第二章藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法

1、第二章第二章 藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法 (Basic Principles of Drug Design ) 目錄 先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化緒論1 1、藥物化學(xué)的根本任務(wù)：設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥。、藥物化學(xué)的根本任務(wù)：設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥。2 2、新藥設(shè)計(jì)的目的：尋找具有高效低毒的新化學(xué)實(shí)體。、新藥設(shè)計(jì)的目的：尋找具有高效低毒的新化學(xué)實(shí)體。3 3、藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段（、藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段（1 1）先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)）先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn) （2 2）先導(dǎo)物的優(yōu)化）先導(dǎo)物的優(yōu)化4 4、先導(dǎo)物：通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)、先導(dǎo)物：通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)

2、物質(zhì)。物質(zhì)。5 5、先導(dǎo)物的優(yōu)化：先導(dǎo)物的缺陷：活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)、先導(dǎo)物的優(yōu)化：先導(dǎo)物的缺陷：活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性性質(zhì)不合不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性性質(zhì)不合理等。理等。-化學(xué)修飾，成為理想藥物?；瘜W(xué)修飾，成為理想藥物。6 6、靶點(diǎn)：（、靶點(diǎn)：（1 1）受體：設(shè)計(jì)受體拮抗劑和激動(dòng)劑。）受體：設(shè)計(jì)受體拮抗劑和激動(dòng)劑。 （2 2）酶：設(shè)計(jì)酶抑制劑。）酶：設(shè)計(jì)酶抑制劑。 （3 3）離子通道：設(shè)計(jì)）離子通道：設(shè)計(jì)NaNa K K Ca2= Ca2= 通道通道 的的激活劑和阻斷劑。激活劑和阻斷劑。 （4 4）蛋白質(zhì)、核酸：設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)、核酸合成的

3、）蛋白質(zhì)、核酸：設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)、核酸合成的抑制劑。抑制劑。第一節(jié)緒論第一節(jié)緒論治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)483483據(jù)估計(jì)人類基因組計(jì)劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物據(jù)估計(jì)人類基因組計(jì)劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)，其中至少有靶標(biāo)，其中至少有1 1萬個(gè)可以作為尋找新藥的靶標(biāo)萬個(gè)可以作為尋找新藥的靶標(biāo)。藥物設(shè)計(jì)方法：以受體為靶點(diǎn)，可分別設(shè)計(jì)受體的激動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法：以受體為靶點(diǎn)，可分別設(shè)計(jì)受體的激動(dòng)劑和拮抗劑。以酶為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)酶抑制劑。以離子通道劑和拮抗劑。以酶為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)酶抑制劑。以離子通道為靶點(diǎn)；則可分別設(shè)計(jì)鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑為靶點(diǎn)；則可分別設(shè)計(jì)鈉、鉀和鈣離子通

4、道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。 藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（藥物設(shè)計(jì)的兩個(gè)階段：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（lead lead discoverydiscovery）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（lead optimizationlead optimization）先導(dǎo)化合物（先導(dǎo)化合物（lead compoundlead compound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)由于先導(dǎo)化

5、合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之不合理等等，需要對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。第二節(jié)第二節(jié)先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑一、從天然藥物的活性成分中獲得一、從天然藥物的活性成分中獲得 p17p17（1 1）植物來源）植物來源 青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等

6、；青蒿琥酯等；青蒿素系列：青蒿素系列： 來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo)來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo) 物，發(fā)現(xiàn)多西他賽物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。等。紫杉醇：紫杉醇：（2 2）微生物來源）微生物來源 p18p18 美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A A還原酶抑制劑的還原酶抑制劑的Lead Lead CompoundCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。?。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o. 1No. 1）（3）動(dòng)物來源）動(dòng)物來源 九肽替普羅肽（谷九肽替普羅肽（谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷

7、谷-亮亮-脯脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。新的影響重大的抗高血壓藥物。（4 4）海洋生物來源）海洋生物來源 ?？舅兀簛碜杂诤？瑸殡念惗舅?，具有強(qiáng)心作用，海葵毒素：來自于?？?，為肽類毒素，具有強(qiáng)心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物迥異，海洋生物的海洋生物的生活環(huán)境與陸地生物迥異，海洋生物的多樣性，復(fù)雜性和特殊性使海洋天然產(chǎn)物也具有多多樣性，復(fù)雜性和特殊性使海洋天然產(chǎn)物也具有多樣性、復(fù)雜性

8、和特殊性。樣性、復(fù)雜性和特殊性。從海洋苔蘚蟲中分離得到的苔蘚抑素從海洋苔蘚蟲中分離得到的苔蘚抑素(Bryostatins (Bryostatins )具有蛋白激酶具有蛋白激酶C C的部分激動(dòng)作用在抗腫瘤方面有的部分激動(dòng)作用在抗腫瘤方面有著發(fā)展前景著發(fā)展前景二、通過分子生物學(xué)途徑獲得二、通過分子生物學(xué)途徑獲得生物化學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，為尋找具有生物化學(xué)、分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，為尋找具有生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊的領(lǐng)域，為藥物分生物活性的先導(dǎo)化合物開辟了廣闊的領(lǐng)域，為藥物分子設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物。如酶、受體、離子子設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物。如酶、受體、離子通道的發(fā)現(xiàn)為新藥

9、的設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。又稱：基于結(jié)通道的發(fā)現(xiàn)為新藥的設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)組胺：體內(nèi)生物活性物質(zhì)，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了替組胺：體內(nèi)生物活性物質(zhì)，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了替丁類抗?jié)兯幬铩６☆惪節(jié)兯幬铩? 1、 19291929年青霉素的發(fā)現(xiàn)年青霉素的發(fā)現(xiàn)2 2、苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)：、苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)：3 3、異丙腎上腺素：、異丙腎上腺素：-受體激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)受體激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)-受體阻斷劑受體阻斷劑- -普萘洛爾，普萘洛爾，三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)三、通過隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn) 四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn) 藥物進(jìn)入人體后發(fā)生的過程實(shí)質(zhì)上是藥物在體內(nèi)發(fā)生藥

10、物進(jìn)入人體后發(fā)生的過程實(shí)質(zhì)上是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果主要是的化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。大部分藥物在體內(nèi)代謝的結(jié)果主要是失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其失活和排出體外，但有些藥物卻發(fā)生代謝活化或產(chǎn)生其它新作用，轉(zhuǎn)化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這它新作用，轉(zhuǎn)化為保留活性、毒副作用小的代謝物，這樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)物。藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物樣的代謝產(chǎn)物可成為新的先導(dǎo)物。藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正

11、好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。（1 1） 最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。最經(jīng)典的例子是磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)。（2 2） 苯二氮卓類苯二氮卓類-地西伴（安定）地西伴（安定）百浪多息百浪多息磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。胺類藥物。從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥: :（1 1）非索那定（）非索那定（2 2）諾阿司咪唑（）諾阿司

12、咪唑（3 3）地氯雷他定）地氯雷他定五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)（1 1）異煙肼（抗結(jié)核）異煙肼（抗結(jié)核）- -異丙煙肼（抗抑郁）（單胺氧異丙煙肼（抗抑郁）（單胺氧化酶抑制劑類）使情緒高漲化酶抑制劑類）使情緒高漲 （2 2）異丙嗪）異丙嗪- -氯丙嗪有精神抑制作用抗過敏藥氯丙嗪有精神抑制作用抗過敏藥- - 抗精抗精神病藥（吩噻嗪）神病藥（吩噻嗪）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SARSAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（3 3）西地那非）西地那非-一種磷酸二

13、酯酶抑制劑類藥物。最初作一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗(yàn)、收回藥品。治療作用，于是決定終止臨床試驗(yàn)、收回藥品。六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn) 藥物或天然活性物質(zhì)在合成的過程中，產(chǎn)生許多中間藥物或天然活性物質(zhì)在合成的過程中，產(chǎn)生許多中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和目標(biāo)合成藥物或天然活性物質(zhì)具有相體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和目標(biāo)合成藥物或天然活性物質(zhì)具有相似或相關(guān)性似或相關(guān)性. .因而可能產(chǎn)生新的先導(dǎo)物。一些藥物合成的因而可能產(chǎn)生新的先導(dǎo)物。一些藥物合成的中間體中間體,

14、 ,由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。(1)(1)安西他濱安西他濱: :環(huán)胞苷是阿糖胞苷的中間體環(huán)胞苷是阿糖胞苷的中間體, ,不僅具有抗腫瘤不僅具有抗腫瘤作用作用, ,且副作用輕且副作用輕, ,體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢, ,故作用時(shí)間長故作用時(shí)間長, ,治療各種白血病。治療各種白血病。七、通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選尋找七、通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選尋找利用計(jì)算機(jī)對(duì)虛擬化合物庫進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化利用計(jì)算機(jī)對(duì)虛擬化合物庫進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：合物。包括：（1 1）類藥篩選）類藥篩選 類

15、藥五規(guī)則（類藥五規(guī)則（Role of fiveRole of five， LipinskiLipinski規(guī)則）是指如果規(guī)則）是指如果一個(gè)化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物一個(gè)化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在體吸收：分子量在500500以下，分配系數(shù)以下，分配系數(shù)ClogPClogP值小于值小于5 5，氫，氫鍵的給體不超過鍵的給體不超過5 5個(gè)，氫鍵的接受體不超過個(gè)，氫鍵的接受體不超過1010個(gè)。個(gè)。（2 2）ADMET(ADMET(吸收吸收- -分布分布- -代謝代謝- -排泄排泄- -毒性毒性) )（3 3）毒性篩選）毒性篩選（4 4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選）

16、結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5 5）與受體對(duì)接的研究）與受體對(duì)接的研究八、通過其他方法得到八、通過其他方法得到（1 1）組合化學(xué)：利用一些基本的小分子單元如氨基酸、）組合化學(xué)：利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機(jī)小分子化合物通過化單核苷酸、單糖及各種各樣的有機(jī)小分子化合物通過化學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。組合化學(xué)能的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫。組合化學(xué)能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)

17、的速度。速了先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的速度。（2 2）反義寡核苷酸）反義寡核苷酸 ： 基因工程基因工程 （生命科學(xué)）（生命科學(xué)）（3 3）綜合技術(shù)平臺(tái)）綜合技術(shù)平臺(tái) ：最快的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的途徑。：最快的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的途徑。第二節(jié)第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，這種過程和方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可分為：先導(dǎo)化合物的優(yōu)化可分為：（1 1）傳統(tǒng)的化學(xué)方法）傳統(tǒng)的化學(xué)方法（2 2）現(xiàn)代的方法）現(xiàn)代的方法: : 包括包括CADDCADD和和3D-QSAR3D-QSAR （在第三章介紹）（在第三章介

18、紹）一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造1 1、同系物、同系物： 先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到高或低同系物，是先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到高或低同系物，是最常用的設(shè)計(jì)方法。最常用的設(shè)計(jì)方法。 先導(dǎo)物中引入甲基，特別是在氮、氧原子或芳環(huán)上取代先導(dǎo)物中引入甲基，特別是在氮、氧原子或芳環(huán)上取代氫原子。由于氫鍵的形成，位阻的增加，電性和立體化學(xué)氫原子。由于氫鍵的形成，位阻的增加，電性和立體化學(xué)的變化，可能導(dǎo)致代謝改變，生物活性改變亦較大。的變化，可能導(dǎo)致代謝改變，生物活性改變亦較大。對(duì)單烷基：對(duì)單烷基：R-XR-XR-CH2-XR-CH2-XR-CH2-CH2-XR-CH2-CH2

19、-X對(duì)環(huán)烷烴：對(duì)環(huán)烷烴：- -（CH2)n XCH2)n X- -（CH2)n+1 XCH2)n+1 X2 2、插烯原理（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵）、插烯原理（烷基鏈局部減少雙鍵或引入雙鍵） 插烯原理：分子插烯原理：分子A-BA-B可以制成可以制成A-(CH=CH)n-BA-(CH=CH)n-B，n n1 1，2 2，33，或，或A A、B B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，在電性分布上處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，在電性分布上A A、B B基團(tuán)猶如直接相連?；鶊F(tuán)猶如直接相連。設(shè)計(jì)新藥時(shí)根據(jù)插烯原理，有時(shí)可以得到活性相似或活設(shè)計(jì)新藥時(shí)根據(jù)插烯原理，有時(shí)可以得到活性相似或活性更強(qiáng)的藥物性更強(qiáng)的藥物抗癲癇藥胡椒

20、堿抗癲癇藥胡椒堿桂皮酰胺類的衍生物桂皮酰胺類的衍生物3 3、環(huán)結(jié)構(gòu)的變換、環(huán)結(jié)構(gòu)的變換（1 1）環(huán)的分裂變換：將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂：）環(huán)的分裂變換：將先導(dǎo)物的不同環(huán)系分別剖裂：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的優(yōu)化鎮(zhèn)痛藥嗎啡的優(yōu)化 （2 2）開環(huán)與閉環(huán)：）開環(huán)與閉環(huán)：遵照兩個(gè)原則遵照兩個(gè)原則 開環(huán)化合物在體內(nèi)代謝時(shí)可以環(huán)化形成原來的化合開環(huán)化合物在體內(nèi)代謝時(shí)可以環(huán)化形成原來的化合物，實(shí)際上把開環(huán)化合物視為原藥的前體藥物物，實(shí)際上把開環(huán)化合物視為原藥的前體藥物 開環(huán)與閉環(huán)和代謝無關(guān)，但在結(jié)構(gòu)中有相似的構(gòu)象、開環(huán)與閉環(huán)和代謝無關(guān)，但在結(jié)構(gòu)中有相似的構(gòu)象、相同的藥效相同的藥效如：中樞降壓藥可樂定咪唑環(huán)開環(huán)衍生物與其

21、有相似如：中樞降壓藥可樂定咪唑環(huán)開環(huán)衍生物與其有相似的藥理作用的藥理作用4 4、官能團(tuán)的改變：、官能團(tuán)的改變： 對(duì)相似結(jié)構(gòu)的化合物，改變功能團(tuán)的位置或方向，對(duì)相似結(jié)構(gòu)的化合物，改變功能團(tuán)的位置或方向，或改變先導(dǎo)化合物某個(gè)取代基的電性或改變先導(dǎo)化合物某個(gè)取代基的電性 如：克林霉素是林可霉素的半合成優(yōu)化產(chǎn)物如：克林霉素是林可霉素的半合成優(yōu)化產(chǎn)物 二、生物電子等排二、生物電子等排1 1、電子等排體、電子等排體(Isostere)(Isostere)是指具有相同數(shù)目的原子、相是指具有相同數(shù)目的原子、相同的電子總數(shù)、相同的電子排列的分子或原子團(tuán)，因同的電子總數(shù)、相同的電子排列的分子或原子團(tuán)，因而又稱同電

22、異素體而又稱同電異素體. .凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團(tuán)或分子都稱為能產(chǎn)生相似或相反生物活性的基團(tuán)或分子都稱為“生生物電子等排體物電子等排體”。2 2、生物電子等排可分為：、生物電子等排可分為： 經(jīng)典電子等排經(jīng)典電子等排 非經(jīng)典電子等排。非經(jīng)典電子等排。經(jīng)典電子等排體：取代基團(tuán)的形狀大小和外層電子構(gòu)經(jīng)典電子等排體：取代基團(tuán)的形狀大小和外層電子構(gòu)型大致相等，在組成基團(tuán)的原子數(shù)、價(jià)鍵、不飽和程度型大致相等，在組成基團(tuán)的原子數(shù)、價(jià)鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。可分為：以及芳香性等方面極其相似。可分為： 一價(jià)：一價(jià)：CH3-,NH

23、2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br-CH3-,NH2-,OH-,SH-,F-,Cl-,Br- 二價(jià)：二價(jià)：-CH2-,-NH2-,-O-,-S-.-CH2-,-NH2-,-O-,-S-. 三價(jià)：三價(jià)：-CH=,-N=,-P=-CH=,-N=,-P= 四價(jià)：四價(jià)： , , 環(huán)等價(jià)體（苯環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)等價(jià)體（苯環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)等）環(huán)等）非經(jīng)典電子等排體：取代基的原子數(shù)可以不同，也不非經(jīng)典電子等排體：取代基的原子數(shù)可以不同，也不遵循經(jīng)典的生物電子等排體的立體和電性規(guī)則，形狀和遵循經(jīng)典的生物電子等排體的立體和電性規(guī)則，形狀和大小的變化也較大，但保留了大小的變化也較大，但保留

24、了PkaPka值、靜電勢能、分子軌值、靜電勢能、分子軌道等性質(zhì)，因此仍具有生物活性。包括可變換基團(tuán)、環(huán)道等性質(zhì)，因此仍具有生物活性。包括可變換基團(tuán)、環(huán)與非環(huán)的替代等。與非環(huán)的替代等。 非經(jīng)典的電子等排體范圍較廣，包括非經(jīng)典的電子等排體范圍較廣，包括（1 1）能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；）能產(chǎn)生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；（2 2）疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似的電子等）疏水性、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似的電子等排體排體（a a）用生物電子等排體替代時(shí)，得到相似的藥理活性。）用生物電子等排體替代時(shí)，得到相似的藥理活性。 （b b）用生物電子等排體替代時(shí)，可能產(chǎn)生

25、拮抗的作用。）用生物電子等排體替代時(shí)，可能產(chǎn)生拮抗的作用。 如果替代如果替代H H的的F F原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，則可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因?yàn)閯t可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因?yàn)镃-FC-F鍵相當(dāng)穩(wěn)定，在生鍵相當(dāng)穩(wěn)定，在生理?xiàng)l件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙理?xiàng)l件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿?。結(jié)果導(dǎo)致致死合成性地?fù)饺肷锎蠓肿印＝Y(jié)果導(dǎo)致致死合成. .3 3、生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用、生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（c c）用生物電子等排體替代時(shí)，毒性可能會(huì)比原藥降低）用生物電子等排體替代時(shí)，毒性可能會(huì)比原藥

26、降低。 如：鈣敏化藥伊索馬唑硫嗎唑如：鈣敏化藥伊索馬唑硫嗎唑伊索嗎唑伊索嗎唑（d d）用生物電子等排體替代時(shí)，還能改善原藥的藥）用生物電子等排體替代時(shí)，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。頭孢西丁頭孢西丁拉氧西丁拉氧西丁氯碳頭孢血藥濃度增加氯碳頭孢血藥濃度增加, ,作用作用時(shí)間延長時(shí)間延長. .4 4、生物電子等排體設(shè)計(jì)的主要方法、生物電子等排體設(shè)計(jì)的主要方法（1 1）經(jīng)典的生物電子等排體：）經(jīng)典的生物電子等排體：（2 2）環(huán)等當(dāng)體（）環(huán)等當(dāng)體（ring equivalentsring equivalents）。）。 一些不同的芳香環(huán)一些不同的芳香環(huán)和雜環(huán)相互替代后，可產(chǎn)生相似的生物活

27、性，這些環(huán)被和雜環(huán)相互替代后，可產(chǎn)生相似的生物活性，這些環(huán)被稱為環(huán)等當(dāng)體。稱為環(huán)等當(dāng)體。環(huán)等當(dāng)體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如環(huán)等當(dāng)體的替換適用于任何可能的環(huán)系統(tǒng)之間，例如H2H2受體拮抗劑：西米替丁受體拮抗劑：西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 羅沙替丁羅沙替丁 （3 3）環(huán)與非環(huán)的等排體）環(huán)與非環(huán)的等排體 以下化合物均具有抗炎活性：以下化合物均具有抗炎活性：（4 4）極性效果相似的基團(tuán)）極性效果相似的基團(tuán) 羧基是酸性的極性基團(tuán)，在結(jié)構(gòu)修飾中，常以異羥肟酸羧基是酸性的極性基團(tuán)，在結(jié)構(gòu)修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替、磺酰氨基以及一些酸性的

28、雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替代。代。又如又如: : 氯沙坦氯沙坦- - 替米沙坦替米沙坦 （5 5）官能團(tuán)的反轉(zhuǎn)）官能團(tuán)的反轉(zhuǎn) 三、前藥原理三、前藥原理 1 1、定義定義：某些在體外無活性或活性低的藥物，在體內(nèi)可：某些在體外無活性或活性低的藥物，在體內(nèi)可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成有活性或活性較大的藥物而起治療作用，該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作用的活性形式稱作原藥。而該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后起作用的活性形式稱作原藥。而相應(yīng)的體外無活性或低活性的藥物稱做該藥物的前藥。相應(yīng)的體外無活性或低活性的藥物稱做該藥物的前藥。酸堿水解或酶促轉(zhuǎn)化酸堿水解或酶促轉(zhuǎn)化前藥載體（或經(jīng)修飾后）前藥載體

29、（或經(jīng)修飾后） 原藥原藥2 2、設(shè)計(jì)目的：設(shè)計(jì)目的：（a a）改變理化性質(zhì)，提高對(duì)靶標(biāo)作用的選擇性。）改變理化性質(zhì)，提高對(duì)靶標(biāo)作用的選擇性。（b b）改善在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等藥代動(dòng)）改善在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程。力學(xué)過程。（c c）延長作用時(shí)間。）延長作用時(shí)間。（d d）提高生物利用率。）提高生物利用率。（e e）降低毒副作用。）降低毒副作用。（f f）提高化學(xué)穩(wěn)定性。）提高化學(xué)穩(wěn)定性。（g g）增加水溶性。）增加水溶性。（h h）改善藥物不良?xì)馕丁＃└纳扑幬锊涣細(xì)馕?。（i i）消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)。）消除特殊味道及不適宜的制劑性質(zhì)。3 3、特征：、

30、特征：（1 1）活性）活性 前藥原藥共價(jià)鍵前藥原藥共價(jià)鍵 （2 2）原藥）原藥載體載體 （3 3）前藥產(chǎn)生原藥的速率要快，保證靶位有）前藥產(chǎn)生原藥的速率要快，保證靶位有 足夠濃度。足夠濃度。4 4、中心問題、中心問題：選擇合適的載體，并根據(jù)機(jī)體組織中的酶：選擇合適的載體，并根據(jù)機(jī)體組織中的酶、受體、受體、PHPH等條件，使在合適的作用部位能釋放原藥。等條件，使在合適的作用部位能釋放原藥。5 5、前藥修飾的目的和作用、前藥修飾的目的和作用（1 1）提高藥物的選擇性）提高藥物的選擇性 5-5-氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小氨基水楊酸是潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥，口服后，在小腸完全吸收，到

31、達(dá)有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。做成腸完全吸收，到達(dá)有效作用部位結(jié)腸的藥量極少。做成前藥前藥5-5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結(jié)氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結(jié)腸后被相應(yīng)的水解酶催化水解，釋放出腸后被相應(yīng)的水解酶催化水解，釋放出5- 5-氨基水楊酸。氨基水楊酸。（2 2） 增加藥物的穩(wěn)定性增加藥物的穩(wěn)定性 前列腺素前列腺素E2E2的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。前列腺素。前列腺素E2E2縮酮前藥縮酮前藥 （將羰基變成縮酮基）（將羰基變成縮酮基）（3 3）延長藥物的作用時(shí)間）延長藥物的作用時(shí)間 p33p33 氟奮乃靜作用時(shí)間僅一

32、天。制成癸酸酯可持續(xù)氟奮乃靜作用時(shí)間僅一天。制成癸酸酯可持續(xù)2424周，周，適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。氟奮適用于需要長期用藥及不合作的精神分裂癥患者。氟奮乃靜（含有羥基）乃靜（含有羥基）氟奮乃靜癸酸酯氟奮乃靜癸酸酯（4 4）改善藥物的吸收，提高生物利用度）改善藥物的吸收，提高生物利用度 雷米普里拉（含有羧基）雷米普里拉（含有羧基）雷米普利（酯）雷米普利（酯）（5 5）改善藥物的溶解性）改善藥物的溶解性 撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。 鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手術(shù)鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手

33、術(shù)疼痛和癌癥疼痛效果好疼痛和癌癥疼痛效果好（6 6）降低藥物的毒副作用）降低藥物的毒副作用 減小對(duì)胃腸道制激性減小對(duì)胃腸道制激性AspirinAspirin酯類前藥酯類前藥 抗腫瘤藥：美法侖抗腫瘤藥：美法侖 氮甲氮甲 （7 7）消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接）消除藥物不適宜的性質(zhì)（如苦味），使病人容易接受受 氯霉素（有苦味，含有羥基）氯霉素（有苦味，含有羥基）無味氯霉素（生成無味氯霉素（生成棕櫚酸酯）棕櫚酸酯）6 6、前藥修飾的方法、前藥修飾的方法（1 1）形成酯基的前藥修飾）形成酯基的前藥修飾: : 含有醇羥基、酚羥基或羧酸含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團(tuán)的藥物基團(tuán)的藥物(2)(2

34、)形成酰胺的前藥修飾形成酰胺的前藥修飾: :胺類、羧酸類藥物胺類、羧酸類藥物(3)(3)形成亞胺或其它活性基團(tuán)的活性形成亞胺或其它活性基團(tuán)的活性: : 結(jié)構(gòu)中含有氨基或結(jié)構(gòu)中含有氨基或羰基的藥物可以形成亞胺羰基類可以形成羰基的藥物可以形成亞胺羰基類可以形成SchiffsSchiffs堿、堿、肟、縮醛或縮酮等肟、縮醛或縮酮等四、軟藥四、軟藥 1 1、軟藥：本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，、軟藥：本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和毒性的化合物。極易代謝經(jīng)代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和毒性的化合物。極易代謝失活的部位稱為軟部位。軟藥可以減少藥物毒性代謝產(chǎn)失活的部位稱為軟部位。軟藥可以減少藥物毒性代謝產(chǎn)物，提高治療指數(shù)；也可以避免體內(nèi)產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物，提高治療指數(shù)；也可以避免體內(nèi)產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物以及減少藥物的相互作用。物以及減少藥物的相互作用。2 2、軟藥是一類本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后、軟藥是一類本身具有治療作用的藥物，在體內(nèi)作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。性的化合物。3 3