藥物導(dǎo)致的肺部疾病是怎么回事？

1、藥物導(dǎo)致的肺部疾病是怎么回事？* 導(dǎo)讀：本文向您詳細(xì)介紹藥物導(dǎo)致的肺部疾病的病理病因, 藥物導(dǎo)致的肺部疾病主要是由什么原因引起的。* 一、藥物導(dǎo)致的肺部疾病病因* 一、發(fā)病原因藥物所致肺病可從不同的角度出發(fā)進(jìn)行多種不同的分類。根據(jù)臨床、病理及X線表現(xiàn)，現(xiàn)將藥物性肺病分類如下 (表1)。由 于同一種藥物可引起幾種不同的肺損害，因此藥物性肺病所涉及的藥物很多，本節(jié)僅能擇要加以討論。1.肺間質(zhì)改變(1)肺間質(zhì)纖維化：能引起肺間質(zhì)纖維化的藥物眾多(表2), 其中最常見的為細(xì)胞毒性藥物。自從1961年首例白消安引起肺纖維化報(bào)道以后，有關(guān)細(xì)胞毒藥物引起肺毒性反應(yīng)的報(bào)道逐漸增 多。這些藥物導(dǎo)致的肺彌漫性纖維

2、化發(fā)生的危險(xiǎn)因素與用藥頻度、 用藥總量、合弁用藥、合弁放療、高濃度氧療、原有肺部疾病、 肺功能狀況、肝腎功能不全及老年均有一定關(guān)系。(2)閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 (BOOP);能引起B(yǎng)OOP勺 常見藥物見表3。(3)脫屑性間質(zhì)性肺炎和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎：到目前為 止文獻(xiàn)報(bào)道能導(dǎo)致脫屑性間質(zhì)性肺炎的藥物有白消安、干擾素、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎的藥物有卡托普利、苯妥英鈉等。(4) 過敏性肺炎：有些藥物如卡馬西平、多西他賽(DoeetaXel)、金鹽、MTX味喃妥因、丙卡巴肺等可引起過敏性 肺炎。(5) 肺浸潤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多：許多藥物可引起肺浸潤伴肺嗜酸性粒

3、細(xì)胞增多，- 內(nèi)酰胺類、磺胺類、青霉素類、氟喹喏酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。(6) 彌漫性肺鈣化：到目前為止已有長期大劑量使用鈣鹽或維生素D導(dǎo)致肺部彌漫性鈣化的報(bào)道。2. 肺水腫 能引起藥物性肺水腫的藥物很多，詳見表4。3. 氣道疾病(1) 支氣管痙攣伴或不伴有喉頭水腫：能引起支氣管痙攣的藥物見表5。藥物引起支氣管痙攣的機(jī)制目前仍不十分清楚，大概可概括為過敏反應(yīng)、藥理反應(yīng)和直接刺激3 方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通過過敏反應(yīng)可引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B 多為直接刺激

4、引起。其他大多數(shù)藥物如腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非皮質(zhì)激素類抗炎藥、前列腺素E2以及阿司匹林等則通過體內(nèi)藥理作用，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮所致。至于某些抗腫瘤藥物和抗生素為何能引起支氣管痙攣，目前尚不清楚。(2) 咳嗽：能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、白介素-2 、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。其作用機(jī)制尚不清楚，可能與血管緊張素、慢反應(yīng)物質(zhì)、P 物質(zhì)及花生四烯酸等代謝有關(guān)。4. 胸膜病變呋喃妥因、二甲麥角新堿、溴隱停、氯米芬、苯妥英鈉、環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合征的胺碘酮、卡馬西平、異煙肼、甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、 普魯卡因胺和口服避孕藥

5、等均可引起不同程度的單側(cè)或雙側(cè)非特異性的胸腔積液，有時可伴有肺實(shí)質(zhì)浸潤，抗凝藥物華法林不適當(dāng)使用可引起血性胸腔積液。另外一些抗腫瘤藥物如博來霉素、BCNIM放射治療可引起肺間質(zhì)纖維化，而發(fā)生氣胸。5. 肺出血 可由抗凝劑及其類似物長期和不當(dāng)使用引起，如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解劑、鏈激酶、尿激酶，也可由其他藥物如碘油、絲裂霉素、卡馬西平、環(huán)孢素、呋喃妥因、苯妥英鈉等引起。此外青霉胺可通過m型變態(tài)反應(yīng)引起肺和腎臟的出血。6. 肺部機(jī)會性感染化療藥物、皮質(zhì)激素、抗生素的較長時間應(yīng)用之后，可出現(xiàn)繼發(fā)性肺部感染。7. 肺血管改變有許多藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環(huán)孢素、絲裂霉素、白介素-

6、2 、普萘洛爾可引起肺動脈高壓 ; 皮質(zhì)激素、雌性激素、普魯卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博來霉素、BCNU CCNU 口服避孕藥及放射線可引起肺靜脈的閉塞。許多藥物可引起肺血管炎（ 表 6） 。8. 縱隔改變苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環(huán)素、阿司匹林等可引起單側(cè)或雙側(cè)肺門和（ 或 ） 縱隔淋巴結(jié)腫大。長期使用皮質(zhì)激素可引起縱隔脂肪沉積，而導(dǎo)致縱隔增寬。干擾素和干擾素可引起類結(jié)節(jié)病樣表現(xiàn)，而干擾素則可引起胸腺的增大。9. 神經(jīng)肌肉病變能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要為麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和肌肉松弛劑。這一類的藥物很多，在此不再一一贅述。10. 肺肉芽腫樣反應(yīng)藥物可作為異物刺激引起肺組織反應(yīng)，也

7、可作為有機(jī)物抗原引起機(jī)體過敏反應(yīng)。如油劑吸入肺內(nèi)可引起脂質(zhì)性肺炎; 液狀石蠟吸入肺部，可發(fā)生局限性肉芽腫。支氣管造影時， 碘油有時也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。 此外胺碘酮、博來霉素、卡馬西平、苯妥英鈉、長春堿、米諾霉素等還可引起肺部多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變。11. 紅斑狼瘡樣改變到目前為止約有40 多種藥物可引起紅斑狼瘡樣改變（ 表 7） ，肺部狼瘡樣改變是全身系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一部分。12. 其他 有些藥物可以導(dǎo)致胸痛，如博來霉素、布美他尼、足葉乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾霉素、尼麥角林 （ 腦通） 和呋喃妥因等; 沙丁胺醇（ 舒喘靈） 可引起代謝性酸中毒和呼吸困難。*

8、二、發(fā)病機(jī)制有關(guān)藥物性肺病的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚。其可能機(jī)制如下： 氧自由基損傷。細(xì)胞毒藥物對肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用。磷脂類物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積。免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的損傷。除此之外，肺臟不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現(xiàn)已知肺臟參與了一些重要的血管活性物質(zhì)如前列腺素，血管緊張素， 5- 羥色胺和緩激肽等的代謝。但有關(guān)肺臟是否參與藥物的代謝目前尚不清楚。氧自由基損傷被認(rèn)為是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起著重要作用。以抗感染藥物呋喃妥因?yàn)槔?，體外試驗(yàn)證明，呋喃妥因可以使肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生過量的過氧化氫(H202)、 氫氧離子(OH)、 超氧陰離子(O2-

9、) 、和單原子氧(1O2) ， 這些氧自由基可對重要細(xì)胞的功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致肺泡彌漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內(nèi)有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，形成肺間質(zhì)纖維化?；熕幬飳Ψ蔚膿p傷主要是通過對肺的直接損傷， 抗腫瘤藥物博來霉素導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化是典型代表。雖然博來霉素導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的確切機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)表明， 肺臟和皮膚上皮細(xì)胞中特異性滅活博來霉素的酶的含量較其他臟器的上皮細(xì)胞低，因此博來霉素易在肺臟和皮膚的上皮細(xì)胞中聚集，之后博來霉素通過核膜進(jìn)入細(xì)胞核，造成DN*段的損傷。 博來霉素對肺的損傷具有劑量和年齡依賴性的特征。胺碘酮對肺的損傷主要是導(dǎo)

10、致肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡II 型上皮細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積。目前已有20 多種藥物被確認(rèn)可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞，尤其是肺臟內(nèi)細(xì)胞的磷脂沉積。據(jù)報(bào)道這些藥物導(dǎo)致的磷脂沉積是由于細(xì)胞內(nèi)磷脂分解代謝障礙所致，但此作用是可逆的，停藥后磷脂代謝可恢復(fù)正常。藥物通過免疫介導(dǎo)導(dǎo)致的機(jī)體損害如藥物性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是藥物性肺病另一種發(fā)病機(jī)制。目前已知至 少有20種藥物可引起SLE,歸納起來可分為2組，第一組可導(dǎo) 致抗核抗體產(chǎn)生，但僅少數(shù)病人出現(xiàn)SLE癥狀；另一組雖然很少產(chǎn)生抗核抗體，但幾乎都發(fā)生 SLE由于這些藥物本身無免疫源 作用， 因此有學(xué)者認(rèn)為這些藥物進(jìn)入體內(nèi)后可能起到佐劑或免疫 刺激物的作用，使機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。

11、肺血管改變典型的病理改變?yōu)檠苤行男匝装Y和壞死，可能系田型或IV型變態(tài)反應(yīng)所致。博來霉素有4%- 40%勺病人發(fā)生肺部病變，其中有1%- 7%的病人可發(fā)生死亡。其發(fā)病機(jī)制可能與博來霉素直接導(dǎo)致肺臟內(nèi)細(xì)胞DNAW裂有關(guān)。具導(dǎo)致肺部病變發(fā)生率與博來霉素用藥的累計(jì)劑量、年齡、吸入氧氣濃度、放療及與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。當(dāng)總計(jì)量超過450U或年齡大于70歲時，博來霉素引起肺部病變的發(fā)生率就會明顯增加。當(dāng)同時吸入高濃度氧(25%)時，病人很易在1848h內(nèi)發(fā)生ARDS絲裂霉素導(dǎo)致肺損傷的首例報(bào)道在1971 年，其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。甲氨蝶呤導(dǎo)致的肺損傷發(fā)病率在7%左右，其發(fā)病機(jī)制仍不明。甲

12、氨蝶呤對肺的毒性與劑量無關(guān)，但與用藥頻率有關(guān)。有研究表明每天或每周1 次給藥肺毒性的發(fā)生率較每2 到 3 周給藥 1次為高。阿糖胞苷導(dǎo)致的肺損害與藥物的總劑量和是否聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物有關(guān)。其發(fā)病率從 5%- 44%F等。硫唑嘌呤導(dǎo)致肺損害的發(fā)病率較低，由于此藥往往與其他能導(dǎo)致肺纖維化的藥物共同使用，因此很難斷定肺損害一定與硫唑嘌呤有關(guān)。但到目前為止至少有4 篇共 27 例病人發(fā)生的間質(zhì)性肺損害與硫唑嘌呤有關(guān)?？ǖ槠浞味拘园l(fā)生率從1.5%20%F等并且與藥物劑量有 關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)總劑量達(dá)到1500mg/m2時，肺毒性的發(fā)生率可達(dá) 50%。胺碘酮是一種抗心律失常藥物，其導(dǎo)致肺毒性的發(fā)生率約5%由此所致的死亡率10%20%