兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療演變及進(jìn)展

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療演變及進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  兒童 急性淋巴細(xì)胞 白血病兒童急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）目前主要的治療手段仍為化療，近十年來隨著臨床經(jīng)驗(yàn)積累與化療方案的不斷改進(jìn)，臨床治療效果顯著提高，一些國際和國內(nèi)先進(jìn)治療中心報道長期無事件生存率（EFS）已達(dá)75%80%12。誘導(dǎo)緩解治療作為ALL化療的第一步，盡可能最大限度殺滅白血病細(xì)胞，力爭在短期內(nèi)使患兒達(dá)到完全緩解，是整個化療階段中最重要、最關(guān)鍵的一步。研究顯示，誘導(dǎo)緩解的速度是決定患者生存期長短的主要因素，緩解速度

2、越快，殘留腫瘤細(xì)胞越少，長期無病生存機(jī)會越大。一組774例兒童ALL 的研究發(fā)現(xiàn)，23例誘導(dǎo)治療后未緩解，再次誘導(dǎo)后有21例完全緩解，但5年無病生存率僅為16%，而1個月內(nèi)達(dá)完全緩解者，其5年無病生存率為82%，也說明誘導(dǎo)治療是否完全緩解是決定長期存活的重要因素3。近年，隨著兒童ALL臨床危險度分型與個體化治療的開展，人們更注重患兒的近遠(yuǎn)期化療毒副作用及生活質(zhì)量，治療理念開始從追求生存向追求治愈后的生存質(zhì)量轉(zhuǎn)變，誘導(dǎo)緩解治療方案組成與治療強(qiáng)度的選擇成為臨床關(guān)注的問題。1  誘導(dǎo)緩解治療方案的演變   誘導(dǎo)緩解治療的目的是達(dá)到骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)的“正?！保赐耆徑猓–

3、R）。此時，骨髓幼稚細(xì)胞5%，恢復(fù)正常造血及全身正常功能狀態(tài)，這是治愈ALL的前提?；仡檭和疉LL治療的歷史，誘導(dǎo)緩解治療大致經(jīng)歷了以下幾個階段1.1  單藥治療期   在上世紀(jì)50年代初開始白血病的化療，最初對ALL的誘導(dǎo)治療多以單藥或單藥序貫為主，如長春新堿（VCR）、潑尼松（Pred）、6巰基嘌呤（6MP）、左旋門冬酰胺酶（LAsp）、柔紅霉素（DNR）等，雖然有的病例也能取得緩解，但CR率不高，一般在40%以下，且易復(fù)發(fā)，5年EFS幾乎為零。1.2  VP治療期   70年代后期，采用了聯(lián)合化療，如VP聯(lián)合化療，CR率明顯提高

4、，可達(dá)70%95%。由于化療強(qiáng)度仍不夠，盡管絕大多數(shù)達(dá)完全緩解，但持續(xù)時間短，多數(shù)很快即復(fù)發(fā)，5年EFS率多在20%以下。1.3  強(qiáng)烈治療期   一些早期臨床研究表明，誘導(dǎo)強(qiáng)化化療與長期生存相關(guān)。因此，80年代起強(qiáng)調(diào)強(qiáng)烈誘導(dǎo)緩解治療?；煼桨冈赩P的基礎(chǔ)上加用了其它化療藥物，如DNR、LAsp、環(huán)磷酰胺（CY）、阿糖胞苷（AraC），甚至去甲氧柔紅霉素（IDA）等，組成四聯(lián)如VDLP、COAP、VLP+IDA等，使CR達(dá)95%以上，長期生存率也有了明顯提高，5年EFS率達(dá)70%80%。但同時由于強(qiáng)化療造成骨髓抑制、免疫抑制，導(dǎo)致嚴(yán)重感染及嚴(yán)重器官損害，增加了化療

5、并發(fā)癥的發(fā)生和相關(guān)死亡率，一定程度上降低了總生存率，并影響患者生存質(zhì)量。1.4  危險度分層指導(dǎo)下聯(lián)合化療期   90年代末，伴隨著小兒ALL形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)（MICM）分型進(jìn)展及對ALL危險因素認(rèn)識的深入，兒童ALL總體化療效果取得明顯改善，其治療目標(biāo)不但使患兒獲得緩解和長期生存，而且還要使他們能高質(zhì)量地生活。在以MICM 分型結(jié)合患兒治療反應(yīng)與微小殘留?。∕RD）檢測確定ALL危險度的前提下，按分型選擇合理的化療藥物配伍，采取合適的化療強(qiáng)度，既要防止化療不足所致的復(fù)發(fā)，又要避免化療過度引發(fā)的毒副作用，是現(xiàn)代兒童ALL誘導(dǎo)緩解治療方案設(shè)計的

6、理念。         2  誘導(dǎo)緩解治療藥物進(jìn)展2.1  LAsp   上世紀(jì)70年代開始應(yīng)用于臨床，由于對白血病細(xì)胞作用的特異性，已逐步成為治療兒童ALL中最有效、不可替代的藥物。目前主要有兩類產(chǎn)品，分別來自大腸桿菌（E.Coli）與菊歐文菌（Erwinase）。藥理研究顯示大腸桿菌LAsp抗腫瘤作用較強(qiáng)，故推薦大腸桿菌LAsp為一線藥物，只在出現(xiàn)嚴(yán)重過敏時才改用菊歐文菌LAsp劑型。一般在誘導(dǎo)緩解方案中LAsp 5 0006 000 u/m2,23次/周，共68次。到8

7、0年代，出現(xiàn)聚乙烯二醇化學(xué)修飾LASP，開發(fā)出新藥培門冬酰胺酶（PEGAsp），1994年被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。近來美國COG方案將它列為一線藥物，其半衰期較長，只需2周1次，可達(dá)到滿意療效，亦可減少抗Asp抗體產(chǎn)生，但抗ALL功效是否比常用大腸桿菌LAsp優(yōu)越，目前尚未有對照研究，其缺點(diǎn)是價格昂貴9。   由于LAsp為異體蛋白制劑及其獨(dú)特的作用機(jī)制，使用過程中常可致多種副反應(yīng)，部分具有致死性。其副反應(yīng)主要包括以下幾方面：LAsp本身為異體蛋白制劑，介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)主要包括過敏性休克、蕁麻疹等過敏反應(yīng)和由于抗體產(chǎn)生而導(dǎo)致的LAsp活性降低。具有阻礙蛋白合成的作用，故影響蛋

8、白合成豐富的肝臟、胰腺等器官功能，出現(xiàn)低蛋白（白蛋白、纖維蛋白原等）血癥、胰腺炎、凝血系統(tǒng)異常（血栓或出血）、肝功能障礙、高脂血征和糖耐量異常等。抑制凝血與抗凝系統(tǒng)中多種因子的合成，如凝血因子、或纖維蛋白原、AT、蛋白S的合成，出現(xiàn)凝血障礙，表現(xiàn)為出血傾向或高凝血栓形成，尤其中央靜脈插管、使用潑尼松和蒽環(huán)類藥物可增加血栓發(fā)生的可能10。積極預(yù)防LAsp副作用尤為關(guān)鍵，一般應(yīng)用LAsp的3天前開始改為低脂、低蛋白飲食，直至停藥后1周。用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測血象、肝功能、凝血機(jī)制、血和尿淀粉酶、血糖和尿糖等，盡早發(fā)現(xiàn)異常，及時處理。2.1  蒽環(huán)類藥物   DNR可使兒

9、童左心肌順應(yīng)性降低，左室壁變薄，收縮期末室壁張力增高。急性或亞急性心臟毒性可發(fā)生在單次DNR治療后或一個療程結(jié)束后。多表現(xiàn)為心電圖的異常，如非特異性STT改變、QT間期延長、短暫的心律失常等，極少數(shù)可有心肌炎、心包炎綜合征、急性左心衰等嚴(yán)重表現(xiàn)。大量的臨床研究表明，DNR引起的心臟毒性與其累積劑量有關(guān)，但個體對DNR的敏感性不同，故引起心臟毒性的劑量也存在著很大差異。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)心臟毒性的累積劑量界限為300 mg/m2，多變量分析顯示，累積劑量是惟一導(dǎo)致心臟毒性的獨(dú)立危險因素。通常DNR總的藥物累積劑量宜280 mg/m2。   預(yù)防DNR導(dǎo)致心臟毒性的最常見措施，是在

10、保證化療效果的前提下，盡可能減少DNR的累積劑量和給藥次數(shù)。如前所述，對于SRALL誘導(dǎo)治療可不需DNR或降低劑量。目前新型DNR如脂質(zhì)體柔紅霉素（Liposomal daunorubicin，LD）已研制成功并應(yīng)用于臨床11，LD通過改變藥物動力學(xué)特性，減少了在心肌的藥物分布，LD累積劑量達(dá)600900 mg/m2時才出現(xiàn)心臟毒性。臨床研究證實(shí)，LD較傳統(tǒng)的DNR能顯著降低心臟毒性的發(fā)生率，而療效無差異，這對非SR尤其HRALL兒童有益。惟價格昂貴，尚難推廣應(yīng)用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Riskadju

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