重型β地中海貧血的診斷和治療指南

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上中華兒科雜志：2010年3月第48卷第3期Chin J Pedian 2010 voL 48.o 3標(biāo)準方案指南重型ß地中海貧血的診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會 一、前言 ß地中海貧血(簡稱ß地貧)是臨床常見的遺傳性溶血性貧血。世界人口約l .5的攜帶本病基因(即約8000萬9000萬人)，每年至少有20萬的純臺子或雙重雜合子基因型B地貧的新生兒出生1-2。20世紀80年代，我國20省、市、自治區(qū)60萬人血紅蛋白病調(diào)查結(jié)果顯示：ß地貧的患病率約為0.673。廣東、廣西、福建、湖南、云南、貴州、四

2、川、香港、澳門等地區(qū)高發(fā)，患病率約為2 規(guī)范性的終身輸血和去鐵治療是重型ß地貧的關(guān)鍵性治療措施?；純喝绮恢委?，多于5歲前死亡。若嬰幼兒期開始接受正規(guī)的高量輸血和去鐵治療，患兒可無明顯臨床特征，發(fā)育亦可基本正常。但由于基層臨床醫(yī)師和患兒家長對本病認識不足：以及我國經(jīng)濟發(fā)展水平的限制，許多患兒未得到及時的診斷和正規(guī)的輸血、去鐵治療。規(guī)范診療方案對提高臨床診療水平、延長患兒壽命以及改善生存質(zhì)量具有十分重要的意義。 本指南參考國際地中海貧血聯(lián)盟(TIF)的最新診療建議和有關(guān)文獻，旨在為我國兒科醫(yī)生規(guī)范化診斷和治療重型ß地貧提供參考： 二、證據(jù)水平及推薦等級 參照2001年英國牛津循

3、證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級與推薦意見強度4將證據(jù)水平分為I、和V共5個級別，推薦等級分為A、B、C和D共4個等級，見表1。本指南治療平以證據(jù)水平/推薦等級表示。表1證據(jù)分級水平和推薦等級研究設(shè)計狀況證據(jù)水平推薦等級同質(zhì)隨機對照試驗RCT的系統(tǒng)評價或單個RCT 同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價或單個隊列研究 (包括低質(zhì)量RCT，如隨訪率80) 同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價或單個病例對照 病例系列研究(包括低質(zhì)量隊列和病倒對照研究) 無明確證據(jù)的專家意見 IVABBCD 三、病因與基本概念 人類ß珠蛋白基因簇定位于第11號染色體短臂1區(qū)2帶(11pl.2)。ß地貧是由于ß珠蛋白基因缺陷所致

4、，主要是點突變，少數(shù)為基因缺失?；蛉笔Ш忘c突變致ß鏈的生成完全受抑制者稱為ßo地貧；而基因缺失和點突變致ß鏈的生成部分受抑制者稱為ß+地貧5-6。 染色體上的兩個等位基因突變點相同者稱為純合子；同源染色體上只有一個突變點者稱為雜合子；等位基因的兩個突變點不同者稱為雙重雜合子。重型ß地貧的基因型(gencotype)為純合子或雙重雜合子狀態(tài)。臨床根據(jù)病情的嚴重程度將ß地貧分為重型、輕型和中間型。輕型者一般無癥狀或輕度貧血，因此易被忽略，多在家系調(diào)查時被篩查發(fā)現(xiàn)。中間型多于幼童期出現(xiàn)中度貧血，但嚴重度不及重型。重型者呈慢性進行性溶血性貧

5、血，嚴重威脅患兒生命和生存質(zhì)量，是臨床工作關(guān)注的重點。 四、臨床表現(xiàn) 患兒出生時無癥狀，至3-12個月開始發(fā)病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾腫大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長而日益明顯。 長期重度貧血使骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、顴部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，為地貧特殊面容。長期重度貧血的患兒易并發(fā)支氣管炎或肺炎：當(dāng)并發(fā)含鐵血黃索沉著癥對，因過多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀其中最嚴重的是心力衰竭，為貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。 五、診斷 (一)現(xiàn)癥者診

6、斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查，特別是胎兒血紅蛋白(HbF)含量增高及家系調(diào)查等可予臨床診斷，有條件應(yīng)行分子生物學(xué)基因診斷。 1臨床表現(xiàn)：典型的臨床特征。 2血液學(xué)改變：(1)外周血血紅蛋白(Hb)60 g/L，呈小細胞低色素性貧血。紅細胞形態(tài)不一、大小不等，中央淡染區(qū)擴大，出現(xiàn)靶形紅細胞和紅細胞碎片，網(wǎng)織紅細胞正?；蛟龈撸⒐δ芸哼M時，白細胞和血小板減少。(2)骨髓象呈紅細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數(shù)，成熟紅細胞改變與外周血相同。(3)紅細胞滲透脆性明顯降低：(4)首診時血紅蛋白電泳顯示HbF顯著增高，一般達3090，是診斷重型ß地貧的重要依據(jù)。HbF不增高應(yīng)排除近期輸

7、血的影響，可在輸血后3個月左右復(fù)查7。 3區(qū)域及家系調(diào)查：區(qū)域調(diào)查示患兒來自地貧高發(fā)區(qū)域?；純焊改赣H外周血象呈小細胞低色素性貧血，血紅蛋日電泳呈HbA2含量升高(3.56 .0)；有條件者應(yīng)進一步通過分子生物學(xué)的方法檢查證實為ß地貧基因雜合子。 4基因診斷：有條件者應(yīng)進行基因診斷。可采用限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性(RFLP)連鎖分析、PCR-限制酶切法、PCRASO點雜交、反向點雜交(PDB)和DNA測序等方法檢測ß地貧基因缺陷的類型和位點8”。 目前世界范圍已發(fā)現(xiàn)200多種ß基因突變類型，中國人中已發(fā)現(xiàn)34種，因此ß地貧的遺傳缺陷具有高度異質(zhì)性，但其中

8、5種熱點突變” 9-10：CD4142(-TCTT)、IVS-2-654(CT)、CDl7(AT)、TATA box28(AG)和CD7172(+A)，約占突變類型的90。 (二)產(chǎn)前診斷 在我國地貧高發(fā)地區(qū)應(yīng)推廣專項婚前檢查。如夫婦雙方均為ß地貧基因攜帶者(ß地貧雜合子)，可于妊娠第812孕周吸取絨毛，妊娠第1620孕周抽羊水分離脫落細胞，妊娠第20孕周后抽取臍帶血，按上述基因診斷方法檢測胎兒是否獲得了ß地貧缺陷基因11” (三)鑒別診斷 本病需與以下疾病鑒別： 1缺鐵性貧血：需與發(fā)生于嬰兒期的重度缺鐵性貧血相鑒別。缺鐵性貧血多有缺鐵病因，無溶血證據(jù)紅細胞游離原

9、卟啉(FEP)升高及血清鐵降低，鐵劑治療有良好反應(yīng)。 2紅細胞G-6PD缺乏所致先天性非球形細胞性溶血性貧血(CNSHA)：重型者與重型ß地貧臨床表現(xiàn)相似。但CNSHA感染及氧化性藥物可加重貧血，紅細胞Heinz小體陽性，HbF含量正常。 3.遺傳性球形紅細胞增多癥：外周血涂片紅細胞呈小球形，紅細胞滲透脆性及孵育滲透脆性增加。 4.慢性自身免疫性貧血：由于機體出現(xiàn)抗自身紅細胞膜的免疫抗體，使紅細胞破壞所致溶血，Coombs試驗陽性。 六、治療 規(guī)范性長期輸血和去鐵治療是本病最主要的治療方法，如有HLA相同的同胞供者可選擇接受造血干細胞移植，脾切除術(shù)為姑息的治療手段。 (一)輸血療法

10、輸血目的在于維持血紅蛋白濃度接近正常水平，保障機體攜氧能力，抑制自身骨髓產(chǎn)生的缺陷紅細胞12-13。（一）輸血療法1.輸血計劃：研究表明維持Hb>90105g/L才能基本保證患兒正常生長發(fā)育，允許正常的日?；顒?，抑制骨髓及髓外造血，并將鐵負荷控制在最低限度14-16 I/A：。已經(jīng)確診為重型ß地貧患兒，推薦：Hb<90/L時啟動輸血計劃：每25周輸血一次，每次輸濃縮紅細胞0 .51單位10kg(我國將200 m1全血中提取的濃縮紅細胞定義為1單位)，每次輸血時間大于34 h；輸血后Hb維持在90140g/L。 2.選擇血液制品的原則17 /B：應(yīng)選擇ABO及Rh(D)血型

11、相同的紅細胞制品，有條件時還可選擇與抗原C、E及Kell相匹配的紅細胞制品；推薦使用去除白細胞的濃縮紅細胞制品；對有嚴重過敏反應(yīng)者應(yīng)選擇洗滌紅細胞；避免應(yīng)用親屬的血液。 3.輸血反應(yīng)及處理：發(fā)熱反應(yīng)：反應(yīng)嚴重時應(yīng)立即停止輸血，體溫較高者需應(yīng)用物理降溫或藥物降溫。過敏反應(yīng)：立即停止輸血，并用腎上腺索及地塞米松靜脈輸注。溶血反應(yīng)：立即停止輸血，并進行擴容利尿，堿化尿液，保護腎臟。細菌污染反應(yīng)：立停止輸血，抽取患兒及供者血液行細菌培養(yǎng)；使用抗生索抗感染治療。循環(huán)超負荷：按急性左心衰竭處理，根據(jù)患兒情況控制輸血量及減慢滴速。降低傳染病的感染措施：嚴格選擇供血者。 (二)去鐵治療 1鐵負荷評估：檢測血清

12、鐵蛋白是反映機體鐵負荷狀況最簡單實用的方法18IA。血清鐵蛋白升高提示鐵負荷增加，但需排除感染、肝炎或肝損害。而血清鐵蛋白降低提示鐵負荷減少同時也需排除患兒維生素C缺乏所致。建議每36個月動態(tài)檢測一次VD。 肝穿刺活檢后通過原子吸收光譜學(xué)測定肝鐵濃度(liver iron concentration, LIC)是評價機體鐵負荷狀況的金標(biāo)準19IA；該檢測方法敏感性及特異性均高，同時還可進行肝組織病理學(xué)分析，但為創(chuàng)傷性檢查。造血干細胞移植前及年齡大于10歲者建議檢測LICVD。 有研究報道應(yīng)用超導(dǎo)量子干涉設(shè)備（superconducting quantum interference，SQUID)

13、進行肝臟鐵負荷評估，也有報道采用核磁共振(MRI)技術(shù)進行心臟鐵負荷評估，兩者均具有無創(chuàng)性及快速性等優(yōu)點，但需標(biāo)準化20-21B。 2.開始去鐵治療的時機和監(jiān)測：輸血次數(shù)1020次，或血清鐵蛋白>1000ug/L22 IA。去鐵治療后每36個月監(jiān)測血清鐵蛋白，當(dāng)血清鐵蛋白<1000 ug/L可暫停使用鐵鰲合劑：VD。 3.去鐵藥物：目前臨床上應(yīng)用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺(desfemoxamine，DFO)、去鐵酮(defenpne，DFP，L1)和地拉羅司(Deferairox，DFX，ICL670)。 （1）去鐵胺：去鐵胺是三價鐵離子螯合劑，能與三價鐵離子結(jié)合成鐵胺復(fù)合物。其藥

14、物代謝半衰期為2030 min，代謝后主要通過尿液排出。 用藥方法：配成10的濃度(5 m1注射用水溶解500mg去鐵胺)，推薦采用輸液泵持續(xù)皮下注射，晚上睡覺時使用，每次輸注時間812 h23IA。兒童標(biāo)準劑量為2040m/(kg·d)青春期前劑量不應(yīng)超過40mg (kg·d)，防止對骨骼生長的影向，成人劑量為5060 m/(kg·d)，每周連續(xù)應(yīng)用57 d2IA。維生素C與螯合劑聯(lián)合應(yīng)用可增強去鐵胺從尿中排鐵的作用，唾前空腹口服維生素C，劑量23 mg/(kg·d) 24B。如血清鐵蛋白持續(xù)升高或合并嚴重心臟疾病或骨髓移植前，應(yīng)連續(xù)24 h應(yīng)用去鐵胺

15、5060 mg/(kg·d)靜脈滴注”。B。 治療指數(shù)(毒性指數(shù))=平均每日去鐵胺劑量(mg/kg)血清鐵蛋白ug/L。應(yīng)保持治療指數(shù)<0.025，以減少去鐵胺毒副作用26”。IA。 注意事項及副作用：用藥前后應(yīng)監(jiān)測血清鐵蛋白、尿鐵。去鐵治療有效時小便常呈橙紅色。去鐵胺不能加入血液中一起靜滴，以免不能正確分析發(fā)熱、皮疹等副作用。皮下注射部位首選腹部，每天應(yīng)更換腹部注射部位，以助藥物吸收。維生素C可動員鐵及氧化代謝并間接影響心肌細胞，在重度鐵負荷時不宜使用大劑量維生素C；在停用去鐵胺期間也應(yīng)停止服用維生素C24B。去鐵胺偶見過敏反應(yīng)，長期使用偶可致白內(nèi)障和長骨發(fā)育障礙，劑量過大可

16、引起視力和聽覺減退。建議注意檢查生長發(fā)育及骨發(fā)育，定期檢測視力及聽力VD。 (2)去鐵酮：去鐵酮是一種二齒狀突起的口服鐵螯臺劑?？诜o藥后于上消化道快速吸收，藥物代謝半衰期為34 h。空腹服藥24 h可達血藥峰濃度，經(jīng)葡萄糖醛酸化代謝失活，最終主要經(jīng)尿液排出。 有報道對心臟鐵沉積有較強治療作用27IA。 用藥方法：標(biāo)準劑量為75 mg/（kg·d），分3次口服，每日最大劑量不超過100mgkg28IA。適用于6歲以上的兒童(中國藥品說明書)。 注意事項及副作用：目前維生素C在去鐵酮治療中的聯(lián)合作用尚未明確，不推薦聯(lián)臺應(yīng)用。去鐵酮常見的副作用是關(guān)節(jié)痛(主要是大關(guān)節(jié))、一過性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶

17、升高，還有胃腸道反應(yīng)和鋅缺乏。嚴重的副作用是粒細胞減少癥(<1.5×109L)和粒細胞缺乏癥(<0.5×10×9L)，建議定期檢測外周血常規(guī)。若出現(xiàn)粒細胞減少癥應(yīng)暫停使用，若出現(xiàn)粒細胞缺乏癥則從此禁用VD。 (3)地拉羅司：地拉羅司為一種新型的三價鐵螯合劑，口服吸收率高，藥物代謝半衰期816 h，24 h達血藥峰值，3 d后濃度達穩(wěn)定狀態(tài)，代謝后主要經(jīng)糞便排出。 用藥方法：接受1020次輸血治療后地拉羅司的常用劑量為20 mg(kg·d)；如患兒鐵負荷量高，則其劑量為30 mg(kg·d)；如患兒鐵負荷量低，則其劑量為1015 mg

18、(kg·d) 29-31IA。國外一項前瞻性對照研究比較296例重型地貧患兒服用地拉羅司與290例應(yīng)用去鐵胺治療發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司劑量20 mg(kg·d)能維持血清鐵蛋白在2000ug/L；如口服地拉羅司劑量30 mg(kg·d)，血清鐵蛋白每年平均下降1249ug/L29IA。應(yīng)用LIC分析鐵負荷狀態(tài)發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司20 mg(kg·d)能有效達到體內(nèi)鐵平衡，而劑量為30 mg(kg·d)可達到降低機體內(nèi)鐵蓄積的目的，劑量為10 mg(kg·d)則不足以降低機體內(nèi)鐵蓄積并出現(xiàn)鐵蓄積緩慢增加狀態(tài)30-31IA。適用于2歲以上的兒童，每

19、日一次，餐前口服。 注意事項及副作用：可引起胃腸道反應(yīng)、皮疹；以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，偶有聽覺減退。還可引起血肌酐升高，建議定期檢查腎功能，腎功能不全時慎用VD。 (4)聯(lián)合用藥：單獨應(yīng)用去鐵胺或去鐵酮的去鐵療效不佳時，可兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。研究表明聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺(1周兩次，每次40 mg/kg)與去鐵酮標(biāo)準劑量75 mg(kg·d)能有效控制血清鐵蛋白水平32B。最近有一項隨機對照研究分析65例地貧，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺(1周5 d)及去鐵酮(1周7 d)比單純應(yīng)用去鐵胺劑量為40 mg/(kg·d)，1周5次，能更有效降低血清鐵蛋白水平33B。 (三)造血干細胞移植 造血干細胞

20、移植（HSCT）是目前臨床治愈重型B地貧的惟一方法。血緣相關(guān)供者的HSCT尤其是骨髓移植已經(jīng)歷經(jīng)30年的考驗，其臨床療效肯定：非血緣相關(guān)供者的HSCT實際臨床應(yīng)用時間尚短，屬探索性的治療：根據(jù)干細胞來源分為骨髓移植（BMT）、外周血干細胞移植(PBSCT)和臍血移植(UCBT)。 移植前對患兒進行危險因素評分：肝腫大：“0”分為肋下2；“1”分為肝腫大2；肝纖維化：“0”分為無纖維化；“l(fā)”分為纖維化。鐵螯合劑應(yīng)用史：“0”分為規(guī)則使用，“l(fā)”分為不規(guī)則使用34。由此患兒分為3度：度“0分”度：1-2分，度：3分。度者移植治愈率高且合并癥少。在我國重型ß地貧病者中絕大多數(shù)屬于度及以上，少有I度；年齡大小與病程長短、鐵負荷、器官損傷程度是一致的，故本病年齡越小，移植效果也越好，有條件患兒應(yīng)盡早(26歲)接受HSCTI/A。 選擇移植供體的原則是根據(jù)HLA配型進行選擇35-