第11章-藥物遺傳學(xué)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第十一章 藥物遺傳藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的邊緣學(xué)科，生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科。研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)的研究豐富了人類遺傳學(xué)的內(nèi)容，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)有重要意義。藥物遺傳是異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)。藥物使用應(yīng)當(dāng)因人而異。在同樣攝取標(biāo)準(zhǔn)劑量的藥物之后，有些人由于藥物代謝快，血漿中藥物濃度過(guò)低而療效不佳；大多數(shù)人藥物代謝正常，血漿中藥物達(dá)到有效濃度而有顯著藥效；也有些人由于藥物代謝慢，血漿中藥物濃度過(guò)高，有可能出現(xiàn)中毒癥狀。所以使用藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的遺傳特點(diǎn)，建立藥物使用個(gè)體化原則

2、，這樣可以提高藥效，減少或避免發(fā)生不良的藥物反應(yīng)。本章重點(diǎn)討論了琥珀酰膽堿敏感性，異煙肼慢滅活，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏等藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)；并詳細(xì)討論了酒精中毒、1-抗胰蛋白酶缺乏癥等生態(tài)遺傳學(xué)機(jī)制；也介紹了藥物基因組學(xué)概念和研究?jī)?nèi)容。一、基本綱要1掌握琥珀酰膽堿敏感性藥物反應(yīng)的遺傳機(jī)制。2掌握異煙肼慢滅活者和快滅活者的遺傳機(jī)制。3掌握G6PG缺乏癥臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制、致病基因定位、基因突變類型。4了解人類對(duì)酒精耐受性和酒精中毒的遺傳基礎(chǔ)。5了解吸煙引起慢性阻塞性肺疾患遺傳學(xué)基礎(chǔ)和吸煙與肺癌關(guān)系。6了解藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容和應(yīng)用二、習(xí) 題（一）選擇題（A 型選擇題）1G6PD是由單基因決

3、定的，其遺傳方式為 。AX連鎖的隱性遺傳 B常染色體隱性遺傳 CX連鎖的顯性遺傳D常染色體顯性遺傳 EY連鎖的遺傳2異煙肼是治療結(jié)核病的藥物之一，個(gè)體的差異使體內(nèi)降解該藥的酶 活性高低不同，該酶活性高者為快失活者，反之為慢失活者。A6-磷酸葡萄糖脫氫酶 B肽鏈轉(zhuǎn)移酶 C乙酰轉(zhuǎn)移酶D糖基轉(zhuǎn)移酶 E脫氫酶3異煙肼快失活者以 方式遺傳。AX連鎖的隱性遺傳 B常染色體隱性遺傳 CX連鎖的顯性遺傳D常染色體顯性遺傳 EY連鎖的遺傳4異煙肼快失活者長(zhǎng)期服用異煙肼易導(dǎo)致 。A神經(jīng)炎 B肺炎 C心肌炎 D腦膜炎 E肝炎5異煙肼慢失活者長(zhǎng)期服用異煙肼易導(dǎo)致 。A神經(jīng)炎 B肺炎 C心肌炎 D腦膜炎 E肝炎6細(xì)胞色

4、素P450主要對(duì)藥物及其代謝物進(jìn)行 修飾。A甲基化 B糖基化 C氧化 D還原 E?；?今后，我們可通過(guò) 而避免極少數(shù)病人因個(gè)體差異而受到嚴(yán)重的藥物毒性反應(yīng)。A染色體檢查 B基因分型 C檢查尿液DX線檢查 E超聲波檢查8在酒精中毒的過(guò)程中，乙醛脫氫酶的作用是 。A使乙醇代謝為乙醛 B使乙醛代謝為乙酸 C使乙醇代謝為乙酸 D使乙酸代謝為乙醛 E使乙酸代謝為乙醇9異煙肼慢滅活者是因?yàn)轶w內(nèi)缺乏 。AG6PD B乙醛脫氫酶 C乙醇脫氫酶 D乙?；?E脫氫酶10下列哪個(gè)基因決定了乙?；? AG6PD基因 BNAT基因 CALDH基因 DADH基因 ECYP2D6基因11下列哪種ADH的變異基因型易出

5、現(xiàn)酒精中毒癥狀，是何種人? A1 l，黃種人 B1 l，白種人 C2 2，黃種人 D2 2，白種人 E1 2，黃種人12G6PD缺乏可影響一系列反應(yīng)，會(huì)引起下列一些物質(zhì)積累( )或減少()，其中不合理的變化是 。ANADPH BNADP CGSH DGSSG EH202 13可直接消除或減輕H202對(duì)血紅蛋白氧化作用的物質(zhì)是 。AG6PD BNADP CNADPHDGSH E. GSSG14G6PD缺乏癥的遺傳方式是 。AAR BAD(不完全顯性) CXRDXD(不完全顯性) EY連鎖15異煙肼慢滅活者的基因型是 。ARR BRr CrrDA + B EB + C16G6PD缺乏癥患者可放心食

6、用 。A喹啉類抗瘧藥 B磺胺藥 C阿司匹林等鎮(zhèn)痛解熱藥D蠶豆 E黃豆17對(duì)藥物代謝個(gè)體差異起決定作用因素的是 。A身體狀態(tài) B給藥方式 C所患疾病D年齡和性別 E遺傳基礎(chǔ)18單基因控制的藥物代謝在人群中的變異是不連續(xù)的，常表現(xiàn)為 。A單峰正態(tài)曲線 B雙峰正態(tài)曲線 C三峰正態(tài)曲線D雙峰或三峰曲線 E以上都不是19下列哪項(xiàng)指標(biāo)可預(yù)測(cè)惡性高熱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 A偽膽堿酯酶值 B過(guò)氧化氫酶值 C乙醇脫氫酶值D磷酸肌酸激酶值 E葡萄糖磷酸脫氫酶值20G6PD缺乏時(shí)導(dǎo)致機(jī)體下列哪些物質(zhì)增多( )或減少() ？ AH202 和NADPH ， GSH BH202 和GSH ， NADPH CGSH 和NADPH

7、，H202 DH202，GSH 和NADPH EH202，GSH 和NADPH21G6PD缺乏患者可以使用的藥物是 。A抗瘧藥 B磺胺藥 C青霉素類藥D解熱鎮(zhèn)痛藥 E呋喃類藥22長(zhǎng)期服用異煙肼，可能發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，這是由于異煙肼和 在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致其缺少所致。 A.維生素C B維生素E C維生素D D維生素B12 E維生素B623G6PD缺乏癥禁忌的食品是A牛肉干 B雞蛋 C魚 D黃豆 E蠶豆24有關(guān)對(duì)乙醇敏感者，下列說(shuō)法正確的是 ？A機(jī)體對(duì)乙醇代謝快B機(jī)體對(duì)乙 醇代謝慢C機(jī)體內(nèi)乙醇分解為乙醛快，乙醛分解為乙酸慢D機(jī)體內(nèi)乙醇分解為乙醛慢，乙醛分解為乙酸快E機(jī)體內(nèi)乙醇分解為乙醛和乙醛分解

8、為乙酸均快25機(jī)體內(nèi)使乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛的酶是 。ANAD BNADH CADH DNADPH EALDH26有關(guān)成人低乳糖酶下列哪種說(shuō)法是正確的？ A不同種族和地區(qū)發(fā)生率差別不大B亞洲人群發(fā)生率較低C以牧業(yè)為主的人群中發(fā)生率較高D有些成年人能繼續(xù)保持正常乳糖酶活性E以上都不對(duì)27從生化遺傳學(xué)角度看，具有哪種酶學(xué)組成的人對(duì)乙醇最敏感？ AADH1和ALDH1 BADH1和ALDH2 CADH2和ALDH1DADH2和ALDH2 E以上都不對(duì)28對(duì)乙醇敏感者，使機(jī)體表現(xiàn)出乙醇中毒的攝入量是 。A3-5mg/kg B0.3-0.5mg/ kg C1-2mg/kgD0.6-0.8mg/ kg E1.5-

9、3mg/ kg291-AT具有遺傳多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)多種變異型，最易發(fā)生（不完全顯性）阻塞性肺部疾患的類型是 。AMM BMS CSZ DZZ ESS30能使煙霧中多環(huán)芳烴類化合物活化的酶是 。AADH BNADH CALDH DAHH EGSH31有關(guān)乙醇代謝下列哪些說(shuō)法是錯(cuò)誤的？ AADH2比ADH1活性高 BALDH2比ALDH1活性高C中毒癥狀是乙醇刺激機(jī)體產(chǎn)生腎上腺素的結(jié)果D白種人多數(shù)對(duì)乙醇敏感 EADH是二聚體，由3種亞單位組成32琥珀酰膽堿敏感性患者體內(nèi)缺乏的酶是 。A過(guò)氧化氫酶 B乙酰轉(zhuǎn)移酶 C磷酸肌酸激酶D偽膽堿酯酶 E琥珀酰膽堿酶33有人在服用異煙肼后會(huì)發(fā)生肝炎或肝壞死，造成這

10、種結(jié)果的物質(zhì)是 。A乙酰膽堿 B異煙酸 C乙酰肼 D過(guò)氧化氫 E乳酸（二）填空題1藥物遺傳學(xué)是 與 相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的一門邊緣學(xué)科。2過(guò)氧化氫酶基因定位于 。3異煙肼慢滅活者的遺傳方式是 其長(zhǎng)期服用異煙肼的副作用是 。4異煙肼快滅活者長(zhǎng)期服用異煙肼的副作用是 。5葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥的遺傳方式是 ，俗稱 病。6若體內(nèi) 活性高或 活性低均可導(dǎo)致機(jī)體積累 過(guò)多，引起酒精中毒。7我國(guó)成人體內(nèi)缺乏 ，進(jìn)食牛奶后會(huì)造成腸內(nèi)積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等癥狀。8個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性的產(chǎn)生主要取決于 。91-抗胰蛋白酶有 、 、 三種變異型，其中 變異型若 易患慢性阻塞性肺病。10細(xì)胞色素氧化酶P450 D

11、6缺乏癥的遺傳方式是 。11個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性主要受 因素決定，同時(shí)也受 因素的影響。12藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)涉及藥物代謝相關(guān) 或 的基因。13異煙肼滅活有關(guān)的酶是 。14G6PD缺乏癥又稱 病，它由 酶遺傳性缺陷所引起，G6PD基因定位于 。15服用大量異煙肼后，異煙肼慢滅活者體內(nèi)易積累 ，引起 ；而快滅活者體內(nèi)易產(chǎn)生 ，引發(fā) 。16應(yīng)用異煙肼治療對(duì)，應(yīng)加服 ，以消減神經(jīng)損害。17. 藥物基因組學(xué)是研究 與 之間的關(guān)系。18藥物基因組學(xué)藥物效應(yīng)基因大致可分為 、 和 三大類。（三）是非判斷題1琥珀酰膽堿敏感性患者使用琥珀酰膽堿可能會(huì)導(dǎo)致呼吸停止1h以上，主要是體內(nèi)缺乏琥珀酰膽堿酶2長(zhǎng)期服用異煙

12、肼時(shí)，部分患者出現(xiàn)肝炎甚至肝壞死，主要是由于異煙肼在肝內(nèi)水解為異煙酸和乙酰肼，前者對(duì)肝臟有毒性作用。3G6PD缺乏癥個(gè)體一般平時(shí)無(wú)癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物或食用黃豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。4惡性高熱是全身麻醉時(shí)發(fā)生體溫明顯升高的一種罕見并發(fā)癥，為常染色體不完全顯性遺傳。5ALDH主要有兩種同工酶，黃種人幾乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有白種人中50僅有ALDH1而無(wú)ALDH2，因此黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒。61-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三種變異型，其中MM變異型若吸煙易患慢性阻塞性肺病。（四）名詞解釋1藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）2藥物

13、基因組學(xué)（pharmacogenomics）3特應(yīng)性（atopy）4生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）（五）問(wèn)答題1簡(jiǎn)述長(zhǎng)期服用異煙肼對(duì)不同人群的毒副作用及遺傳基礎(chǔ)。2簡(jiǎn)述葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)及代謝遺傳基礎(chǔ)。3為什么種族不同對(duì)酒精的敏感性存在差異?4吸煙與肺癌有何關(guān)系?5藥物基因組學(xué)對(duì)藥物研究的影響主要體現(xiàn)在哪幾個(gè)方面？三、參考答案（一）A型選擇題1A 2C 3D 4E 5A 6C 7B 8B 9D 10B 11C 12E 13D 14D 15C 16E 17E 18D 19D 20D 21.C 22.E 23.E 24. C 25. C 26.E 27. C 28.B

14、 29.D 30. D 31.D 32.D 33.C （二）填空題1藥理學(xué) 遺傳學(xué)211p133常染色體隱性遺傳(AR) 多發(fā)神經(jīng)炎4肝炎甚至肝壞死5連鎖不完全顯性遺傳 蠶豆6乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 乙醛7腸乳糖酶8個(gè)體的遺傳背景9MM SS ZZ ZZ 吸煙10常染色體隱性遺傳11遺傳 環(huán)境12蛋白質(zhì) 酶13乙酰化酶(N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶)14蠶豆 葡萄糖-6-磷酸脫氫 Xq2815異煙肼 多發(fā)件神經(jīng)炎 異煙酸和乙酰肼 乙酰肼肝炎16維生素B617基因多態(tài)性 藥物效應(yīng)多樣性18藥物代謝酶 藥物作用靶點(diǎn) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等（三）是非判斷題1錯(cuò)。應(yīng)為：琥珀酰膽堿敏感性患者使用琥珀酰膽堿可能會(huì)導(dǎo)致呼吸停止

15、1h以上，主要是體內(nèi)缺乏偽膽堿酯酶。2錯(cuò)。應(yīng)為：長(zhǎng)期服用異煙肼時(shí)，部分患者出現(xiàn)肝炎甚至肝壞死，主要是由于異煙肼在肝內(nèi)水解為異煙酸和乙酰肼，后者對(duì)肝臟有毒性作用。3錯(cuò)。應(yīng)為：G6PD缺乏癥個(gè)體一般平時(shí)無(wú)癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物或食用蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。4對(duì)5錯(cuò)。應(yīng)為： ALDH主要有兩種同工酶，白種人幾乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有黃種人中50僅有ALDH1而無(wú)ALDH2，因此黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒。6錯(cuò)。應(yīng)為：1-抗胰蛋白酶有MM、SS和ZZ三種變異型，其中ZZ變異型若吸煙易患慢性阻塞性肺病。（四）名詞解釋1 藥物遺傳學(xué)是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展

16、起來(lái)的邊緣學(xué)科，主要研究遺傳因素對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響以及引起的異常藥物反應(yīng)。2 藥物基因組學(xué)是在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的、以功能基因組學(xué)與分子藥理學(xué)為基礎(chǔ)的一門科學(xué)，它應(yīng)用基因組學(xué)來(lái)對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異進(jìn)行研究，從分子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式和毒副作用。3 在群體中，不同個(gè)體對(duì)某些藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良作用（如瘙癢、皮疹、溶血、胃腸反應(yīng)等），這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性。4 生態(tài)遺傳學(xué)是研究群體中不同基因型對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。（五）問(wèn)答題1異煙肼是臨床上常用的抗結(jié)核藥，其副作用是在體內(nèi)累積會(huì)導(dǎo)

17、致多發(fā)性神經(jīng)炎，長(zhǎng)期服用對(duì)于某些人來(lái)說(shuō)會(huì)導(dǎo)致肝損害。不同的人其副作用的大小有差異。 (1) 異煙肼在體內(nèi)的代謝途徑： 在HN乙酰基轉(zhuǎn)移酶(乙酞化酶)催化下形成乙?；悷熾露舛?，但后者可以水解為對(duì)肝有毒性的異煙酸和乙酰肼； 與維生素B6結(jié)合形成失活型異煙肼，但使體內(nèi)維生素B6缺乏。(2) 乙酞化酶的分子基礎(chǔ)：N-乙?；D(zhuǎn)移酶基因簇(NAT，8Pter-q11)：共有3個(gè)基因(NAT1、NAT2和NATP)，NAT1與NAT2高度同源并編碼乙酞化酶，NATP為假基因。NAT1負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物的N-乙酰化，無(wú)遺傳變異性。NAT2負(fù)責(zé)異煙肼等藥物的火活，已鑒定的有3種多態(tài)性(變異型)，分為M1型、

18、M2型和M3型。(3)人群中異煙肼滅活的類型 異煙肼慢滅活者：異煙肼在體內(nèi)半發(fā)期為24.5小時(shí)，缺乏乙?；?，通常基因型為M1、M2和M3變異型的純合子(NATMNATM)。呈常染色體隱性遺傳。由于異煙肼在體內(nèi)累積，易發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎。 異煙肼快滅活者：異煙肼在體內(nèi)半衰朋為4580(110)分鐘，有正常的乙酰化酵、基因型為正常型(野生型，NATANATA)或變異型雜合子 (NATANATM)。無(wú)或較少發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)炎，但長(zhǎng)期服用異煙肼后。由于異煙肼在肝內(nèi)可水研為異煙酸和乙酰肼，它們對(duì)肝有毒性作用，所以一部分異煙肼快滅活者會(huì)發(fā)生肝炎甚至肝壞死。 (4) 異煙肼給藥時(shí)應(yīng)注意： 分清給藥對(duì)象是異煙肼

19、慢滅活者還是異煙肼快滅活者。對(duì)于前著，應(yīng)盡量少服用或不服用該藥，以免異煙肼在體內(nèi)蓄積引起多發(fā)性神經(jīng)炎；對(duì)于后者，也不能長(zhǎng)期服用該藥，以免發(fā)生肝炎共全肝壞死。 同時(shí)加服維生素B6，以補(bǔ)充體內(nèi)因服用異煙肼引起的維生素B6缺乏。2(1) 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥又稱蠶豆病，主要表現(xiàn)為溶血性貧血，一般無(wú)癥狀，但在吃蠶豆或服伯氨哇琳類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疽、貧血等急性溶血反應(yīng)。 (2) G6PD缺乏癥的遺傳基礎(chǔ)如下： G6PD參與紅細(xì)胞磷酸戊糖旁路代謝途徑：G6PD 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 NADPH GSH G6PD將6-磷酸葡萄糖的氫脫下交給輔酶(KADP)形成NADPH， NADPH再將氫

20、交給谷胱甘肽(GSSG)使其變?yōu)檫€原型谷胱甘肽 (GSH)。GSH可保護(hù)紅細(xì)胞和血紅蛋白的巰基免受氧化。 G6PD基因定位于Xq28，由13個(gè)外顯于和12個(gè)內(nèi)含子組成，全長(zhǎng)18kb，編碼531個(gè)氨基酸。若G6PD缺乏，則GSH減少，導(dǎo)致血紅蛋白變性形成變性珠蛋白小體(Heinz小體)，含有Heinz小體的紅細(xì)胞通過(guò)脾(或肝)竇時(shí)被破壞而發(fā)生溶血。 根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)可將變異型分為3類：酶活性嚴(yán)重缺乏( <10)；酶活性嚴(yán)重或中度缺乏(1060)；酶活性輕度降低、正常(60100）或升高(>150%)。G6PD缺乏癥具有多態(tài)性，為X連鎖不完全顯性遺傳。男性因是半合子，呈G6PD的顯

21、著缺乏，女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常亦可顯著缺乏。3酒精在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要分為兩步反應(yīng)：第一步是乙醇在肝臟乙醇脫氫酶（ADH）作用下形成乙醛；第二步是乙醛在乙醛脫氫酶（ALDH）作用下進(jìn)一步形成乙酸。在第一個(gè)反應(yīng)中生成的乙醛可刺激腎上腺素、去甲腎上腺素等物質(zhì)的分泌，引起面紅耳赤、心率快、皮溫高等乙醇中毒癥狀。 ADH具有多態(tài)性，大多數(shù)白種人具有ADH基因型，其產(chǎn)物為ADH1，而黃種人具有ADH基因型，其產(chǎn)物為ADH2。活性比ADH1活性高100倍。故大多數(shù)白種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢，而黃種人積蓄乙醛速度較快。ALDH主要有兩種同工酶：ALDH1和ALDH2。白種人幾乎全部都有ALDH1和ALDH2；而在有黃種人中50僅有ALDH1而無(wú)ALDH2，因此氧化乙醛的速度比較慢。由此可見，黃種人較白種人易產(chǎn)生乙醇中毒。