銀屑病遺傳與基因研究進(jìn)展

1、    摘要: 近年來(lái)銀屑病遺傳和基因研究取得了很大進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)某些HLA抗原及HLA單倍型與銀屑病關(guān)系密切，并與銀屑病的發(fā)病年齡有關(guān)。通過(guò)“定點(diǎn)克隆”技術(shù)及全基因組掃描，已確定在染色體lq、4q、16q、17q、6q21及2、8、20上存在與銀屑病易感基因相關(guān)的突變位點(diǎn)。 銀屑病是一種在臨床上有特征性皮損的、炎癥性、過(guò)度增生性皮膚病。在北美及北歐白人中約有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相對(duì)較少。通過(guò)大量的人群、家族及雙生子研究均表明遺傳因素是構(gòu)成銀屑病易感性的重要因素之一。就近年來(lái)在銀屑病遺傳和基因方面的研究進(jìn)展作一綜述。 一、HLA與銀

2、屑病的相關(guān)性 銀屑病的遺傳特性，以及流行病學(xué)資料使人們?cè)O(shè)計(jì)研究方案來(lái)確定MHC的HLA位點(diǎn)是否與銀屑病的遺傳有關(guān)。Nair等在12.5cM基因組范圍內(nèi)掃描，提示銀屑病與HLA區(qū)域連鎖（Zmax=3.52,P0.01），在HLA位點(diǎn)上存在銀屑病的易感性位點(diǎn)。Jenisch等應(yīng)用傳遞/不平衡實(shí)驗(yàn)（TDT）及參數(shù)連鎖分析的方法，發(fā)現(xiàn)銀屑病與HLA-C，-B，-DR，-DQ邊鎖，其中以HLA-B，-C最為顯著。 1993年，Schmitt等首次在DNA水平上檢測(cè)到HLA類等位基因與型銀屑病有明顯的聯(lián)系。他們用序列特異的寡核苷核酸探針對(duì)47例型（40歲前發(fā)病，有陽(yáng)性家族史）及17例型（40歲后發(fā)病，無(wú)家

3、族史）銀屑病患者進(jìn)行了基因分型，結(jié)果顯示：HLA-DBR1*701/02等位基因的頻率在型銀屑病患者中為36%，在型銀屑病患者中為15%，在對(duì)照中為13%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0201，-DQB1*0303在型銀屑病患者中顯著增加：HLA-DQA1*0201在I型銀屑病患者中的頻率為37%，在型銀屑病患者中的頻率為15%，在對(duì)照組中的頻率為13%，HLA-DQB1*0303的頻率分別為21%、0%、5.7%。以上結(jié)果的P值均為0.0001，表明有差異顯著性。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展單倍型HLA-DRB1*0701/02，-DQA1*0201，-DQB1*0303只在型銀屑病患者中出現(xiàn)（頻率為3

4、8%）。Ikaheimo5在一項(xiàng)對(duì)70例斑塊型銀屑病的芬蘭人的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)銀屑病患者HLA-DQA1*0201的頻率顯著高于對(duì)照組：病例組的頻率為40%，而對(duì)照組只有9%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者中最常表達(dá)的兩個(gè)單倍型是：HLA-A2，B13，Cw6，DR7，DQA1*0201和HLA-A1，B17，Cw6,DR7,DQA1*0201，并已證實(shí)Cw6,DR7,DQA1*0201是銀屑病危險(xiǎn)單倍型的中心成分，而Cw6作為一個(gè)單獨(dú)的基因與銀屑病聯(lián)系非常緊密，相反，單倍型B8，DR3，DQ2相對(duì)缺乏（124例患者中只檢出2人攜帶，而106例對(duì)照中檢出15例攜帶），這一發(fā)現(xiàn)促使人們?nèi)ヌ骄裤y屑病的遺傳阻

5、力因索。IKaheimo6還進(jìn)一步研究了以上兩種常見(jiàn)單倍型兩側(cè)的區(qū)域、DQ（QAP和QBP）的URRs和TAP1、TAP2基因，以了解它們是否與銀屑病的易感性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，QAP2.1的頻率的銀屑病患者中增高（Pc=3.6×10-2,RR=5.0），而QAP4.1的頻率則減少（Pc=4.2×10-2）。因此進(jìn)一步得出結(jié)論：?jiǎn)伪缎虯2，B13，Cw6、DR7，DQA1*0201，QAP2.1和A1，B17，Cw6，DR7，DQA1*0201，QAP2.1是芬蘭人銀屑病患者中兩上最常見(jiàn)的HLA單倍型標(biāo)記，而QAP2.1也是最重要的一個(gè)銀屑病危險(xiǎn)等位基因。 為了進(jìn)一步

6、估計(jì)HLA與銀屑病的相關(guān)性，Schmitt等7通過(guò)PCR特殊序列寡核苷酸雜交及血清方法對(duì)60例型患者及30例型患者的單倍型進(jìn)行了研究，146例按種族配對(duì)的供血者為對(duì)照。在型，根據(jù)B等位基因EH57.1命名的HLA擴(kuò)展單倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303顯著超表達(dá)（Pcor=0.00021）,這一特殊單倍型在型銀屑病患者中有35%表達(dá)，而在對(duì)照中只有2%表達(dá)；EH-57.1陽(yáng)性個(gè)體患型銀屑病的危險(xiǎn)是EH-57.1陰性個(gè)體的26倍；對(duì)三代受影響的銀屑病家系進(jìn)行分析表明銀屑病在EH-57.1處存在聯(lián)合分離。這些研究結(jié)果充分表明：家族性銀屑病的一個(gè)基因與類H

7、LA擴(kuò)展單倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303有關(guān)。綜合目前 國(guó)外資料顯示：HLA-Cw6，-DR7，-B13，-B57，DRB1*0701，-DQA1*0201，-DQB1*0303，Cw*0602在型銀屑病中出現(xiàn)的頻率比在型中高7-9，而B(niǎo)27，Cw2,B44和Cw5與型有關(guān)8。 二、尋找銀屑病的致病基因 僅僅是HLA表型和環(huán)境因子并不足以引起銀屑病發(fā)病，說(shuō)明還存在其他的致病基因，而且用lod積分分析或用同胞配對(duì)法進(jìn)行的家系基礎(chǔ)上連鎖研究并沒(méi)有提供確切的證據(jù)來(lái)支持在HLA位點(diǎn)上或附近存在一個(gè)主要的銀屑病致病基因。對(duì)銀屑病高遺傳性的研究表明易感等位基

8、因能從沒(méi)有銀屑病個(gè)人史或家族史的父母中遺傳下來(lái)，進(jìn)而支持這一論點(diǎn)：一個(gè)或多個(gè)與HLA位點(diǎn)不連鎖的其他基因是銀屑病易感性的決定性因素。有人報(bào)道位于HLA-C區(qū)域附近或在6號(hào)染色體補(bǔ)體區(qū)域上的三個(gè)位點(diǎn)（S基因，TNF-1，HSP-60）是候選基因，這些位點(diǎn)在表達(dá)過(guò)程中的結(jié)構(gòu)變化可能對(duì)疾病的易感性非常重要。已經(jīng)證實(shí)與局部感染有關(guān)的HSP65可能參與銀屑病的皮膚炎癥反應(yīng)10。 在上皮分化過(guò)程中，至少有20個(gè)基因，它們已被定位在1號(hào)染色體長(zhǎng)壁的近端11。最近已經(jīng)證實(shí)了1號(hào)染色體上的幾個(gè)基因產(chǎn)物與銀屑病有關(guān)，包括：銀屑病素，游走抑制因子相關(guān)蛋白（MRP8，MRP14），微小富含脯氨酸蛋白（SPRR），而且

9、與正常皮膚活檢樣本相比，在銀屑病皮損處進(jìn)行的角膜力活檢樣本顯示較少范圍的鈣周期蛋白超表達(dá)12。這些基因產(chǎn)物的超表達(dá)提示局部控制區(qū)域（即DNA序列，能與不同的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行高密度連結(jié)，隨后使附近的基因進(jìn)行高水平表達(dá)）可能被卷入或在疾病的進(jìn)程中可能發(fā)生基因調(diào)節(jié)序列的重復(fù)。Mischke等11提出：編碼表皮角化結(jié)構(gòu)蛋白的基因和S100鈣連接蛋白在染色體1q21上組成一個(gè)基因復(fù)合體，稱為“表皮分化復(fù)合體”，基因在1.9Mbp范圍內(nèi)按照下列順序連接：S100A10，毛透明蛋白，前絲聚蛋白，包殼蛋白， sPRR3,SPRR1B，SPRR1A，Coricin，S100A9，S100A8，S100A6。最近Bo

10、wcock等13對(duì)美國(guó)的一些家族進(jìn)行基因組掃描，同樣在1q上確定了一個(gè)重要區(qū)域（1q21-q23,Zmax=2.37），而在其他人群的基因組掃描中未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。表明在不同地區(qū)，甚至不同結(jié)構(gòu)的家庭中，銀屑病的易感基因存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。 Capon等最近在對(duì)一組意大利家族的研究中發(fā)現(xiàn)了與染色體1q21的一種新的連鎖關(guān)系。他們對(duì)一個(gè)連續(xù)三代大多數(shù)成員均患銀屑病的家庭進(jìn)行了全基因組掃描，設(shè)定銀屑病遺傳方式為顯性遺傳，外顯率為70%，用lod積分方法分析，在染色體1q21上的一個(gè)標(biāo)記（DIS498）的lod積分為1.69。進(jìn)一步對(duì)這一標(biāo)記進(jìn)行分型，并對(duì)另外21個(gè)意大利家庭分析發(fā)現(xiàn)，在DIS498側(cè)面的

11、三個(gè)標(biāo)記的最大兩點(diǎn)lod積分為3.75。 除了掃描以前已經(jīng)掃描的候選基因外，也能通過(guò)“定點(diǎn)克隆”技術(shù)，用微衛(wèi)星多態(tài)檢測(cè)與銀屑病連鎖的標(biāo)記來(lái)尋找銀屑病的易感基因。Tomfohrde15用這種技術(shù)在8個(gè)多發(fā)家系中，在基因組范圍內(nèi)用一個(gè)銀屑病易感位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分離來(lái)尋找DNA標(biāo)記，并確定了一個(gè)基因位點(diǎn)（D17S784）與銀屑病易感性有關(guān)，這個(gè)基因定位在染色體17q遠(yuǎn)端。Matthews和Nair16，17等在隨后進(jìn)行的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與D17S784標(biāo)記連鎖的證據(jù)，但確定了銀屑病的遺傳異質(zhì)性，至少還存在一具其它主要的銀屑病易感位點(diǎn)。Matthews18最近在一大的復(fù)合家系中進(jìn)行全基因組掃描，尋找銀屑病的易感位點(diǎn)，參數(shù)連鎖分析表明家族性銀屑病的