質(zhì)子泵抑制劑的新進展

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上質(zhì)子泵抑制劑的新進展  目前，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是臨床上治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流?。℅ERD）、吻合口潰瘍和卓艾綜合征（ZES）等酸相關(guān)性疾病的首選藥物。PPI的主要作用機制如下： 經(jīng)過十年的臨床應用，第一代PPI顯現(xiàn)出許多不足之處，如起效緩慢、療效不穩(wěn)定、病人的療效存在顯著的個體差異，而且，也存在明顯的藥物間相互作用。在2000年舉行的歐洲消化專家共識會上，世界著名的消化專家Tygtat GNJ(荷蘭)、Sachs G(美國)及Robinson M(美國)等，對第一代PPI的局限性和新一代PPI的優(yōu)點及其在酸相關(guān)性疾病，特別是在GERD中的應用

2、進行了全面的回顧和總結(jié)。    第一代PPI的局限性    藥物的相互作用及療效的個體差異    第一代PPI（奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索 拉唑)，依賴肝細胞色素P450同工酶（CYP2C19和CYP3A4）進行代謝和清除，因此，與其它經(jīng)該同工酶進行代謝和清除的藥物有明顯的相互作用。由于CYP2C19的基因多態(tài)性，導致該同工酶的活性及第一代PPI的代謝表型發(fā)生了變異，使不同個體間的CYP2C19表現(xiàn)型存在著強代謝型（EM）和弱代謝型（PM）之分。因此可見，第一代PPI的藥效發(fā)揮

3、受代謝影響極大，使療效存在顯著的個體差異。    抑酸效果受給藥時間及食物的影響    給藥時間對第一代PPI的24小時抑酸效果有明顯影響。例如，奧美拉唑晨起服用，胃內(nèi)pH>3的狀態(tài)約能維持14小時，如果在夜間服用，只能維持9小時；蘭索拉唑晨起服用的抑酸效果也較夜間服藥更強。食物對第一代PPI的抑酸效果也產(chǎn)生明顯的影響。有研究顯示，空腹服用第一代PPI的生物利用度較好，藥物的血漿濃度較高（最高達1.5mol/L），而進食后服藥的生物利用度較差，藥物的血漿濃度較低，最高只能達到0.75mol/L左右。此外，第一

4、代PPI的吸收隨劑量呈非線性增加。    抑酸效果不持久    第一代PPI的抑酸效果不持久，使用第一代PPI的GERD患者，夜間酸高峰癥狀較多見，也較嚴重。即使奧美拉唑或蘭索拉唑每天給藥2次，仍會出現(xiàn)夜間酸高峰現(xiàn)象。 （定義： NAB夜間酸突破- 口服PPI后，患者夜間胃內(nèi)pH<4.0的時間超過1小時 可能的機制：ü 夜間質(zhì)子泵更新激活，逃逸PPIü 夜間食物刺激少，激活的質(zhì)子泵少。而PPI僅對激活的質(zhì)子泵有效抑制，故PPI夜間抑酸作用弱ü 夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多）

5、    起效較慢    PPI發(fā)揮抑酸作用，首先需要活化的PPI聚集于分泌小管，而且，PPI只對處于活化狀態(tài)的H，KATP酶發(fā)揮作用。第一代PPI首次給藥后往往不能100起效，因此，只有在多次給藥后，才能發(fā)揮最大抑酸作用，這使第一代PPI起效較慢，不能及時緩解患者的癥狀。    藥代、藥效學上的種種不足之處，使第一代PPI在治療酸相關(guān)性疾病，特別是GERD中，存在著很大的局限性，難以成為臨床上理想的抑酸劑。    新一代PPI的特點&#

6、160;   理想的臨床抑酸效果    雷貝拉唑抑制胃酸分泌的優(yōu)勢在于能持續(xù)提高胃內(nèi)pH值，抑酸作用更強、更有效，對酸相關(guān)性疾病的臨床療效更優(yōu)越。由于雷貝拉唑和奧美拉唑的pKa值不同，在新生和衰老的壁細胞中，雷貝拉唑的聚積濃度均比奧美拉唑高10倍，使雷貝拉唑?qū)@兩種細胞都有更好的抑酸效果，起效也更快。維持24小時胃內(nèi)pH值>3和4時間，雷貝拉唑顯著長于奧美拉唑。首次用藥后，胃內(nèi)pH值>3和4的時間百分比，雷貝拉唑分別是54.6和44.1，奧美拉唑是36.5和24.7，而安慰劑只有19.1和7.6，三者有顯著性差異

7、。    抑酸作用起效快，全天維持較高的抑酸水平    多項研究證實了雷貝拉唑的快速抑酸作用。    觀察對象服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第1和第8天的胃內(nèi)酸度變化（圖1、2），可以看出，雷貝拉唑顯著降低第1天整個24小時內(nèi)的胃內(nèi)酸度（P < 0.001），雷貝拉唑?qū)?4小時胃內(nèi)酸度的抑制率為66，而奧美拉唑為35。第8天時，雖然雷貝拉唑和奧美拉唑均仍能顯著降低24小時胃內(nèi)酸度，但雷貝拉唑的抑酸效果顯著優(yōu)于奧美拉唑。Robinson等評估了雷貝拉唑?qū)? 500多例

8、糜爛性食管炎患者的療效，結(jié)果顯示，64的患者在治療第1天的白天，GERD癥狀就得到了完全緩解，再一次證明雷貝拉唑臨床起效迅速。 圖1  23位Hp陰性的健康志愿者服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第1天胃內(nèi)酸度變化圖2  23位Hp陰性的健康志愿者服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第8天胃內(nèi)酸度變化    研究也證實，雷貝拉唑全天都可維持較高的抑酸水平，尤其在夜間。研究不同PPI對幽門螺桿菌（Hp）陰性健康志愿者夜間胃內(nèi)pH的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次給予雷貝拉唑20mg就能達到較高的夜間胃內(nèi)pH值，與泮托拉唑、奧美拉唑、MUPS之間有顯著

9、差異（圖3）。 圖3  單次給予PPI對Hp陰性健康志愿者24小時胃內(nèi)PH中位值的影響    在大范圍患者群中抑酸效果穩(wěn)定    由于第一代PPI的代謝受細胞色素P450同工酶CYP2C19不同代謝型的影響，因此，奧美拉唑的快速代謝可能導致某些患者的療效較差，甚至治療失敗。泮托拉唑、蘭索拉唑也受到不同程度的影響。而雷貝拉唑主要經(jīng)非酶途徑代謝，因而不會出現(xiàn)這種在代謝、胃內(nèi)pH效應以及臨床療效方面的變異性，可在大范圍患者中取得穩(wěn)定的抑酸效果（圖4）。 圖4  雷貝拉唑和奧美拉唑抑酸強度比較 

10、;   無明顯的藥物相互作用    雷貝拉唑不經(jīng)P450同工酶而主要是通過非酶代謝途徑轉(zhuǎn)化為硫醚，因此，極少產(chǎn)生藥物間的相互作用。而奧美拉唑在臨床上有明顯的藥物相互作用，會降低苯妥英、卡馬西平、華法林和安定的藥物清除率。雷貝拉唑與這些藥之間則無明顯的相互作用。    雷貝拉唑的臨床優(yōu)勢    綜上所述，由于第一代PPI的藥代動力學特性有顯著的個體差異、有明顯的藥物相互作用、藥物效用受給藥時間和食物的影響、起效較慢而抑酸效果不持久，因此，第一代PP

11、I并非臨床上理想的抑酸劑。針對這些局限性，新一代PPI雷貝拉唑的優(yōu)勢在于：極少經(jīng)P450同工酶代謝而無明顯的藥物相互作用；能快速持久抑制胃酸分泌，服藥第1天即可緩解臨床癥狀；由于CYP2C19遺傳多態(tài)性對其臨床效果無顯著影響，因此，療效無明顯的個體差異，臨床效果更加穩(wěn)定可靠。顯而易見，新一代PPI雷貝拉唑是酸相關(guān)性疾病更為理想的治療藥物。譯自Eur J Gastroenterol Hepatol 2001,13(Suppl 1)PPI的藥代動力學性藥物相互作用值得注意          德國學者Henning等報告

12、,雖然研究證明,涉及質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的藥物相互作用只有少數(shù)有臨床意義,但臨床醫(yī)師在為胃酸相關(guān)疾病患者選擇治療時,應考慮藥物相互作用的可能性,特別是經(jīng)常使用多種藥物的老年患者或同時應用治療指數(shù)較低藥物的患者。(Drug Safety 2006,29 769)     與組胺H2受體拮抗劑相比,PPI抑制胃酸的作用較強,持續(xù)時間較久,治愈率較高,因此被廣泛用于治療胃酸相關(guān)疾病。由于這些疾病需要長期治療,可能使接受PPI和其他藥物治療的患者,出現(xiàn)臨床上有意義的藥物相互作用。因此,了解這種情況下的藥物相互作用機制非常重要。   

13、;  PPI可通過升高胃液的pH值改變其他藥物在胃內(nèi)的釋放(例如,降低酮康唑的抗真菌作用),亦可與三磷酸腺苷依賴性P-糖蛋白相互作用(例如,抑制地高辛排出)或與細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)相互作用(例如降低辛伐他汀的代謝),影響其他藥物的吸收和代謝,從而影響腸內(nèi)的首過代謝和肝清除率。     基于胃液pH值改變的藥物相互作用是一種群特異性效應,因此所有PPI都可能發(fā)生,但每種PPI與其他藥物相互作用的特性及程度已被證實是有差異的。奧美拉唑和泮托拉唑與其他藥物的相互作用研究得最為充分,許多研究證明,奧美拉唑?qū)е滤幬锵嗷プ饔玫目赡苄韵喈敶?因為

14、它與CYP2C19的親合力較強,與CYP3A4的親合力較弱;而泮托拉唑與其他藥物相互作用的可能性似乎較小。雖然對艾美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑的相互作用情況研究得還不夠充分,但有證據(jù)提示,蘭索拉唑和雷貝拉唑產(chǎn)生藥物相互作用的可能性比奧美拉唑小。 質(zhì)子泵抑制劑的研究進展作者: yzg1967    發(fā)布日期: 2008-09-08近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究進展       質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIs）用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制劑

15、，其抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作用位點不同且有著不同的特點，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。第1個PPI奧美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市，第2個PPI蘭索拉唑（lansoprazole）1992年在法國首先上市，1994年10月德國研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本衛(wèi)材公司又推

16、出新的PPI雷貝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月獲FDA批準在美國上市，PPIs治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗所確立、證實。   1、作用機制    經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn)，抑制H+/K+-ATP酶的藥物必須具有3個結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能。    1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用 在受體和第二信使的作用下，位于胃壁細胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP獲得能量，通過H+/K

17、+轉(zhuǎn)運機制，將胞漿內(nèi)H+泵入胃腔，再與CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷由任何刺激引起的胃酸分泌。臨床應用的PPIs多為弱堿性藥物，其原藥活性極小，在腸道吸收入血后轉(zhuǎn)運至胃粘膜壁細胞，最后到達分泌管和酸性腔，該處pH<1，使原藥在此被質(zhì)子化而帶有正電荷并不斷的聚集，且轉(zhuǎn)化為具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)形成一個不可逆的共價二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+轉(zhuǎn)運機制，發(fā)揮抑制酸分泌作用。    1.2構(gòu)效關(guān)系 奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+/K+-ATP酶有2個結(jié)合部位，可選擇性、非競爭性地抑制壁細胞

18、膜中的H+/K+-ATP酶。蘭索拉唑與奧美拉唑一樣同屬苯并咪唑類，但蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度較奧美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3個部位，親脂性較強，可迅速透過壁細胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合，在壁細胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次硫酰胺，與膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復合物使酶失活。其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對壁細胞的選擇性更專一。在肝臟內(nèi)代謝，但不與細胞色素P450相互作用，所以它不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝

19、。雷貝拉唑是一個部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，并在酸性的胃壁細胞內(nèi)被活化，不象其他PPIs有特異性的細胞色素P450同工酶效應，所以與其他藥物的相互作用較小。2、臨床作用    2.1奧美拉唑    2.1.1適應證 十二指腸潰瘍po,20mg/d,24周潰瘍可愈合。大量臨床與實驗證實，本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高，臨床癥狀緩解快。對H2受體拮抗劑治療6周無效的十二指腸潰瘍改用本品20mg/d，4周愈合率仍達80%。胃潰瘍po,20mg/d，48周即可愈合，對H2受體拮抗劑治療3個月以上無效的胃潰瘍，改用本品20mg/d,8周愈合率為71%。

20、反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。Zollinger-Ellison綜合征po,60mg/d為療效最好的治療劑量。幽門螺桿菌（helicobacter pylori,HP）近年來研究提出HP的感染與潰瘍病的發(fā)生及十二指腸潰瘍復發(fā)有著密切的關(guān)系，因此在治療潰瘍的同時根除HP尤為重要，國內(nèi)外大量的臨床實踐證實，PPIs殺滅HP的機制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強，并可穿透粘液層與HP表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達到抑制和根除HP的作用，本品與23種抗生素合用療效很好，目前臨床應用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。    2.1.

21、2藥物相互作用 國外研究報道，奧美拉唑與華法林相互作用，可誘發(fā)細胞色素P450活性增強，而使血清胃泌素水平增高。同時有研究證實本品不影響血漿阿司匹林和水楊酸濃度，20mg/d，在人體中不干擾阿司匹林對血小板的生物活性。    2.1.3不良反應 胃腸道反應 包括腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，這主要與奧美拉唑較強的抑酸作用及個體對藥物代謝差異所造成。皮膚損害 主要引起皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。據(jù)英國藥物委員會報告，223例奧美拉唑不良反應中6例為多形性紅斑，8例為其他皰疹。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在對1066例服用奧美拉唑患者的觀察中，

22、Solvell發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率5.0%，其中頭痛4.0%，焦慮抑郁及耳鳴眩暈1.0%。其他少數(shù)患者不良反應可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過性增高，白細胞計數(shù)暫時性降低。     2.2蘭索拉唑    2.2.1適應癥十二指腸潰瘍 本品po，30mg/d，與20mg/d奧美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。對難治性潰瘍一般48周可愈合。胃潰瘍po,30mg/d，療程為8周，對于H2受體拮抗劑治療3個月以上無效者，其4周愈合率42.0%，8周為74.0%。反流性食管炎對349例患者服用奧美拉唑20mg/d與蘭索拉唑30mg/d

23、的療效比較表明2藥對食管粘膜病變的療效相同，但在緩解癥狀方面蘭索拉唑優(yōu)于奧美拉唑。對于難治性反流性食管炎，30mg/d蘭索拉唑與40mg/d奧美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出對輕度反流性食管炎患者15mg/d是首選劑量（15mg/d治療2周，53%患者癥狀完全緩解，4周后達60%）。Zollinger-Ellison綜合征po，60120mg/d即可使基礎(chǔ)胃酸分泌<10mmol/h。HP蘭索拉唑可與HP尿素酶中半胱胺酸上的巰基結(jié)合而抑制或根除HP，與抗生素合用對HP有較強的根除作用。    2.2.2不良反應 常見的不良反應為腹瀉、惡心、頭痛及皮膚反應，少數(shù)可出現(xiàn)

24、便秘、口渴。    2.3泮托拉唑    本品在弱酸性的條件下比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定。    2.3.1適應癥 十二指腸潰瘍po,40mg/d，2和4周后愈合率分別為68%和96%。國外多中心研究對比發(fā)現(xiàn)本品40mg/d與奧美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率與癥狀緩解率均無明顯差異。胃潰瘍對于急性潰瘍本品與奧美拉唑療效無差異，但對于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者，本品4080mg/d，8周愈合率為96.7%，12周愈合率達99%。反流性食管炎 林萬隆等總結(jié)了國外泮托拉唑?qū)Ψ戳餍允彻苎椎寞熜?，本?0mg/d療效優(yōu)于H2受體拮

25、抗劑，與奧美拉唑20mg/d相似，HP 本品與2種抗菌藥物聯(lián)合應用治療HP感染，其療效與其他PPIs與抗菌藥物合用的結(jié)果相似，HP感染根除率接近或達到90%以上。    2.3.2藥物相互作用 與奧美拉唑和蘭索拉唑不同，本品在代謝過程中有一個轉(zhuǎn)硫基作用且對細胞色素P450依賴性酶的抑制作用較弱，所以對同時通過該酶代謝的其他合用藥物影響較小。    2.3.3不良反應 大多較輕微，發(fā)生率約為2.5%，包括頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、腹瀉和便秘、皮疹及肌肉痛。    2.4雷貝啦唑    2.4.1作用特點 本品是一種抗分

26、泌作用的可逆性PPI，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強210倍，與H+/K+-ATP酶的結(jié)合位點可通過內(nèi)源性谷胱甘肽分離。抑酸作用深遠（幾乎不影響膜的更新），持續(xù)的抑酸作用獨立于細胞色素P450。    2.4.2適應癥 十二指腸潰瘍與胃潰瘍 本品20和40mg/d服用4周對于十二指腸潰瘍與胃潰瘍治愈率相似，且與奧美拉唑20mg/d服用4周療效相同，但其癥狀改善要強于后者。與其他PPIs相比較，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善臨床癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。停藥2d后本品的作用消失，而奧美拉唑的抑酸作用至少要持續(xù)4d。

27、反流性食管炎在服藥后24h就有非常顯著的抑酸效果，因其可產(chǎn)生劑量依賴性的抑酸強度和持續(xù)時間，使胃酸明顯降低，血漿中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次數(shù)明顯減少。HP本品可直接攻擊HP，且非競爭性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。與抗生素合用可達到更大的根除率。    2.4.3藥物相互作用 本品代謝獨立于細胞色素P450，不具有特異性的細胞色素P450同工酶效應。    2.4.4不良反應 只是輕微和中度的不適感、腹瀉、惡心、皮疹和頭暈眼花，偶有白細胞增多及ALT升高。    2.5萊米諾拉唑（leminoprazole）    2.5.1作用機制 本品是日本化學制藥公司開發(fā)的新品種。是一種兼具抑制胃酸分泌和保護胃粘膜作用的PPI，動物實驗