氯沙坦治療對(duì)高血壓病患者近期腎功能影響

1、氯沙坦治療對(duì)高血壓病患者近期腎功能影響巫相宏朱樹雄李銘邦 【摘要】目的評(píng)估氯沙坦治療對(duì)高血壓病人腎功能的影響。方法47例高血壓病病人隨機(jī)分為兩組：氯沙坦組(50 mg,1次/日,23例)；依那普利組(10 mg,1次/日,24例)。若經(jīng)2周治療后，舒張壓仍超過90 mmHg，則劑量加倍。療程8周。治療前后觀察血壓及腎功能指標(biāo)變化，并進(jìn)行比較。結(jié)果兩組經(jīng)治療后血壓均明顯降低，氯沙坦組由(164.714.9/101.26.1) mmHg降至(145.79.7/87.57.2)mmHg，P均0.01；依那普利組由(164.214.4/101.55.1)mmHg降至(142.78.6/87.06.0)

2、mmHg，P均0.01。兩組的尿系列微量蛋白也明顯降低，氯沙坦組24小時(shí)尿白蛋白(mg/24 h)：24.0516.63降至16.07.09，尿2微球蛋白(mg/L)：0.3040.089降至0.2410.071；尿視黃醇結(jié)合蛋白(g/L)：312.1108.7降至224.485.1；P均0.05;依那普利組24小時(shí)尿白蛋白(mg/24 h)：21.9611.20降至13.787.27;尿2微球蛋白(mg/L)：0.2980.088降至0.2300.069；尿視黃醇結(jié)合蛋白(g/L)：306.1105.9降至217.980.1;P0.05；兩組之間比較無顯著差異性(P0.05)。治療后，兩組的

3、尿系列微量蛋白下降幅度與收縮壓、舒張壓的下降幅度無顯著相關(guān)(P均0.05)。血脂、血糖、血尿素氮、血肌酐以及肝功能在治療期間無明顯改變。結(jié)論氯沙坦與依那普利比較具有相同的抗高血壓療效，兩者均可減少微量蛋白尿，保護(hù)腎功能，對(duì)血脂、血糖以及肝功能無不良影響，并提示尿蛋白的排泄可能受血管緊張素的影響。 【關(guān)鍵詞】高血壓腎功能血管緊張素受體拮抗劑 Effects of treatment with losartan on renal function in patients with essential hypertension Wu Xianghong, Zhu Shuxiong, Li Mingb

4、ang. （First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021） 【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of losartan on renal function in patients with essential hypertension. Methods47 patients with mild-moderate hypertension were randomly allocated to receive active treatment wit

5、h losartan 50 mg daily (n=23) or enalapril 10 mg daily (n=24) for 8 week period. The doubling of dose was performed if diastolic blood pressure (DBP) was 90 mmHg after two weeks of treatment. Blood pressure measurements as well as parameters of renal function at the before and after active treatment

6、 were compared.ResultsSitting blood pressure was similarly reduced in both treatments. Losartan: from (164.714.9/101.26.1)mmHg to (145.79.7/87.57.2)mmHg, enalapril:from (164.214.4/101.55.1)mmHg to (142.78.6/87.06.0)mmHg, both P0.01. Serial microproteinuria; significantly reduced during losartan urin

7、ary albumin excretion (mg/24h):(24.0516.63)vs(16.07.09); urinary 2 microglobulin excretion (mg/L):(0.3040.089)vs(0.240.071); urinary retinal binding protein excretion (g/L):(312.1108.7)vs(224.485.1); both P0.05; as well as enalapril urinary albumin excretion (mg/24 h):(21.9611.20)vs(13.787.27); urin

8、ary 2 microglobulin excretion (mg/L):(0.2980.088)vs(0.2330.069); urinary retinal binding protein excretion (g/L):(306.1105.9) vs (217.980.1); both P0.05. No difference was observed between two groups. No significant correlation in the decreasing magnitude of microproteinuria excretion and SBP or DBP

9、 between both groups. Glucose, lipid, urea nitrogen, creatinine and live enzyme were unchanged during both treatments. ConclusionLosartan and enalapril have shown the equal effects reducing blood pressure in essential hypertensive patients. No adverse effects were seen on glucose, lipid and liver en

10、zyme concentrations. Losartan treatment reduces microproteinuria at least as effectively as enalapril, suggesting that microproteinuria excretion is profoundly affected by the angiotensin . 【Key words】Hypertension Renal function Angiotensin receptor antagonist 腎臟既是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，又是高血壓易累及的重要器官之一，高血壓與腎臟疾病兩

11、者相互影響，甚至可以構(gòu)成惡性循環(huán)。許多研究表明，尿系列微量蛋白，如尿微量白蛋白(albumin,ALB)、尿2微球蛋白(2-microglobulin,2-MG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein, RBP)等，可作為判定高血壓病早期腎損害進(jìn)展的可靠指標(biāo)1，2，3。但是常規(guī)的降壓治療是否能減輕尿蛋白，保護(hù)腎功能值得探討。業(yè)已證明：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)可減輕高血壓腎損害、保護(hù)腎功能4。近年來，作用機(jī)制與ACEI不同的新型抗高血壓藥物血管緊張素(angiotensin ,

12、 Ang)受體拮抗劑已應(yīng)用于臨床治療，其是否與ACEI一樣具有保護(hù)腎功能作用?有不同報(bào)道5，6。本研究旨在比較氯沙坦與依那普利對(duì)高血壓病人的血壓和腎功能影響，以便指導(dǎo)臨床用藥。 資料與方法 1.病例入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡3070歲的輕、中度高血壓病人，坐位舒張壓(DBP)在95114 mmHg之間(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓(SBP)200 mmHg，入院前2周內(nèi)未服抗高血壓藥物，男女不限。除以下情況：繼發(fā)性高血壓；3個(gè)月內(nèi)曾患急性心肌梗死；充血性心力衰竭；腦血管意外；糖尿??；肝腎功能嚴(yán)重障礙；眼底有出血或滲出；孕婦和哺乳期婦女：對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和噻嗪類利尿劑過敏者。 2.給藥

13、方法 采用完全隨機(jī)開放對(duì)照試驗(yàn)。氯沙坦組每日早上8：009:00服氯沙坦50 mg(商品名為科素亞，默沙東(英國)公司生產(chǎn))；依那普利組每日早上8：009：00服依那普利10 mg(商品名為悅寧定，默沙東(澳大利亞)公司生產(chǎn))。2周后坐位舒張壓仍然90 mmHg，則劑量加倍。兩組病人共服藥8周。 3.觀察指標(biāo) 血壓測(cè)量采用有刻度以2 mmHg為單位的水銀柱血壓計(jì)，測(cè)量右上肢坐位血壓，先休息10分鐘，充氣后以每秒下降2 mmHg的放氣速度測(cè)量，以Korotkoff 為SBP，以Korotkoff 為DBP，連續(xù)測(cè)3次，每次間歇2分鐘，取平均值。每周由固定醫(yī)生隨訪一次，每次測(cè)量血壓和心率，均在上午

14、8：0010：00。 病人試驗(yàn)前后檢查血尿常規(guī)、肝功能、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血尿酸(uA)、血及尿2-MG、空腹血糖(FBS)、血脂、24小時(shí)尿微量ALB以及尿RBP，并做心電圖及X線心臟照片檢查。 4.判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)降壓療效國內(nèi)通用標(biāo)準(zhǔn)，即：顯效，DBP下降10 mmHg并降至正常或下降20 mmHg以上；有效，DBP下降雖未達(dá)到10 mmHg，但降至正常或下降1019 mmHg；無效，DBP下降未達(dá)到上述兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。 (2)正常參考值BUN1.87.5 mmol/L，Cr 44133 mmol/L，uA 90420 mol/L,24小時(shí)尿微量ALB 3.518 mg/24

15、h，血清2-MG(2.180.43)mg/L，尿2-MG(0.0910.068)mg/L，RPB300 g。 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 各項(xiàng)數(shù)據(jù)以s表示。組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，若方差不齊則用t檢驗(yàn)；組內(nèi)數(shù)據(jù)比較經(jīng)方差分析(ANOVA)再用q檢驗(yàn)(Newman-Keuls法)，若方差不齊則用秩和檢驗(yàn)；有效率的比較用2檢驗(yàn)；對(duì)血壓的變化幅度與24小時(shí)尿微量ALB、血尿2-MG及尿RBP的變化幅度進(jìn)行簡單相關(guān)分析。P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.兩組病人的基本情況 進(jìn)入試驗(yàn)者共50例，但氯沙坦組失訪2例、依那普利組有不良反應(yīng)1例，退出試驗(yàn)，不做統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)際完成試驗(yàn)者，氯沙坦組23例，依那普利組24例。

16、兩組病人治療前的基本情況見表1。 表1兩組病人治療前基本情況(s) 組別 例數(shù) (男/女) 年齡 (歲) 病程 (年) 身高 (cm) 體重 (kg) 收縮壓 (mmHg) 舒張壓 (mmHg) 心率 (次/min) 氯沙坦組 23(11/12) 56.69.7 9.89.4 160.95.9 64.09.7 164.714.9 101.26.1 81.511.8 依那普利組 24(13/11) 56.98.6 8.05.7 160.45.1 63.49.9 164.214.4 101.55.1 77.78.5 注：組間比較，P均0.05。 2.降壓作用 兩組高血壓病人在治療后血壓均有明顯下降

17、。在第2周末，氯沙坦組和依那普利組的血壓均較治療前有顯著性下降(P0.01)；在第8周末，兩組的血壓與同組治療前相比較有顯著差異性(P0.01)，但與同組第2周末血壓相比較無差異性(P0.05)；兩組的同期血壓相比較無差異性(P0.05)。氯沙坦組的降壓總有效率為70.8%，依那普利組的降壓總有效率為73.9%，兩組降壓有效率無顯著性差異（P0.05)，治療前后心率無顯著性差異(P0.05)。見表2。 3.對(duì)腎功能的影響 從表3可見，兩組高血壓病人治療2周后，各項(xiàng)腎功能指標(biāo)與同組治療前相比較無明顯變化(P0.05)。治療8周后，兩組的24小時(shí)尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP均較同組治療前

18、有明顯降低(P0.05)；兩組的血Cr、BUN、uA仍無變化(P0.05)。氯沙坦組和依那普利組的24小時(shí)尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP的下降幅度與SBP、DBP下降幅度無顯著相關(guān)(P均0.05)。 表2兩組病人治療前后血壓、心率情況(s) 組別 例數(shù) 收縮壓 (mmHg) 舒張壓 (mmHg) 心率 (次/min) 氯沙坦組 23 治療前 164.714.9 101.26.1 81.511.8 治療后2周 149.813.5* 88.98.4* 77.17.0 治療后8周 145.79.7* 87.57.2* 78.18.1 依那普利組 24 治療前 164.214.4 101.55

19、.1 77.78.5 治療后2周 143.010.9* 88.16.8* 74.88.9 治療后8周 142.78.6* 87.06.0* 75.68.2 注：與同組治療前比較，*P0.01。 表3兩組病人治療前后各項(xiàng)腎功能指標(biāo)的變化(s) 組別 例 數(shù) 24小時(shí)尿微量 白蛋白(mg/24 h) 血2-MG (mg/L) 尿2-MG (mg/L) 尿RBP (g/L) 血尿素氮 (mmol/L) 血肌酐 (mmol/L) 血尿酸 (mol/L) 氯沙坦組 23 治療前 24.0516.63 2.900.69 0.3040.089 312.1108.7 6.122.8 95.6534.8 345

20、.989.6 治療后2周 22.3410.10 2.280.65 0.2930.086 293.6105.3 6.232.0 97.5838.9 343.085.1 治療后8周 16.087.09* 2.320.48* 0.2410.071* 224.485.1* 6.312.3 97.4738.0 340.078.5 依那普利組 24 治療前 21.9611.20 2.840.67 0.2980.088 306.1105.9 5.681.2 96.2039.7 349.191.6 治療后2周 20.8010.23 2.780.63 0.2840.085 282.7104.6 5.791.3

21、95.5532.6 354.9107.4 治療后8周 13.787.27* 2.370.50* 0.2300.069* 217.980.1* 5.991.1 97.3534.9 341.7107.2 注：與同組治療前比較，*P0.05。 4.不良反應(yīng) 在8周的用藥觀察期間，除依那普利組有1例出現(xiàn)持續(xù)性干咳外，無首劑低血壓、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、頭痛等現(xiàn)象發(fā)生，血脂、血糖、肝功能檢查無異常變化。但對(duì)失訪的2例情況不詳。 討論 血管緊張素受體拮抗劑是一種新類型具有特異性、競爭性的非肽類AT1受體拮抗劑，它們通過與AT1受體跨膜區(qū)內(nèi)的氨基酸相互作用，并占據(jù)其螺旋狀空間而阻止Ang與AT1受體的結(jié)合，

22、從而阻斷了Ang的心血管效應(yīng)7。氯沙坦在這類新藥中首先應(yīng)用于臨床治療高血壓并已取得成功。本研究結(jié)果顯示，對(duì)輕、中度高血壓病人每日1次服氯沙坦50100 mg或依那普利1020 mg，均有明顯的降壓療效，在治療后第2周末即可達(dá)到理想的降壓效果。兩組的降壓有效率相近，降壓幅度相似，相比較無顯著性差異。 高血壓是加重腎功能惡化的危險(xiǎn)因素之一。高血壓損害腎臟的機(jī)制有多種，在高血壓早期，腎臟自身調(diào)節(jié)功能尚未紊亂，通過調(diào)節(jié)出入球小動(dòng)脈來調(diào)節(jié)腎臟血流量，以維持腎小球內(nèi)壓的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)血壓增高時(shí)，腎臟入球小動(dòng)脈會(huì)自動(dòng)收縮，血管阻力增加，全身高血壓不能傳遞到腎小球毛細(xì)血管床，腎小球不受損害，但由于入球小動(dòng)脈的收

23、縮會(huì)使腎血流量減少，引起腎小管缺血而受損害，故腎小管的損害早于腎小球的損害。隨著血壓過高程度的加劇及病程的逐漸延長，腎臟交感神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，入球小動(dòng)脈不能有效地收縮，全身高血壓傳到腎小球毛細(xì)血管床，同時(shí)出球小動(dòng)脈卻收縮，使腎小球毛細(xì)血管靜水壓明顯增高，過高的毛細(xì)血管腔內(nèi)壓力引起內(nèi)皮和血管壁損害，內(nèi)皮細(xì)胞的損害使腎小球基底膜的通透性增加，而引起蛋白尿；血管壁損害可使局部釋放血管活性物質(zhì)，如內(nèi)源性血小板生長因子、轉(zhuǎn)換生長因子，誘發(fā)血管壁過度增生，還可促進(jìn)血脂沉積和毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成，最終造成腎小球血管閉塞，腎單位發(fā)生缺血性萎縮而喪失功能。另外，有學(xué)者推測(cè)，在高腎素型高血壓病例，病人過高的Ang可能通

24、過直接的血管毒性作用損害血管，促進(jìn)腎臟小動(dòng)脈的纖維樣壞死8。 在腎臟功能正常情況下，腎小球?yàn)V過膜只允許相當(dāng)于或小于ALB分子量大小(約68 000)的分子濾過，因此濾過的蛋白主要是ALB、2-MG(分子量為11 800)以及RBP(分子量為21 000)，而這些濾過的小分子蛋白又都在近曲小管被重吸收而分解代謝。當(dāng)腎小球?yàn)V過膜受損或腎近曲小管損傷時(shí)，ALB、2-MG以及RBP從尿中排泄增多，測(cè)定尿中ALB、-MG以及RBP含量可反映腎功能的情況1，2，3。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組高血壓病人治療前，當(dāng)血BUN及Cr尚在正常范圍時(shí)，部分病人的24小時(shí)尿ALB、血、尿2-MG以及尿RBP均已增高，因此檢測(cè)病人

25、中系列微量蛋白可敏感地反映高血壓引起腎臟的早期或輕微病變，彌補(bǔ)血BUN、Cr的盲區(qū)。 抗高血壓的治療不僅在于單純降低血壓，更重要的是保護(hù)靶器官，避免并發(fā)癥的發(fā)生。但是抗高血壓治療能否達(dá)到保護(hù)腎功能之目的，關(guān)鍵在于降壓藥物能否逆轉(zhuǎn)腎臟結(jié)構(gòu)變化，糾正入、出球小動(dòng)脈的異常調(diào)節(jié)，保持腎臟血流量和腎小球壓力的穩(wěn)定，以及對(duì)抗血管緊張素的血管毒性作用。目前均一致認(rèn)為，在抗高血壓藥物中，ACEI能減少高血壓病病人尿微量蛋白，有效地保護(hù)腎功能4。動(dòng)物研究表明，腎小球?yàn)V過壓由腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈的張力平衡所決定，Ang對(duì)腎循環(huán)的影響主要在于出球小動(dòng)脈水平，其對(duì)出球小動(dòng)脈的收縮作用比對(duì)入球小動(dòng)脈的收縮作用強(qiáng)

26、2倍9。ACEI通過降低Ang水平，調(diào)節(jié)腎小球出球小動(dòng)脈阻力，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力，減輕腎小球損傷，減少尿蛋白排泄，達(dá)到保護(hù)腎功能目的。 Ang受體拮抗劑作用機(jī)制與ACEI不同，但是其減少Ang作用的效應(yīng)卻相似，且其阻斷Ang作用似乎較ACEI更徹底，理論上至少應(yīng)具有和ACEI一樣的降壓及保護(hù)腎功能之效果。本研究結(jié)果顯示，氯沙坦和依那普利均能降低高血壓病人24小時(shí)尿微量ALB、血、尿2-MG及尿RBP，并且兩組之間的降低幅度無顯著性差異。 本研究發(fā)現(xiàn)，兩組病人的尿微量蛋白下降幅度與血壓(收縮壓及舒張壓)下降幅度之間無顯著性相關(guān)，兩組病人的血壓在治療第2周末即基本上達(dá)到最大的降壓效應(yīng)，但上述

27、各項(xiàng)腎功能指標(biāo)尚未明顯下降，直到第8周末才有明顯下降，與血壓的下降不平行。另外，受體阻滯劑和利尿劑在降低全身血壓的同時(shí)并未能降低尿微量蛋白，由此可推斷，氯沙坦和依那普利減少尿蛋白的排泄，保護(hù)腎功能的機(jī)制并不是依賴于全身血壓的下降，可能是藥物本身改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)的結(jié)果。由于兩者都是阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)的作用，提示在高血壓時(shí)是否有非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制參與損害作用，如Ang對(duì)腎小球毛細(xì)血管透性及腎小管的直接影響，有待進(jìn)一步探索。 Ang受體拮抗劑的不良反應(yīng)一般較輕。氯沙坦最常見的副作用是頭痛(4.2%)、咳嗽(3.1%)，首劑低血壓的反應(yīng)不常見。ACEI常見的不良反應(yīng)是持續(xù)性干咳，在不同人群發(fā)生率有

28、較大差異(3%22%),一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率高達(dá)43%10，是病人停藥的主要原因。較ACEI而言，Ang拮抗劑不影響緩激肽，P物質(zhì)的降解，故極少引起持續(xù)性干咳。本研究僅發(fā)現(xiàn)依那普利組有1例出現(xiàn)持續(xù)性干咳，余未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，這可能與本研究觀察例數(shù)較少有關(guān)。 總之，在眾多的抗高血壓藥物中，Ang受體拮抗劑已成為一類具有顯著特色的新藥物，氯沙坦是其中的代表，其對(duì)輕、中度原發(fā)性高血壓有明顯的降壓效果，是對(duì)腎臟還具有保護(hù)作用，由于Ang受體拮抗劑不影響緩激肽及P物質(zhì)的降解，故極少引起持續(xù)性干咳，因此建議服用ACEI引起咳嗽病人可改服Ang受體拮抗劑，這為該類藥物在臨床治療方面提供了廣闊的應(yīng)用前

29、景。 作者單位：巫相宏（530021南寧市廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科） 朱樹雄（530021南寧市廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科） 李銘邦（530021南寧市廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科） 參考文獻(xiàn) 1，Roberto Pontremoli, Francesca Viazzi, Antonella Sofia, et al. Microalbuminuria: A marker of cardiovascular risk and organ damage in essential hypertension. Kidney International, 1997,52:suppl 63,

30、 S163165 2，Trollfors B, Nonby R. Estimation of glomerular filtration rate by serum creatinine and serum beta-2-microglobulin. Nephron, 1981,28:196203 3，Ayatse JO. Human retinal-binding protein:its relational function in renal disease. West Afr J Med, 1991,10:223226 4，Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, et al. Long-term effects of a converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on urinary albumin excretion in patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 1992,6:108113