高血壓心肌肥厚與降鈣素基因相關(guān)肽

1、    【關(guān)鍵詞】  高血壓心肌肥    高血壓心肌肥厚是心血管疾病中的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在疾病初期心肌肥厚有一定的代償作用，但隨著病情發(fā)展由心肌肥大引起的肌纖維重構(gòu)排列紊亂、心肌收縮功能障礙等導(dǎo)致心功能下降，進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭，由心肌肥大而心衰，是上述臨床病人的主要死亡原因之一。在高血壓心肌肥厚過(guò)程中，阻力血管在調(diào)節(jié)血壓和局部血流量中起著重要的作用，其舒縮功能的失調(diào)則是高血壓心肌肥厚發(fā)生的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)高血壓引起心肌肥厚的過(guò)程中有多種影響血管舒縮的化學(xué)物質(zhì)改變，如CGRP的合成和釋放減少，使血管的舒張功能減

2、弱，導(dǎo)致外周阻力增加，從而使心臟的后負(fù)荷加重，這對(duì)高血壓心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用。降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的擴(kuò)血管作用最強(qiáng)的內(nèi)源性物質(zhì)，CGRP及其受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)1，它對(duì)心臟有正性變時(shí)、正性肌力作用2，能夠舒張冠狀血管和外周血管，調(diào)節(jié)全身血壓和局部組織的血液灌流，還有調(diào)節(jié)微血管通透性、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)新生血管生成等作用3。下面結(jié)合其結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)CGRP對(duì)高血壓心肌肥厚的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述。    1  高血壓心肌肥厚發(fā)生的機(jī)制 

3、;   心肌肥厚為心室重塑的特征性改變，在心肌肥大的發(fā)病機(jī)制中，血流動(dòng)力學(xué)作用最早為人們所重視。心肌肥大發(fā)生的主要原因是血流動(dòng)力學(xué)過(guò)載而引起心肌結(jié)構(gòu)改變。由于心臟容量負(fù)荷增加，舒張期肌纖維長(zhǎng)度增加，必然伴隨著一次心肌收縮力的增強(qiáng)，心肌耗氧耗能增加，耗能增加作為一種代謝刺激而引起細(xì)胞內(nèi)DNA活化，同時(shí)，由于心肌耗能增加，線粒體ATP分解增加，使心肌中高能磷酸物質(zhì)降低，激活了心肌細(xì)胞中線粒體特異性DNA，使線粒體結(jié)構(gòu)蛋白生成增多，繼而產(chǎn)生心肌細(xì)胞中結(jié)構(gòu)蛋白的生物合成增加4。高血壓引起的心肌肥大是心臟對(duì)慢性壓力負(fù)荷的適應(yīng)變化，也是心臟受累的病理表現(xiàn)，常伴隨心肌舒張功能不良，即順應(yīng)性降低，冠

4、脈灌注不足，心肌缺血，最后導(dǎo)致心臟舒張功能障礙和心力衰竭。近年研究表明，高血壓心臟肥大的發(fā)生已不僅僅是由于血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷所致的細(xì)胞體積增大及相應(yīng)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變的簡(jiǎn)單過(guò)程，而是在神經(jīng)體液因素機(jī)制調(diào)控下的一種結(jié)構(gòu)、功能及代謝諸方面的心臟重塑過(guò)程5，在此過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，各種縮血管和舒血管物質(zhì)的比例失調(diào)，所致的心臟和血管結(jié)構(gòu)和功能的變化，所以高血壓心肌肥厚是一種多因素參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，非血流動(dòng)力學(xué)因素在其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用6。    神經(jīng)體液因素引導(dǎo)的心肌肥厚過(guò)程是首先必須與心肌細(xì)胞膜的特異性受體結(jié)合，在相應(yīng)的生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(cAMP系統(tǒng)、三磷酸肌

5、醇-二酰甘油系統(tǒng))的作用下，激活相應(yīng)的蛋白激酶和Ca2+的作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞DNA復(fù)制、蛋白合成及細(xì)胞有絲分裂的增加，引起心肌肥大7。因此，深入探討心肌肥大的發(fā)生機(jī)制并尋找有效的防治對(duì)策，探索治療和控制心肌肥大的特異性有效藥物，不僅是當(dāng)今世界科學(xué)家們面臨的主題和研究熱點(diǎn)之一，也是我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要課題。    2  降鈣素基因相關(guān)肽的生物學(xué)特性    降鈣素基因相關(guān)肽是1983年由Rosenfeld等應(yīng)用生物技術(shù)發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)8 ，它是一種37氨基酸的神經(jīng)肽， 它與降鈣素（calcitonin, CT）來(lái)自同一基因在不

6、同組織中進(jìn)行基因重組，在甲狀腺主要轉(zhuǎn)錄表達(dá)成CT，在心臟和神經(jīng)系統(tǒng)中主要轉(zhuǎn)錄表達(dá)成CGRP。許多哺乳類動(dòng)物體內(nèi)有CGRP。人類的CGRP有和兩種分子形式，都有生物活性，在體內(nèi)CGRP主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)纖維及心血管系統(tǒng)中。在心臟，含CGRP的神經(jīng)纖維主要分布于心房、心室、乳頭肌和冠狀動(dòng)脈周圍，在血管系統(tǒng)，幾乎所有的血管均有CGRP的神經(jīng)纖維分布,心臟和血管神經(jīng)纖維中的CGRP作為神經(jīng)遞質(zhì)被釋放出來(lái)發(fā)揮其心血管活性作用。心房、心室存在CGRP的特異受體，血管平滑肌上皮細(xì)胞也存在CGRP的受體,CGRP與受體結(jié)合后，可以激活腺苷酸環(huán)化酶，促使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。&

7、#160;   3  降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)血管的作用    3.1  CGRP的舒血管作用  CGRP廣泛分布于血管組織，主要分布于血管外膜與中膜交界處，并向肌層發(fā)出分支，CGRP存在于神經(jīng)囊泡內(nèi)。循環(huán)中的CGRP是從血管壁上的感覺(jué)神經(jīng)末梢持續(xù)釋放出來(lái)其受體位于阻力血管內(nèi)膜和中膜，CGRP神經(jīng)纖維分布在動(dòng)脈較靜脈密集，而動(dòng)脈又以腸系膜動(dòng)脈最高，其次是腎動(dòng)脈，CGRP是迄今發(fā)現(xiàn)的舒血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)9，其作用約為硝普鈉的240倍,對(duì)維持血壓的動(dòng)態(tài)平衡具有十分重要的作用。能選擇性的地?cái)U(kuò)張血管床調(diào)節(jié)局部血流量，其

8、中以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管最強(qiáng)，其舒血管作用可能涉及以下機(jī)制：(1)直接抑制鈣內(nèi)流；(2)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；(3)降低收縮單位對(duì)鈣的敏感性；(4)通過(guò)受體-G蛋白偶聯(lián)增加細(xì)胞的cAMP濃度；(5)開(kāi)放KATP通道；(6)抑制內(nèi)皮素10和腫瘤壞死因子的釋放；(7)促進(jìn)NO釋放等 11。實(shí)驗(yàn)表明高血壓引起心肌肥厚過(guò)程中患者血漿CGRP水平較正常人顯著降低，且血壓越高CGRP降低越明顯，其降低的幅度和高血壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。高血壓心肌肥厚患者經(jīng)治療血壓穩(wěn)定后，CGRP水平升高 12 。因此CGRP參加了高血壓心肌肥厚的發(fā)病過(guò)程。    3.2  CGRP對(duì)血液流變

9、學(xué)的影響  韓啟德等人13報(bào)道CGRP不僅能在正常情況下明顯降低高、中、低切變率下的全血粘度、紅細(xì)胞壓積、血漿粘度、纖維蛋白原和紅細(xì)胞聚集指數(shù)，對(duì)缺血心肌局部血液流變學(xué)也有同樣的作用，并隨著心肌缺血的程度的加深，上述作用更加明顯。    3.3  促進(jìn)新生血管生成  CGRP可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和內(nèi)皮向受損血管壁的遷移，這種遷移標(biāo)志著血管修復(fù)的開(kāi)始14。應(yīng)用CGRP可以改善外科手術(shù)后缺血組織的存活，這與CGRP促進(jìn)新生血管生成的作用有關(guān)15。    3.4  抑制平滑肌細(xì)胞增

10、殖  有研究表明在培養(yǎng)的大鼠和家兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(VSMC)給予CGRP，可以觀察到平滑肌細(xì)胞的增殖受到控制16。另有資料表明，CGRP可抑制由內(nèi)皮素和血管緊張素-引起的VSMC增殖，提示在許多與VSMC增殖有關(guān)的疾病，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化中CGRP可能起著有益的作用17。事實(shí)上，許多收縮血管的物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血管緊張素、去甲腎上腺素等同時(shí)有很強(qiáng)的促VSMC增殖作用，而舒血管物質(zhì)如PGI、NO、心房肽及CGRP等則有抗增殖作用18。這兩類神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì)的相互抗衡，是維持血管的正常形態(tài)與功能的關(guān)鍵。在心血管疾病患者，尤其是高血壓時(shí)，這兩類物質(zhì)失衡，亦即舒血管和抗增殖物質(zhì)的作用明顯減弱，相應(yīng)收縮血管和促進(jìn)增殖物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。    4  CGRP對(duì)心臟的作用    4.1  CGRP的正性肌力和正性變時(shí)作用  CGRP對(duì)心臟具有正性肌力和正性變時(shí)作用，可使心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。對(duì)心肌收縮的作用呈量效關(guān)系，對(duì)心房肌的作用尤為明顯，且較去甲腎上腺素的作用強(qiáng)。增強(qiáng)心肌收縮力的機(jī)制是與受體結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶，促使細(xì)胞內(nèi)C