措施和總結(jié)：填寫(xiě)人/日期：審核人/日期：負(fù)責(zé)人：預(yù)計(jì)解決日期：總結(jié)：編寫(xiě)人:日期：批準(zhǔn)人/日期：批準(zhǔn)人/日期：工程部質(zhì)量保證部注：如果需要本頁(yè)可以復(fù)制.但應(yīng)注明頁(yè)碼及總頁(yè)數(shù)調(diào)查結(jié)果,整改措施和總結(jié):審核人 /日期 :填寫(xiě)人/日期:負(fù)責(zé)人:預(yù)計(jì)解決日期:總結(jié):編寫(xiě)人:批準(zhǔn)人/日期:批準(zhǔn)人/日期:工程部質(zhì)量保證部注:如果需要本頁(yè)可以復(fù)制.但應(yīng)注明頁(yè)碼及總頁(yè)數(shù)調(diào)查結(jié)果,整改措施和總結(jié):審核人 /日期 :填寫(xiě)人/日期:負(fù)責(zé)人 :預(yù)計(jì)解決日期:總結(jié) :編寫(xiě)人 :批準(zhǔn)人/日期:批準(zhǔn)人 /日期 :工程部質(zhì)量保證部注:如果需要本頁(yè)