年齡依賴(lài)性Ⅰ型糖尿病發(fā)病機(jī)制

1、年齡依賴(lài)性型糖尿病發(fā)病機(jī)制Ake Lernmark基因自身免疫疾病免疫調(diào)節(jié)環(huán)境摘自Joerg Ermann &C.Garrison FathmanNature Immunology2,759-761(2001)胰島炎新發(fā)的型糖尿病中殘存的細(xì)胞功能 年齡（歲）在正常范圍內(nèi)的C肽水平診斷時(shí)一年兩年0-1520%10% 對(duì)照 (Juhela 等.2000)CBV4特異的T細(xì)胞表位： T1DM = 對(duì)照 (Martilla 等.2001)分子模擬區(qū)域無(wú)或很少的交叉反應(yīng)性 （多位作者）ABO與高膽紅素血癥自身抗體對(duì)照ABO免疫高膽紅素尿IA-2抗體1.4%(4/288) 6.6%(10/151)*1.6

2、%(5/311)GAD65抗體 1.6%(5/320) 2.6%(4/151)1.3%(4/311)ICA0.6%(2/320) 4.0%(6/151)*4.2%(13/311)*與對(duì)照的差異：*p=0.007；*p=0.015；*p=0.003所有樣品均采自骨髓血型糖尿病的自身抗體的診斷敏感性和特異性自身抗原敏感性特異性胰島素40-70%99%GAD6570-80%99%IA-250-70%99%遺傳因素對(duì)型糖尿病的發(fā)病年齡和胰島細(xì)胞抗體的影響 病人組：年齡0-34歲，n=971 對(duì)照組：按年齡和性別匹配，n=702 HLA, INS VNTR, CTLA-4 GAD65A, IA-2A,

3、IAA, ICA 利用Logistic回歸法建立幾率的自然對(duì)數(shù)模型女性男性GADA+比例臨床發(fā)病年齡（歲）GADA+比例臨床發(fā)病年齡（歲）女性男性GADA+比例臨床發(fā)病年齡（歲）女性男性年齡、性別、HLA、GAD65A對(duì)型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的作用型糖尿病的發(fā)病幾率 攜帶GAD65抗體的女性是男性患病幾率的3倍。 與僅攜帶GAD65抗體而無(wú)DQ2的5歲兒童相比： 具有1個(gè)DQ2，患病幾率增加3倍 具有2個(gè)DQ2，患病幾率增加8倍 對(duì)于攜帶GAD65抗體的34歲個(gè)體，DQ2的數(shù)量不影響其發(fā)病幾率。女性男性IA-2A+比例臨床發(fā)病年齡（歲）IA-2A+比例臨床發(fā)病年齡（歲）女性男性IA-2A+比例臨床發(fā)

4、病年齡（歲）女性男性年齡、性別、HLA、IA-2抗體對(duì)型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的作用 攜帶IA-2抗體的個(gè)體在5歲時(shí)患型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是34歲時(shí)的11倍。 每增加1個(gè)DQ8時(shí)患病比率： 1個(gè)DQ8為原先的1.5倍 2個(gè)DQ8為原先的3.0倍 每增加1個(gè)DQ2時(shí)患病比率（降低）： 1個(gè)DQ2為原先的0.27 2個(gè)DQ2為原先的0.6 胰島素自身抗體與HLA-DQ8和INS VNTR的組合相關(guān)年齡、性別、HLA、INS VNTR、IAA對(duì)型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的作用 攜帶IAA的個(gè)體在5歲時(shí)患型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是34歲時(shí)的10倍。 附加每個(gè)DQ8的患病比率： 1個(gè)DQ8為原先的1.4倍 2個(gè)DQ8為原先的2.1倍 附

5、加每個(gè)INS VNTR型等位基因的患病比率： 1個(gè)型等位基因?yàn)樵鹊?.5倍 2個(gè)型等位基因?yàn)樵鹊?.2倍總結(jié) 復(fù)雜的環(huán)境因素 妊娠的作用 HLA是主要的遺傳作用 INS VNTR和其他基因因素也有作用 HLA具有年齡依賴(lài)性作用 GAD65抗體 IAAINS VNTR也有作用 IA-2抗體 預(yù)測(cè)疾病的有用信息？胰島細(xì)胞自身抗體的組合預(yù)測(cè)型糖尿病3個(gè)自身抗體2個(gè)自身抗體1個(gè)自身抗體跟蹤的年數(shù)糖尿病的發(fā)病率兒童和少年的情況 華盛頓預(yù)測(cè)疾病研究： 4500個(gè)14歲兒童被觀測(cè) 追蹤9年 15個(gè)兒童糖尿病患者均被預(yù)測(cè)出 無(wú)假陰性，無(wú)假陽(yáng)性 （Hagopian等Diabetes Care 2002） 觀

6、測(cè)新生兒：HLA和抗體 DIPP（芬蘭），TRIGR（國(guó)際） DAISY（丹佛），PANDA（蓋恩斯威爾） ABIS（瑞典東南），DiPiS（瑞典南部） 墨爾本新生兒研究型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病 抗原質(zhì)量較差阻礙了檢測(cè)與GAD65、前胰島素和IA-2反應(yīng)的T細(xì)胞的技術(shù)發(fā)展 第二個(gè)T細(xì)胞IDS工作組（Diamyd Medical）報(bào)道產(chǎn)生于昆蟲(chóng)細(xì)胞的GAD65刺激了相關(guān)的克隆且不抑制其他的抗原。 細(xì)菌的第一階段產(chǎn)物不會(huì)促進(jìn)產(chǎn)生其他抗原，并且內(nèi)毒素含量很低。 這些產(chǎn)物可以促進(jìn)對(duì)自身抗體特異性T細(xì)胞的有力、敏感的分析技術(shù)，對(duì)預(yù)測(cè)疾病有作用。 Peakman等.Report of phase of

7、the Second International Immunology of Diabets Society Workshop for Standarization of T-cell assays. Diabete 50:1749-54,2001 GAD65抗體調(diào)節(jié)GAD65抗原提呈 T-細(xì)胞雜合細(xì)胞 DRB1*0401限制 GAD65肽274-286依賴(lài)性 來(lái)自于DRB1*0401的抗原提呈細(xì)胞 IL-2釋放反應(yīng) 新發(fā)病的兒童：GAD65抗體陽(yáng)性血清的不同終末滴度GAD65抗體增強(qiáng)抗原提呈IL-2濃度（U/ml）GAD65抗體指數(shù)抗體介導(dǎo)的抗原提呈作用的增強(qiáng) GAD65抗體介導(dǎo)的抗原提呈作用的增強(qiáng)可以解釋?zhuān)?診斷前保存結(jié)構(gòu)依賴(lài)性GAD65抗體 診斷后當(dāng)細(xì)胞消失時(shí)保存結(jié)構(gòu)依賴(lài)性GAD65抗體 募集新的CD4和CD8 T細(xì)胞加速細(xì)胞的破壞總結(jié)與結(jié)論 HLA是主要的遺傳作用，其他基因因素如INS VNTR和CTLA-4也有作用。 復(fù)雜的環(huán)境因素 妊娠的作用 早期T細(xì)胞反應(yīng)是起始細(xì)胞自身免疫的關(guān)鍵。 HLA具有年齡依賴(lài)性作用 GAD65抗體 IAAINS VNTR也有作用。 IA-2抗體 慢性細(xì)胞自身免疫可能通過(guò)自身抗體協(xié)助下的T細(xì)胞免疫而維持。致謝 CHRISTIANE HAMPE LUO DANIELS LISA HAMMERLE STEN-A. IVARSSO