醫(yī)療器械GMP新增附錄體外診斷試劑

1、附件醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)附錄體外診斷試劑第一部分 圍和原則1.1 本附錄適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。1.2 本附錄是對體外診斷試劑生產質量管理規(guī)的特殊要求。第二部分 特殊要求2.1 人員2.1.1 體外診斷試劑生產、 技術和質量管理人員應當具有醫(yī) 學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與所生產產品相關的專業(yè) 知識，并具有相應的實踐經驗， 以確保具備在生產、 質量管理中 履行職責的能力。2.1.2 凡在潔凈室 （區(qū)） 工作的人員應當定期進行衛(wèi)生和微 生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面培訓。臨時進入潔凈室（區(qū)） 的人員，應當對其進行指導和監(jiān)督。2.1.3 從事體外診斷試劑生產的全體人員， 包括

2、清潔、 維修 等人員均應當根據其產品和所從事的生產操作進行專業(yè)和安全 防護培訓。2.1.4 應當建立對人員的清潔要求， 制定潔凈室 （區(qū)） 工作 人員衛(wèi)生守則。人員進入潔凈室（區(qū)）應當按照程序進行凈化， 并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操 作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。 裸手消毒劑的種類 應當定期更換。2.1.5 應當制定人員健康要求， 建立人員健康檔案。 直接接 觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次。 患有傳染性和感染 性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作。2.1.6 應當明確人員服裝要求， 制定潔凈和無菌工作服的管 理規(guī)定。工作服及其質量應當與生產操作的

3、要求及操作區(qū)的潔凈 度級別相適應， 其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員 的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，胡須及腳部， 并能阻留人體廠區(qū)的地面、 路面周圍環(huán)境行政區(qū)、 生活區(qū)和輔助區(qū)無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發(fā)、 脫落物。2.2 廠房與設施2.2.1 應當有整潔的生產環(huán)境。及運輸等不應對產品的生產造成污染 的總體布局合理， 不得對生產區(qū)有不良影響。 廠區(qū)應當遠離有污 染的空氣和水等污染源的區(qū)域。2.2.2 生產廠房應當設置防塵、 防止昆蟲和其他動物進入的 設施。潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區(qū)） 的門應當向潔凈度高的方向開啟。223應當根據體外診

4、斷試劑的生產過程控制，確定在相應級別的潔凈室（區(qū)）進行生產的過程，避免生產中的污染?？諝?潔凈級別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應當大于 5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應當有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應當合理。酶聯免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試 劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、干化學法試劑、細 胞培養(yǎng)基、校準品與質控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組 分的配制及分裝等產品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及包裝等，生產區(qū)域應當不低于100,000級潔凈度級別。陰性或陽性血清、質粒或血液制品等的處理操作，生產區(qū)域應當不低于10

5、，000級潔凈度級別，并應當與相鄰區(qū)域保 持相對負壓。2.2.6 無菌物料等分裝處理操作，操作區(qū)域應當符合局部 100級潔凈度級別。普通類化學試劑的生產應當在清潔環(huán)境中進行。2.2.8 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別應當符合下表規(guī)定：表 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別潔凈度級別塵粒最大允許數/ mf微生物最大允許數:> 5m> 5 i m浮游菌/ mi沉降菌/皿100級3,50005l10,000 級350,0002,0001003100,000 級3,500,00020,00050010潔凈室（區(qū)）應當按照體外診斷試劑的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局， 人流、 物流走向

6、應當 合理。同一潔凈室（區(qū)）或相鄰潔凈室（區(qū)）間的生產操作不得 互相交叉污染。2.2.10 進入潔凈室（區(qū)） 的管道、 進回風口布局應當合理， 水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具不得 懸吊。2.2.11 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應當與產品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控制在1828 C,相對濕度控制在45%65%。2.2.12 潔凈室（區(qū)）和非潔凈室（區(qū)）之間應有緩沖設施。2.2.13 潔凈室（區(qū)）的表面（墻面、地面、天棚、操作臺 等）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積 塵，并便于清潔處理和消毒。2.2.14 潔凈室（區(qū)）的空氣如循環(huán)使用應當

7、采取有效措施 避免污染和交叉污染。2.2.15 潔凈室（區(qū)） 的水池、 地漏應安裝防止倒灌的裝置， 避免對環(huán)境和物料造成污染。100 級的潔凈室（區(qū)）不得設置地漏。2.2.16 產塵操作間應當保持相對負壓或采取有效措施，防 止粉塵擴散，避免交叉污染。2.2.17 對具有污染性、傳染性和高生物活性的物料應當在受控條件下進行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等2.2.18 生產激素類、 操作有致病性病原體或芽胞菌制品的， 應當使用單獨的空氣凈化系統(tǒng)， 與相鄰區(qū)域保持負壓， 排出的空 氣不能循環(huán)使用。2.2.19 進行危險度二級及以上的病原體操作應當配備生物 安全柜， 空氣應當進行過濾處理后方可排出。

8、應當對過濾器的性 能進行定期檢查以保證其有效性。 使用病原體類檢測試劑的陽性 血清應當有相應的防護措施。2.2.20 對于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按 照有關部門頒布的行業(yè)標準， 如人間傳染病微生物名錄、 微生物 和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則、 實驗室生物安全通用要求 等相關規(guī)定，配備相應的生物安全設施。2221生產聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產和檢驗 應當在獨立的建筑物或空間進行， 保證空氣不直接聯通， 防止擴 增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產和質檢的器具不得混 用，用后應嚴格清洗和消毒。2.2.22 潔凈室（區(qū)）的人數應當與潔凈室（區(qū)）面積相適 應。2.2.23

9、對生產環(huán)境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應 當在清潔環(huán)境進行生產。清潔條件的基本要求： 要有防塵、通風、 防止昆蟲或其他動 物以及異物混入等措施；人流、 物流分開， 人員進入生產車間前 應當有換鞋、 更衣、佩戴口罩和帽子、 洗手、 手消毒等清潔措施； 生產場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、 消毒；應當對生產區(qū)域進行定期清潔、 清洗和消毒； 應當根據生 產要求對生產車間的溫濕度進行控制。2.2.24 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、 具有生物活性或來源于生物體的物料的管理應當符合國家相關 規(guī)定。 所涉及的物料

10、應當列出清單， 專區(qū)存放、 專人保管和發(fā)放， 并制定相應的防護規(guī)程。2.2.25 動物室應當在隔離良好的建筑體，與生產、質檢區(qū) 分開，不得對生產造成污染。2.3 設備2.3.1 潔凈室（區(qū)） 空氣凈化系統(tǒng)應當經過確認并保持連續(xù) 運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。若停機后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)， 應當進行必要的測試或驗 證，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。2.3.2 應當確定所需要的工藝用水。 當生產過程中使用工藝 用水時，應當配備相應的制水設備， 并有防止污染的措施， 用量 較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區(qū)） 的用水點。 工藝用水應 當滿足產品質量的要求。2.3.3 應

11、當制定工藝用水的管理文件， 工藝用水的儲罐和輸 送管道應當滿足所生產的產品對于水質的要求， 并定期清洗、 消 毒。2.3.4 配料罐容器與設備連接的主要固定管道應當標明存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設備運行狀態(tài)。2.3.5 與物料或產品直接接觸的設備、 容器具及管道表面應 當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產 品發(fā)生化學反應和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。2.3.6 需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應當配備相 應的冷藏、冷凍儲存設備， 并按規(guī)定監(jiān)測設備運行狀況、記錄儲 存溫度。冷藏、冷凍體外診斷試劑應當配備符合其溫度要求的運輸設 施設備。2.4 設計開發(fā)2

12、.4.1 研制條件， 包括配合使用的設備、 儀器和試劑應當滿 足研究所需，研制所用的設備、儀器和試劑應當保存使用記錄。2.4.2 研制過程中主要原料、 中間體、 重要輔料應當明確來 源，其數量、使用量及其剩余量應當保存記錄。2.4.3 工藝研究、技術要求 /分析性能研究、穩(wěn)定性研究、 檢驗、臨床試驗 /評價（包括預實驗）研究、參考值研究等各個 階段的樣品數量、貯存條件、 留樣、 使用或銷毀情況應當保存記 錄，樣品試制量應當滿足從事研究所需要的數量。2.5 采購2.5.1 外購的標準品、校準品、質控品、生產用或質控用血 液的采購應滿足可追溯要求。 應當由企業(yè)或提供機構測定病原微生物及明確定值圍；

13、 應當對其來源地、 定值圍、滅活狀態(tài)、 數量、 保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄，并由專人負責。2.6 生產管理2.6.1 潔凈室（區(qū)） 使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經過 凈化處理。 與產品使用表面直接接觸的氣體， 其對產品的影響程 度應當進行驗證和控制，以適應所生產產品的要求。2.6.2 生產設備、 容器具等應當符合潔凈環(huán)境控制和工藝文 件的要求。2.6.3 應當按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理， 應當明確規(guī)定中間品的儲存條件和期限。物料應當在規(guī)定的使用期限， 按照先進先出的原則使用。 無 規(guī)定使用期限的， 應當根據物料的穩(wěn)定性數據確定儲存期限。 儲 存期發(fā)現儲存條件變化且可能影響產

14、品質量時，應及時進行復 驗。2.6.4 進入潔凈室（區(qū)）的物品應當按程序進行凈化處理。2.6.5 在生產過程中， 應當建立產品標識和生產狀態(tài)標識控 制程序，對現場各類物料和生產區(qū)域、 設備、 管路的狀態(tài)進行識 別和管理。2.6.6 應當對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。 如有 顯著差異，必須查明原因， 在得出合理解釋， 確認無潛在質量事 故后，方可按正常產品處理。2.6.7 應當制定批號管理制度， 對主要物料、 中間品和成品 按規(guī)定進行批號管理， 并保存和提供可追溯的記錄。 同一試劑盒 各組分批號不同時應當盡量將生產日期接近的組分進行組合， 在 每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。

15、整個試劑盒的有 效期應當以最先到有效期的組分的效期為準。2.6.8 不同品種產品的生產應當做到有效隔離， 以避免相互 混淆和污染。 有數條包裝線同時進行包裝時， 應當采取隔離或其 他有效防止混淆的措施。2.6.9 應當制定潔凈室 （區(qū)） 的衛(wèi)生管理文件， 按照規(guī)定對 潔凈室（區(qū)）進行清潔處理和消毒，并做好記錄。所用的消毒劑 或消毒方法不得對設備、容器具、物料和產品造成污染。消毒劑 品種應當定期更換，防止產生耐藥菌株。2.6.10 生產設備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產品造成 污染。2.6.11 應當建立清場的管理規(guī)定。前一道工藝結束后或前 一種產品生產結束后必須進行清場， 確認合格后才可以入場

16、進行 其他生產，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用， 使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。2.6.12 應當建立可追溯性程序并形成文件，應當規(guī)定可追 溯的圍、程度、標識和記錄。 記錄應當包括生產過程所用的原材 料、生產過程、生產設備、操作人員和生產環(huán)境等容。2.6.13 生產一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當 影響產品質量的主要因素， 如工藝、 質量控制方法、 主要原輔料、 主要生產設備等需要開展重新驗證的條件發(fā)生改變時， 應當進行 相關容的重新驗證。應當根據不同產品特性提出驗證的時間。2.6.14 生產車間連續(xù)停產一年以上的，重新組織生產前應 當對生產環(huán)境及設施設備、 主要原輔材

17、料、 關鍵工序、 檢驗設備 及質量控制方法等重新進行驗證。連續(xù)停產不足一年的， 如有必要， 也應當重新對生產環(huán)境和 設施設備進行驗證。2.6.15 應當對生產用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理 的操作規(guī)程， 并按照操作規(guī)程的要求， 對生產用滅活前后的血清 或血漿狀態(tài)進行明顯的區(qū)分和標識。2.6.16 生產中的廢液、廢物等應當進行無害化處理，并符 合相關的環(huán)保要求。2.7 質量控制2.7.1 應當建立校準品、 參考品量值溯源程序。 對每批生產 的校準品、參考品進行賦值。2.7.2 生產和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲存、 保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定和 病原微生物

18、實驗室生物安全管理條例。 應當建立生產用菌毒種的 原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。2.7.3 生產用細胞應當建立原始細胞庫、 主代細胞庫、 工作 細胞庫。 應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。 自行制備抗 原或抗體，應當對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追 溯。2.7.4 應當對檢驗過程中使用的標準品、 校準品、 質控品建 立臺賬及使用記錄。應當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、 主要技術指標、 保存狀態(tài)等信息， 按照規(guī)定進行復驗并保存記錄。2.7.5 留樣應當在規(guī)定條件下儲存。 應當建立留樣臺賬， 及 時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應當注明留樣批號、效期、 檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等。留樣期滿后應當對留樣檢驗報 告進行匯總、分析并歸檔。第三部分 術 語3.1 下列術語的含義是： 批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或） 字 母的組合。物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。 主要物料：試劑產品組成中在性能上起到主要作用的成分。物料平衡： 在適當考慮可允許的正常偏差的情況下， 產品或 物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間持平。潔凈室 （區(qū) ）：需要對塵粒及