抗腫瘤藥治療監(jiān)護(hù)與不良反應(yīng)的規(guī)避

1、抗腫瘤藥治療監(jiān)護(hù)與不良反應(yīng)的規(guī)避 腫瘤(Tumor)是人體在各種致癌因素作用下，組織細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物，分為良性和惡性2類。 腫瘤的發(fā)病機(jī)制、病理類型、侵犯范圍、臨床癥狀及患者的身體狀況均十分復(fù)雜，單一的治療方法效果并不理想，需要合理的、有計(jì)劃的聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段(包括手術(shù)、放療、化療、免疫、心理治療和中藥)，以期取長(zhǎng)補(bǔ)短，大幅度提高治愈率和延長(zhǎng)生存期，提高患者的生活質(zhì)量。在化療中宜聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥組成治療方案，以殺滅腫瘤細(xì)胞或干擾其生長(zhǎng)和代謝。1 抗腫瘤藥概述與治療監(jiān)護(hù)11 抗腫瘤藥的概述 抗腫瘤藥(Antitumor D

2、rugs)為可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)抗和治療惡性腫瘤的藥物。藥理學(xué)依據(jù)其性質(zhì)和來源分為6類：即烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素和雜類。近年來，伴隨藥學(xué)、基因工程學(xué)的進(jìn)步，抗腫瘤藥呈現(xiàn)出3種變革趨勢(shì)：(1)對(duì)一線細(xì)胞毒藥的結(jié)構(gòu)修飾和藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的改造，增加定向制劑和細(xì)胞骨架制劑的高選擇性和導(dǎo)向性；(2)針對(duì)細(xì)胞受體、基因和調(diào)控分子作為藥物攻擊的靶位，作為靶向治療(Targeted therapy)，通過特異性抑制，阻斷和糾正某些異常病理過程，起到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的作用：主要體現(xiàn)在酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosinase inhibitor)、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(DNA Top

3、oisomerase I inhibitor)、單克隆抗體（Monocloning antibody)等藥物的進(jìn)展；(3)高選擇性影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及細(xì)胞功能的協(xié)調(diào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Signal transduction)，包括各種受體、蛋白激酶、磷酸酶及其它調(diào)節(jié)蛋白基因，即影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何一個(gè)環(huán)節(jié)均有可能開發(fā)出新的抗腫瘤藥。腫瘤分子新靶位治療藥的問世，包括利妥昔單抗、西妥昔單抗、伊馬替尼、吉非替尼和埃羅替尼等抗體靶向和分子靶向藥的進(jìn)展，使腫瘤內(nèi)科藥物治療水平顯著提高，已成為腫瘤綜合治療中最重要的方法之一。12 增強(qiáng)治療效果的監(jiān)護(hù)121 應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合亞葉酸鈣(HD)以增效和解毒。

4、應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤(Methotrexale)后，可利用正常細(xì)胞(57d)與腫瘤細(xì)胞(710 d)復(fù)蘇的時(shí)間差，聯(lián)合應(yīng)用亞葉酸鈣，借以減輕由甲氨蝶呤所致的黏膜損害和骨髓抑制，同時(shí)更多殺滅腫瘤細(xì)胞，提高化效指數(shù)，幫助患者可耐受高劑量的甲氨蝶呤。在我國(guó)HD-MTX方案中甲氨蝶呤一般靜脈滴注24h，開始應(yīng)用36 h后(不超過48 h)應(yīng)用亞葉酸鈣增效和解救。亞葉酸鈣劑量一般不超過甲氨蝶呤總量的10，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為用至23較為理想：亞葉酸鈣作為葉酸拮抗藥(甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶)的解毒劑，解毒的機(jī)制在于：亞葉酸鈣為四氫葉酸的甲酰衍生物，本身無(wú)抗腫瘤作用，在正常組織內(nèi)易受四氫葉酸還原酶的酶促作用而轉(zhuǎn)

5、變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤的作用和毒性。所謂高劑量甲氨蝶呤-亞葉酸鈣救援治療是利用高于常規(guī)劑量100倍的甲氨蝶呤靜脈注射，使一段時(shí)間內(nèi)的血漿甲氨蝶呤濃度達(dá)到最高水平，促使甲氨蝶呤進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效濃度，并擴(kuò)運(yùn)至血運(yùn)較差的腫瘤實(shí)體中(盆腔、四肢、頭頸)，并通過血腦、血眼、睪丸等生理屏障，取得極好的療效(尤其是成骨肉瘤)；大劑量甲氨蝶呤可引起致命的毒性反應(yīng)，須在應(yīng)用一段時(shí)間后利用亞葉酸鈣解毒，以對(duì)抗其吸收的全身毒性。鑒于亞葉酸鈣在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸的反應(yīng)速度慢于全身正常組織，因而有一定的時(shí)間差，使得腫瘤內(nèi)高甲氨蝶呤濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于正常組織，既可發(fā)揮抗腫瘤作用，而且全身毒性又及早被拮抗；亞

6、葉酸鈣與甲氨蝶呤共用同一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，而腫瘤細(xì)胞缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)亞葉酸鈣的能力，因此，亞葉酸鈣在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)不到解救水平，只保持甲氨蝶呤的抗腫瘤水平：在應(yīng)用亞葉酸鈣時(shí)宜注意監(jiān)護(hù)：應(yīng)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤的血漿濃度和臨床癥狀，依據(jù)濃度而調(diào)節(jié)亞葉酸鈣的劑量；當(dāng)遇到酸性尿、脫水、胃腸道梗阻、胸腔積液、腹水、腎功能障礙時(shí)，提示甲氨蝶呤毒性顯著，且不易排出，應(yīng)增加亞葉酸鈣的劑量或延長(zhǎng)給藥時(shí)間。作為甲氨蝶呤的解救藥首劑為515 mg，每隔68 h給藥1次，連續(xù)2 d，根據(jù)甲氨蝶呤濃度調(diào)節(jié)劑量。亞葉酸鈣不可與甲氨蝶呤同時(shí)應(yīng)用，以免影響后者的抗葉酸作用，須在甲氨蝶呤給藥2448 h后再使用，并使甲氨蝶呤的血漿濃度不低于有效

7、治療濃度。注意滴注時(shí)間不宜過長(zhǎng)，過長(zhǎng)可增加腎毒性，每次滴注時(shí)間不宜超過6 h。 應(yīng)用氟尿嘧啶需用亞葉酸鈣增效。氟尿嘧啶(Flurouracil)為抗代謝藥，對(duì)多種動(dòng)物腫瘤有抑制作用。其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑眨梢种菩叵汆奏ず塑蘸铣擅?，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑?，影響DNA的生物合成。在DNA合成過程中，脫氧尿苷酸(dUMP)須在胸苷酸合成酶(T：MPS)的催化下接受四氫葉酸(THF)轉(zhuǎn)化來的甲基形成脫氧胸苷酸(dTMP)。這時(shí)需要二氫葉酸還原酶使二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。而氟尿嘧啶的作用機(jī)制是進(jìn)人體內(nèi)后先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑眨种芓MPS。在反應(yīng)中，TMPS、THF、dUM

8、P三者形成一個(gè)過渡復(fù)合物，一般在反應(yīng)結(jié)束后復(fù)合物再分解，釋放二氫葉酸、TMPS和dUMP。但在給予氟尿嘧啶后所形成的三聯(lián)復(fù)合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dUMP。而氟尿嘧啶脫氧胸苷酸與酶的結(jié)合力與THF的濃度成正比，提高THF的供給可使氟尿嘧啶抑制TMPS的作用增強(qiáng)，故臨床上需高劑量的亞葉酸鈣靜脈滴注，以便增強(qiáng)治療效果。一般200500 mg滴注2 h，在滴注后靜脈注射氟尿嘧啶370 mgm-2，一般連續(xù)5 d，2128 d可重復(fù)治療，尤其在大腸癌的治療上優(yōu)于氟尿嘧啶單藥治療。122 減弱藥物毒性的監(jiān)護(hù)。應(yīng)對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥所引起的心臟毒性。蒽環(huán)類(Anthraquinone)抗

9、腫瘤藥可嵌入DNA核堿對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，包括柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星及米托蒽醌等。但蒽環(huán)類抗腫瘤藥可致氧自由基形成，其與心臟毒性有關(guān)，表現(xiàn)為劑量累積性的心肌炎，引起遲發(fā)性嚴(yán)重心力衰竭，心電圖呈室上性心動(dòng)過速、室性前期收縮、ST-T段改變，多發(fā)生于多柔比星總量大于400 mgm-2、表柔比星大于900 mgm-2的患者。因此，蒽環(huán)類抗腫瘤藥慎用于有心臟病、高血壓、高齡的和接受過心臟介入的患者，并注意在用藥期間監(jiān)測(cè)心功能、心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清酶學(xué)和其他心肌功能試驗(yàn)。同時(shí)，必須應(yīng)用專屬性極強(qiáng)的解毒劑右雷佐生。右雷佐生在細(xì)胞內(nèi)水解成開環(huán)形式后

10、，具有螯合作用，能與柔紅霉素、多柔比星復(fù)合物螫合，抑制自由基的產(chǎn)生，起到保護(hù)心肌的作用，減輕由蒽環(huán)類抗腫瘤藥所引起的心臟毒性。右雷佐生以靜脈滴注，劑量應(yīng)為柔紅霉素、多柔比星劑量的10倍，于給藥至少30 min后再應(yīng)用柔紅霉素、多柔比星等抗腫瘤藥。 應(yīng)對(duì)由酪氨酸激酶抑制劑所引起的高血壓。酪氨酸激酶抑制劑的索拉非尼、舒尼替尼均可引起高血壓，尤其是舒張壓，發(fā)生率為17左右。血壓升高可能與藥物減少腫瘤組織中血管形成的數(shù)量、破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能、改變NO的代謝有關(guān)。因此，對(duì)肺疾病者、充血性心力衰竭者、心肝腎功能不全、高血壓、心臟病者慎用。國(guó)外報(bào)道，在10個(gè)中心入組45例患者持續(xù)給予舒尼替尼375 mgd。，

11、連續(xù)12周，有1l停藥治療的原因是因?yàn)樾呐K和血壓的毒性反應(yīng)。對(duì)嚴(yán)重高血壓者宜選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)雷米普利或血管緊張素受體阻斷藥(ARB)的洛沙坦、纈沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、替米沙坦等降壓，但不能應(yīng)用鈣通道阻滯劑(CCB)，因CCB主要由CYP3A4代謝，索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼也均通過CYP3A4代謝，因此具有肝酶抑制代謝和競(jìng)爭(zhēng)排泄的相互作用，不宜選擇。對(duì)持續(xù)的高血壓者應(yīng)及時(shí)停藥。 應(yīng)對(duì)烷化劑所引起的泌尿道上皮毒性。出血性膀胱炎是烷化劑(Alkylating agent)抗腫瘤藥所致泌尿系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)，尤其使用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺時(shí)，由其代謝物丙烯醛所致。美司鈉可

12、防止泌尿道毒性的發(fā)生，在使用異環(huán)磷酰胺中作為常規(guī)治療，也用于使用大劑量環(huán)磷酰胺的患者(超過2 g)，或既往使用環(huán)磷酰胺曾出現(xiàn)泌尿道上皮毒性的患者。美司鈉的解毒機(jī)制在于：環(huán)磷酰胺在體內(nèi)產(chǎn)生4-羥基代謝物和丙烯醛，美司鈉可與丙烯醛雙鏈結(jié)合，形成穩(wěn)定的硫醚化合物，可降低尿液中4-羥基代謝物的降解速度，形成一種相對(duì)穩(wěn)定的4一羥基環(huán)磷酰胺與美司鈉縮合而成的物質(zhì)，此物質(zhì)無(wú)毒性，可以解除毒性；美司鈉可明顯地減少異環(huán)磷酰胺及環(huán)磷酰胺對(duì)泌尿道的刺激”。美司鈉一般靜脈注射，常用劑量為異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺的20，時(shí)間為0時(shí)段、4 h后及8 h后的時(shí)段。但在應(yīng)用中注意監(jiān)護(hù)：美司鈉的保護(hù)作用僅限于泌尿系統(tǒng)的損害。對(duì)美司

13、鈉或其它含巰醇化合物過敏者禁用；妊娠及哺乳期婦女慎用；兒童應(yīng)酌情增量或縮短給藥的間隔時(shí)間。2 防范抗腫瘤藥所致的不良反應(yīng)21 不良反應(yīng)的防范鑒于抗腫瘤藥的作用靶點(diǎn)不斷增多，臨床應(yīng)用甚廣，由其所致的不良反應(yīng)也日趨顯露，涉及的器官和系統(tǒng)包括：211 骨髓抑制。主要表現(xiàn)在白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白下降。除長(zhǎng)春新堿和博來霉素外幾乎所有的細(xì)胞毒抗腫瘤藥，均會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制常常出現(xiàn)在給藥后的710 d，但是某些藥可出現(xiàn)得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。因此，在每次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)酌情減少用藥劑量或推遲治療時(shí)間。 對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞減少、或由此帶來

14、的發(fā)熱患者，應(yīng)給予重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，并做好充分的支持療法準(zhǔn)備，如應(yīng)用抗生素、輸血、輸血小板成分，最后可輸入白細(xì)胞。212 心血管事件(心肌缺血、心肌梗死)：一項(xiàng)研究中，舒尼替尼組有11患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)低于正常低限，安慰劑組僅3；索拉替尼可出現(xiàn)心腦血管意外，治療組引起的心肌缺血、心肌梗死的發(fā)生率高于對(duì)照組(29 vs04)，與抑制血管生成有關(guān)。應(yīng)對(duì)措施：對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)出現(xiàn)充血性心力衰竭射血分?jǐn)?shù)小于50時(shí)停藥；若出現(xiàn)心肌梗死應(yīng)長(zhǎng)期終止治療。213 消化道反應(yīng)。包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、肝臟毒性等。對(duì)輕度消化道反應(yīng)可口服多潘立酮、甲氧氯普胺進(jìn)行處理，如效

15、果不佳，可合并應(yīng)用地塞米松或勞拉西泮作為補(bǔ)充。對(duì)嚴(yán)重嘔吐或處理效果不佳者，可給予5-羥色胺3受體拮抗劑，包括昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊；對(duì)化療后的急性或延遲性惡心、嘔吐發(fā)作者，也可給予神經(jīng)激肽受體拮抗劑阿瑞吡坦，提高對(duì)惡心和嘔吐的控制。為預(yù)防遲發(fā)癥狀，可口服地塞米松，可以單獨(dú)使用，或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯(lián)合應(yīng)用。214 手足綜合征。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他濱均可引起的手足綜合征，表現(xiàn)為疼痛、對(duì)稱性紅斑及掌心、足底紅腫；酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼、舒尼替尼也可引起手足綜合征，但以過度角化為特征，呈劑量依賴性，提示與藥品的直接毒性有關(guān)。應(yīng)對(duì)措施：對(duì)不耐受的3級(jí)手足綜

16、合征，中斷治療可使反應(yīng)緩解至1級(jí)，重新治療時(shí)須適當(dāng)減量；對(duì)輕度患者應(yīng)避免站立，著棉襪、軟鞋墊，以減輕局部壓力，并應(yīng)用20尿素乳膏劑保濕。215 口腔潰瘍與黏膜炎?？谇火つさ纳掀ぜ?xì)胞是人體新陳代謝和生長(zhǎng)最快的細(xì)胞，抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性首先損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致口腔黏膜反應(yīng)，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見的一種并發(fā)癥，多數(shù)情況都與氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽環(huán)類抗生素有關(guān)，酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等也可引起口腔潰瘍、黏膜炎。應(yīng)對(duì)措施：進(jìn)行有效口腔護(hù)理(常用3碳酸氫鈉、15過氧化氫、01氯己定溶液漱口)；真菌感染應(yīng)用制霉素液(1 000IU100 ml)漱

17、口；局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。216 皮膚干燥。部分抗腫瘤藥和酪氨酸激酶抑制劑治療數(shù)周后，約35患者的前臂和肢體關(guān)節(jié)(手、足、指趾)會(huì)出現(xiàn)干燥伴瘙癢，部分發(fā)展為皮脂缺乏性濕疹，尤其是老年人。應(yīng)對(duì)措施：避免使用肥皂，縮短淋浴時(shí)間，盡量用溫水；局部涂敷潤(rùn)膚乳、20尿素乳膏劑、糖皮質(zhì)激素制劑。217 脫發(fā)和毛發(fā)異常?？鼓[瘤藥所引起的脫發(fā)幾乎都在給藥12周后發(fā)生。對(duì)于脫發(fā)，迄今尚無(wú)有效的防治方法，國(guó)外曾探索使用冰帽等措施，另外，酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、索拉非尼可致脫發(fā)；吉非替尼可使胡須生長(zhǎng)緩慢，頭發(fā)和毛發(fā)變卷、易斷；此外，尚有眉毛和睫毛廣泛

18、生長(zhǎng)現(xiàn)象。應(yīng)對(duì)措施：停藥治療可自然恢復(fù)。218 高尿酸血癥?？鼓[瘤藥化療可誘發(fā)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關(guān)。多數(shù)抗腫瘤藥經(jīng)腎由尿液排出，在用藥后12 d內(nèi)可出現(xiàn)紅色尿，一般都在2 d后消失。腎功能不全者應(yīng)用后要警惕高尿酸血癥的出現(xiàn)，如痛風(fēng)患者應(yīng)用多柔比星，要相應(yīng)增加別嘌醇的劑量，并多飲水。順鉑進(jìn)入循環(huán)后可直接與腎小管結(jié)合，破壞腎功能，化療時(shí)及時(shí)給予利尿劑，一日水?dāng)z入量維持在3 0003 500 mL，使尿量維持在2 500 mL以上水化過程中注意觀察液體超負(fù)荷病癥并及時(shí)處理，定期檢測(cè)血清電解質(zhì)、腎功能情況，同時(shí)觀察24 h尿量及尿顏色，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)毒物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能

19、損害；必要時(shí)給予碳酸氫鈉堿化尿液和別嘌醇，抑制尿酸形成，保持尿液pH值保持在6570。219 過敏反應(yīng)。紫杉醇因其以特殊溶媒聚氧乙烯蓖麻油進(jìn)行溶解而可致嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)39，幾乎均發(fā)生在最初給藥后10min，表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、呼吸困難、低血壓、胸痛、血管神經(jīng)性水腫等。為預(yù)防過敏反應(yīng)，需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺H2受體拮抗劑的預(yù)處理，以防止嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，在治療前12 h及6 h口服地塞米松20 mg，治療前3060 min肌內(nèi)注射苯海拉明50mg，以及治療前3060 min靜脈注射西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg。2110 藥液外滲。絕大部分化療藥對(duì)皮膚、皮下組織、黏膜及血管具有明顯的刺激性，藥液外滲會(huì)造成皮下組織壞死：因此，在使用化療藥時(shí)，應(yīng)注意做好注射部位血管外滲的防護(hù)和處理，減少藥物血管外滲的風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)化療藥滲漏時(shí)，應(yīng)即停止注射；根據(jù)化療藥的特性采取相應(yīng)的防治措施。一般可用1普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷敷(禁忌熱敷)，以減輕皮膚壞死的機(jī)會(huì)；局部使用解毒劑是蒽環(huán)類化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物滲出量、范圍做局部皮下封閉