重癥新型冠狀病毒肺炎在體外膜氧合期間抗凝管理的研究進(jìn)展.docx

1、一綜述一DOI:kichinjecc20210513重癥新型冠狀病毒肺炎在體外膜氧合期間抗凝管理的研究進(jìn)展滕媛，吉冰洋摘要：:新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CW2)引起的全球性、流行性疾病.部分重癥患者需采用體外膜氧合(ECMO)治療。重癥COVID-19患者易出現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能障礙，合并ECMO治療時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加抗凝管理的難度。因此本文總結(jié)重癥COVID-19患者凝血功能變化及在ECMO期間的抗凝管理，旨在為臨床提供更好的治療指導(dǎo)。關(guān)鍵詞:新型冠狀病毒肺炎；凝血功能障礙；體外膜氧合;抗凝Researchprogressofanticoagul

2、ationmanagementofsevereC0VID-19duringextracorporealmembraneoxygenationTengYuan,JiBingyangD?par:mfnto:Erracorp-ea!Circulation,FuwaiHospital,NationalCeniei:orCardionuularD.jeasei,ChintwAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,ChinaCormpondingau:hor:JiBingyang,Email:jibingyangAbj'rac：':Coronaviru

3、sdisease2019(COVID-19)isaglobalepidemicdiseasecausedbysevereacuterespiratorysyndromecoronavirustype2(SARSCoV2)Someseverepatientsneedtobetreatedwithextracorporealmembraneoxygenation(ECMO)Se-vereCOVID-19patientsarepronetoseverecoagulationdysfunction,andECMOtreatmentwillfurtherincreasethedifficultyofan

4、tico-agulationmanagementTherefore,thisstudysummarizesthechangesofbloodcoagulationfunctionandanticoagulationmanagementdur-ingECMOinpatientsv/ithsevereCOVID-19.inordertoprovidebettertreatmentguidanceforclinic.Keywords:COVID-19;Coagulationdysfunction;Extracorporealmembraneoxygenation;Anticoagulation新型冠

5、狀病岸肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV2)引起的一種病毒性、流行性疾病,21,雖然大多數(shù)患者癥狀輕微，恢復(fù)迅速，但也有部分危重癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)技術(shù)挽救生命。諸多研究已經(jīng)報(bào)道，COVID-19患者易發(fā)生血栓并發(fā)癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一IF。此外，ECMO本身是一把雙刃劍,既可以促進(jìn)血栓形成和高凝狀態(tài)，又可以不斷消耗凝血因子和血小板67,有研究報(bào)道在靜脈一靜脈(veno-venous.VV

6、)ECMO運(yùn)行期間，靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)85%叫因此，本文就重癥COV1D-19新型冠狀病岸肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV2)引起的一種病毒性、流行性疾病,21,雖然大多數(shù)患者癥狀輕微，恢復(fù)迅速，但也有部分危重癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，需要采用體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)技術(shù)挽救生命。諸多研究已經(jīng)報(bào)道，COVID-19患者易發(fā)生血栓并發(fā)癥，凝血功能障礙是其死亡的主要因素之一IF。此外，ECMO本身是一把雙刃劍,既可以促進(jìn)血栓形成和高凝狀態(tài)，又

7、可以不斷消耗凝血因子和血小板67,有研究報(bào)道在靜脈一靜脈(veno-venous.VV)ECMO運(yùn)行期間，靜脈血栓的發(fā)生率高達(dá)85%叫因此，本文就重癥COV1D-19引起的凝血功能障礙和其在ECMO期間的抗凝管理進(jìn)行綜述。I重癥COVID-19患者凝血功能變化1.1凝血功能障礙的主要表現(xiàn)目前COVID-19常見(jiàn)的凝血異常包括輕度血小板減少和D-一聚體水平升高，這與延R機(jī)械通氣時(shí)間、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)9_10。Tang等通過(guò)對(duì)183例COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與存活患者相比，死亡患者的D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平顯著升高作者單位：100037北京，國(guó)家心血管病中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)

8、院阜外醫(yī)院體外循環(huán)科(分別增加3.5%和1.9%,P<005),并且71%的患者死于彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)O另一篇文獻(xiàn)回顧武漢99例COVID-19患者的凝血指標(biāo)"2】,發(fā)現(xiàn)36%患者出現(xiàn)D二聚體水平增高，30%患者凝血酶原時(shí)間(prothrombintime,PT)降低,16%患者活化部分凝血活通信作者：吉冰洋，Email:jibingyangfuwaicom酶時(shí)間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)增高。來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)使用非手術(shù)患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

9、模型的研究報(bào)告表明40%的COVID-19住院患者處于靜脈血栓栓塞的高危狀態(tài)"3】。此外，荷蘭、意大利、法國(guó)、瑞士等國(guó)家也報(bào)告了靜脈血栓栓塞是COVID-19患者高發(fā)的并發(fā)癥，其中常見(jiàn)于肺栓塞和深靜脈血栓等(1415,這些數(shù)據(jù)均表明重癥COVID-19患者存在固有的高凝狀態(tài)。1.2凝血功能障礙發(fā)生機(jī)制SARS-CoV2是一種單鏈RNA冠狀病毒，主要通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換醵2進(jìn)入人類細(xì)胞，在肺泡細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞中高表達(dá)3，可以導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicin-flammatoryresponsesyndrome,SIRS)X急性呼吸窘

10、迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome.ARDS)、多器官功能障礙和休克的發(fā)生。炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)相互作用激活，進(jìn)而損害微血管，形成微血栓和DIC5)O此外，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者伽因子活性顯著升高，蛋白C活性降低，vm因子不能及時(shí)被活化的蛋白C裂解，因此伽因子-蛋白C系統(tǒng)的失衡可能也是導(dǎo)致患者高凝狀態(tài)的原因之-17?？傊?，目前尚不確定這些凝血變化是SARS-CoV2的特異性效應(yīng)，還是細(xì)胞因子風(fēng)暴加速SIRS發(fā)生的結(jié)果。1.3凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)和抗凝治療為了降低重癥COVID-19患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，在住院治療期間.需要評(píng)估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，采取合適

11、的凝血指標(biāo)進(jìn)行凝血功能篩查.目前建議至少每48h監(jiān)測(cè)一次以F凝血指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT、纖維蛋白原和D一二聚體。一旦患者處于血栓前狀態(tài)或者發(fā)生血栓事件，且無(wú)抗凝禁忌時(shí)需要啟動(dòng)抗凝治療，抗凝劑的選擇與劑量應(yīng)根據(jù)栓塞部位和栓塞危重程度決定18-191o低分子肝素或者普通肝素，是目前常用的抗凝藥物，它們不僅可以有效抗凝，也可以抑制趨化作用、白細(xì)胞遷移、補(bǔ)體激活、隔離炎性蛋白，這些機(jī)制或許對(duì)治療COVID-19患者存在特殊的有益作用20o肝素的劑量需與患者不同程度血栓風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)，肥胖、危重癥或者炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈的高風(fēng)險(xiǎn)患者,均需適當(dāng)加大肝素劑量。Helms等”5】認(rèn)為盡管采取抗凝治療.COV

12、ID-19患者(n=77)發(fā)生血栓并發(fā)癥的比例仍然高于非COVID-19的ARDS患者，前者肺栓塞的發(fā)生率顯著增加(117%vs21%,P<0008),且二者之間的凝血參數(shù)在兩組間有顯著差異，重癥COVID-19患者加大常規(guī)抗凝劑量防治血栓或許存在潛在優(yōu)勢(shì)。重癥COVID-19是一種血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的疾病，不僅需要團(tuán)隊(duì)提高預(yù)防意識(shí)，還要篩查患者血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，定期采取生物監(jiān)測(cè)，優(yōu)化抗凝管理和治療。2重癥C0VIDT9與ECMO當(dāng)重癥COVID-19進(jìn)行性發(fā)展為ARDS.且在標(biāo)準(zhǔn)的肺保護(hù)通氣策略、俯臥位、神經(jīng)肌肉阻滯和容量?jī)?yōu)化等常規(guī)治療手段無(wú)效的情況下.世界衛(wèi)生組織建議可以適當(dāng)采取EC

13、MO治療難治性低氧性呼吸衰竭，挽救生命21o然而，關(guān)于該病毒的許多信息尚不清楚.包括其自然病史、晚期并發(fā)癥的發(fā)生率、病毒持久性或不同患者亞群的預(yù)后等，因此在啟動(dòng)ECM。治療前需慎重權(quán)衡。歐洲的體外生命支持組織(ExtracorporealLifeSupportOrganization,EL-SO)報(bào)告的重癥COVID-19的ECMO患者死亡率為171%,其他文獻(xiàn)報(bào)告院內(nèi)死亡率為50%,不同醫(yī)學(xué)中心之間的死亡率差異很大22-23】。但ECMO本身是一把雙刃劍，不僅具有高消耗、高并發(fā)癥等特點(diǎn)，還會(huì)引起患者血液、生化和凝血水平的劇烈波動(dòng),血液和管路的非生理性接觸和ECMO過(guò)程中產(chǎn)生的高剪切力，會(huì)激活

14、凝血反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，激活血小板,促進(jìn)血栓形成，這會(huì)與重癥COVID-19患者本身固有的高凝狀態(tài)相互疊加，增加此類患者抗凝管理的難度”4】。普通肝素是ECMO期間最常用的抗凝劑，起效快，半衰期短，無(wú)肝腎毒性,且價(jià)格低廉，ECMO期間常用APTT監(jiān)測(cè)普通肝素抗凝效果.但需要注意的是，部分重癥COVID-19的ECMO患者會(huì)出現(xiàn)狼瘡抗體2526,導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)，因此采用抗Xa活性調(diào)整普通肝素劑量更為安全。Bemtgen等為了研究COVID-19相關(guān)的凝血障磚是否會(huì)增加ECMO管路的血栓并發(fā)癥，將COVID-19病例與非COVID-19的ECMO病例進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩組在抗凝效果相似的情況下.CO

15、VID-19組患者的離心泵頭血栓發(fā)生率較高(911vs1655,P001)。法國(guó)的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究納入150名重癥COVID-19患者偵，其中有12例采取V-VECMO治療,在APTT維持較高目標(biāo)范圍5070s的情況下.有兩例患者出現(xiàn)3次離心泵頭血栓閉塞(25%)。Parzy38)回顧了13例COVID-19患者，靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率100%,其中有兩例ECMO患者，雖然采取了高強(qiáng)度抗凝，但離心泵和膜肺仍可見(jiàn)血栓形成。雖然有個(gè)案報(bào)道ECMO以及治療性抗凝可能與重癥COVID-19壞死性肺炎患者的嚴(yán)重出血事件有關(guān)【29，但COVID-19患者總體發(fā)生出血事件的概率相對(duì)較低。上述報(bào)道表明采

16、取ECMO治療會(huì)讓患者暴露在非常高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)中，一旦啟動(dòng)ECMO治療，建議盡快采用普通肝素進(jìn)行治療性抗凝，抗Xa活性目標(biāo)范圍維持在0.50.7IU/ml之間1,91o在ECMO管理期間，建議常規(guī)行頸靜脈和股靜脈多普勒超聲檢查，不僅有助丁及時(shí)發(fā)現(xiàn)插管處并發(fā)癥，還可以為抗凝治療提供建議24oELSO在其發(fā)布的COVID-19患者ECMO臨時(shí)管理指南中提出3。】,不同的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)遵循現(xiàn)有的抗凝指南和單位的個(gè)體化抗凝方案，進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓O(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，考慮到COVID-19患者處于高凝狀態(tài)，可以適當(dāng)將抗凝目標(biāo)維持在V-VECMO正?？鼓秶母呦?，當(dāng)ECM。流量較低時(shí)（成人2L/min）時(shí)更應(yīng)提高

17、謹(jǐn)慎，謹(jǐn)防血栓形成。直接凝血酶抑制劑可以作為肝素的替代治療，不僅可以避免肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生，還可以抑制凝血酶的生成，提供可靠的藥代動(dòng)力學(xué)3"。Seelhammer等網(wǎng)報(bào)道了一名重癥ARDS患者在ECMO期間持續(xù)輸注比伐盧定進(jìn)行抗凝治療.APTT目標(biāo)范圍維持6080s,從ECMO運(yùn)行第5日起每日加用次阿司匹林，ECMO運(yùn)行270后成功脫機(jī)，撤機(jī)后繼續(xù)每日3次皮下注射肝素5000U預(yù)防深靜脈血栓形成，本病例患者體內(nèi)和ECMO管路建毓鍬瞄,詹陛膳觥箱間抗凝治療提供了一種潛在的選擇，它可能有利于減輕重癥COVID-19患者的血栓前狀態(tài)。由于垂癥COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少和于

18、患者預(yù)后。Seelhammer等燼發(fā)現(xiàn)在ECM?；颊咧寡涂鼓_(dá)到平衡或穩(wěn)定后，按經(jīng)驗(yàn)添加小劑量的阿司匹林，可能有利于減輕血小板的活化，但對(duì)臨床的具體影響尚不清楚。在ELSO組織提出的臨時(shí)管理指南中，高凝狀態(tài)的患者可能會(huì)從抗血小板藥物中受益，目前幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)可以推薦或駁斥這一觀點(diǎn)3。,后續(xù)仍需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)的研究。3總結(jié)與展望重癥COVID-19患者常伴有高凝狀態(tài)，并有潛在的生命危險(xiǎn)，與常規(guī)的V-VECMO相比,抗凝管理更具有挑故性，臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估患者出血與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系.定期生物學(xué)監(jiān)測(cè)，適當(dāng)增強(qiáng)抗凝強(qiáng)度。后續(xù)仍需要進(jìn)一步深入研究，在循證佚學(xué)的基礎(chǔ)上指導(dǎo)重癥COVID-19患者

19、在ECMO期間的抗凝管理，改善患者預(yù)后。參考文獻(xiàn)：1HuangC.WangY,LiX.eta1.Clinicalfeaturesofpatientsin-fectedwith2019novelcoronavirusinWuhan.ChinaJLancet.2020.395(10223):497-506.2 WuF.ZhaoS.YuB.etaIAnewcoronavirusassociatedwithhumanrespiratorydiseaseinChinaJNature.2020.579(7798):265-269.3 WuC.ChenX.CaiY.etaI.Riskfactorsassoc

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