細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制

1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制第三節(jié)第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo) Signal Pathways Mediated by Different Receptors 離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體一、 細(xì)胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號o位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 o能與該型受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。o當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后，如果其受體是位于細(xì)胞核內(nèi)，激素被運輸?shù)胶藘?nèi)，與受體形成激素-受體復(fù)合物。o如果受體是位于胞質(zhì)中，激素則在胞質(zhì)中結(jié)合

2、受體，導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化，與熱激蛋白分離，并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，穿過核孔，遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。o結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其靶基因，進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。o不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 T

3、CCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5特性離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點二、二、離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡婋x子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栃盘杘 離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的離子通

4、道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控門控受體通道（受體通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能o 離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。響細(xì)胞功能的。o 離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和

5、五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。氨基丁酸的受體。三、三、G蛋白偶聯(lián)受體通過蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)o G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與三聚體分總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化步反應(yīng)都是活化G蛋白。蛋白。o G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其氨基端位于細(xì)胞

6、膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。 o GPCR是七跨膜受體（是七跨膜受體（serpentine receptor）（一）（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式相同的基本模式 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)o 活化的活化的G蛋白的蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（等效應(yīng)分子（effector

7、），），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。度。 o 可以激活可以激活A(yù)C的的G蛋白的蛋白的 亞基稱為亞基稱為 s（s 代表代表stimulate）；反之，稱為）；反之，稱為 i（i代表代表inhibit）。）。 G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)（二）不同（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號信號 1. cAMP-PKA通路

8、通路 o 該通路以靶細(xì)胞內(nèi)該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和濃度改變和PKA激活為主要激活為主要特征。特征。o 胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。此通路。o PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。因子。 1. cAMP-PKA通路通路 底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 b 激

9、酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控（1）調(diào)節(jié)代謝 （2）調(diào)節(jié)基因表達(dá) （3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 o PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。膜電位。 2. IP3/DAG-PKC通路通路o促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的后所激活的G蛋白可激活蛋白可激活PLC。o PLC水解

10、膜組分水解膜組分PIP2，生成，生成DAG和和IP3。oIP3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度濃度升高。升高。oCa2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。變構(gòu)而暴露出活性中心。 激素3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路o G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：濃度

11、升高：n某些某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，n通過通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；流入細(xì)胞質(zhì)；n 通過通過IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。 o胞質(zhì)中的胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號。濃度升高后，通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號。oCa2+/CaM復(fù)合物的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶，它們復(fù)合物的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶，它們的共同特點是可被的共同特點是可被Ca2+/CaM復(fù)合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白復(fù)合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。依賴性蛋白激

12、酶。o 鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，如肌球蛋白輕蘇氨酸激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶鏈激酶 （MLCK）、磷酸化酶激酶（）、磷酸化酶激酶（PhK）、鈣調(diào)蛋白依賴性激）、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（酶（Cal-PK）、等。等。o這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白，可在收縮和運動、物質(zhì)代謝、神經(jīng)這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白，可在收縮和運動、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。 激素四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號作用傳遞信號o 酶偶聯(lián)受體指那些自身

13、具有酶活性，或者自身沒有酶酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 o 這些受體大多為只有這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。單跨膜受體。o 酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 英文名中文名舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨

14、酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體o 胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白激酶被激活。

15、胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來。名稱的由來。“偶聯(lián)偶聯(lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；激活某種蛋白激酶；o 通過蛋白質(zhì)通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游

16、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；蛋白激酶；o 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運動、細(xì)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運動、細(xì)胞增殖等。胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式路也具有相同的基本模式 o MAPK通路通路o JAK-STAT通路通路o Smad通路通路o PI3K通路通路o NF-B通路通路（二）幾種常見的蛋白激

17、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1. MAPK通路通路o 以絲裂原激活的蛋白激酶（以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號）為代表的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有通路，其主要特點是具有MAPK級聯(lián)反應(yīng)。級聯(lián)反應(yīng)。o MAPK至少有至少有12種，分屬于種，分屬于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 Ras/MAPK通路通路o 表皮生長因子受體（表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型）是一個典型的受體型PTK。o

18、Ras/MAPK通路是通路是EGFR的主要信號通路之一。的主要信號通路之一。 表皮生長因子受體作用機(jī)制： EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程2. JAK-STAT通路通路o 許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。o JAK的底物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（的底物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signal transducer and activator of transcrip

19、tion，STAT），），二者所構(gòu)成的二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 o JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。o 細(xì)胞因子通過受體將細(xì)胞因子通過受體將JAK激活，活化后的激活，活化后的JAK使使STAT磷酸磷酸化。化。oSTAT既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增

20、殖與分化。殖與分化。o細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與的亞型存在，不同的受體可與不同的不同的JAK和和STAT組成信號通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的組成信號通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號。信號。o 干擾素（干擾素（IFN-）是通過）是通過JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞通路傳遞信號：信號： IFN-結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活；結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活； 受體將受體將JAK1/JAK2激活，激活，JAK1和和JAK2為相鄰蛋白，從而為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化；相互磷酸化，并將受體磷酸化； JAK將將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生

21、磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點，磷酸化的結(jié)合位點，磷酸化的STAT分子彼此間通過分子彼此間通過SH2結(jié)合位點和結(jié)合位點和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離；化，并從受體復(fù)合物中解離； 磷酸化的磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。 JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3. Smad通路通路o轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）受體可激活多條信號通路，其中）受體可激活多條信號通路，其中以以Smad為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。通路。o與與STAT分子一樣，分子一樣，Smad分子既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分

22、子，又是轉(zhuǎn)錄分子既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。因子。oTGF-受體主要有受體主要有型和型和型，激活后都具有絲型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激蘇氨酸蛋白激酶活性。酶活性。oTGF-同時結(jié)合同時結(jié)合2個個型受體和型受體和2個個型受體，形成異四聚體，型受體，形成異四聚體，型受體被激活，其激酶活性將型受體被激活，其激酶活性將型受體磷酸化并活化；型受體磷酸化并活化；型受型受體將體將Smad2和和Smad3磷酸化；磷酸化的磷酸化；磷酸化的Smad2和和Smad3與與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。節(jié)基因表達(dá)。 TGF

23、受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4. PI3K通路通路o磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶（激酶（PI3K或或PI-3K）是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分）是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。子。o配體與受體結(jié)合后，配體與受體結(jié)合后，PI3K通過其通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，亞單位與活化的受體結(jié)合，使其使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化可催化PIP3的產(chǎn)生。的產(chǎn)生。o PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶B（PKB）的）的PH結(jié)構(gòu)域，將其結(jié)構(gòu)域，將其錨定于質(zhì)膜而活化。錨定于質(zhì)膜而活化。oPKB是原癌基因是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為的產(chǎn)物，故又稱為A

24、kt。PKB可磷酸化多可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活等效應(yīng)。種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活等效應(yīng)。oPI3K介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與PKB/Akt有關(guān)，因此，這條信號轉(zhuǎn)有關(guān)，因此，這條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又常稱為導(dǎo)通路又常稱為PI3K-Akt通路或通路或PI3K-PKB通路。通路。 5. NF-B通路NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。

25、NF-B 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性 The basic rule and complexity of signal transduction and第四節(jié)一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有共同的基本規(guī)律一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有共同的基本規(guī)律（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（二）細(xì)胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大（二）細(xì)胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大（三）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性（三）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性 二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性 （一）一種細(xì)胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的

26、細(xì)（一）一種細(xì)胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細(xì)胞胞 （二）受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合（二）受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合（三）一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（四）一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路（四）一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路（五）不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)（五）不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)（六）細(xì)胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（六）細(xì)胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病The Abnormal

27、 of Cellular Signal Transduction and Disease第五節(jié)l對發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識l為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常主要表現(xiàn)在兩個方面：一是信號不能正常傳遞，二是信號通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的狀態(tài)，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常。 o引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的，基因突變、細(xì)菌毒素、引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的，基因突變、細(xì)菌毒素、自身抗體和應(yīng)激等均可導(dǎo)致細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。自身抗體和應(yīng)激等均可導(dǎo)致細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。o細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？梢跃窒抻趩我煌?/p>

28、，亦可同時或先后累細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？梢跃窒抻趩我煌?，亦可同時或先后累及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)失衡。及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)失衡。o細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以作為疾細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可參與疾病的某個環(huán)節(jié)，病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可參與疾病的某個環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。疾病時的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可涉及導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。疾病時的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等多個環(huán)節(jié)。受體、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等多個環(huán)節(jié)。二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？砂l(fā)生在兩個層次 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制雖然很復(fù)雜，但基本上可從兩個層次來認(rèn)識，即受體功能異常和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能異常。 （一