光譜分析-納米粒子的制備及其在癌癥治療上的應(yīng)用

1、納米粒子的制備及其在癌癥治療上中的應(yīng)用摘要 :納米粒子是一種功能納米材料, 在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是癌癥 治療中有廣泛的應(yīng)用前景。 本文綜述了今年來(lái)納米粒子的化學(xué)制備方 法如共沉淀發(fā)、微乳液法、水熱法、溶膠 -凝膠法和多元醇還原法的 研究現(xiàn)狀和最新的研究成果。 此外, 還介紹了納米粒子在癌癥治療當(dāng) 中的應(yīng)用,對(duì)今后的研究方向進(jìn)行了展望。關(guān)鍵詞 :納米粒子;合成;癌癥治療1引言納米粒子(nanoparticles,NP 作為一種智能型的納米材料 1-5, 主要指 材料尺寸線度在納米級(jí), 通常在 1-100nm 之間的超細(xì)微粉, 以為超薄 膜或二維超細(xì)纖維或它們組成的固態(tài)或液態(tài)磁性材料。 納米粒子作為

2、 一種新型材料,有著獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì),如量子尺寸效應(yīng)、小尺寸 效應(yīng)、 表面與界面效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)等 6-7. 當(dāng)顆粒小于 10nm , 表現(xiàn)出超順磁性 9-10. 超順磁性納米粒子在細(xì)胞分離純化、 蛋白質(zhì)固定 和運(yùn)輸、 免疫測(cè)定和靶向藥物研究等生物應(yīng)用領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前 景。惡性腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)今危害人類生命和健康的一類重要疾病是當(dāng)今世界的一大挑戰(zhàn)。 傳統(tǒng)的化療藥物由于其毒副作用大、 體內(nèi)半衰期短、 靶向性和選擇性差以及化療藥的耐藥性等一系列問(wèn)題, 使得化療效果 降低。 近二十年來(lái), 由于納米技術(shù)的快速發(fā)展以及在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中 的廣泛應(yīng)用并且載藥納米的傳輸技術(shù)也日益改變了藥物治療的傳統(tǒng)

3、 方式大大提高藥物療效并減少了毒副作用。 此外, 納米粒子具有較大 的比表面積、 較大的孔容、 較好的生物相容性和易于表面功能化修飾 的特點(diǎn)而被廣泛用于抗腫瘤藥物。 所以人們將超微粒子靶向負(fù)載于納 米粒子聚合物結(jié)合體制造了一系列藥物載體系統(tǒng)。 本文就近年來(lái)納米 粒子的制備方法、及其抗腫瘤納米粒子的研究進(jìn)行概述。1納米粒子的制備方法1.1共沉淀法共沉淀法是指在兩種或多種離子的可溶性鹽溶液中加入沉淀劑 (如 OH -、 C 2O 42-等 ,使原料液中的陽(yáng)離子形成各種形式的沉淀物從溶液 中析出,在經(jīng)過(guò)過(guò)濾、洗滌、干燥等得到所需氧化物的方法。目前最 普遍使用的方法原理為:Fe 2+ +2Fe3+ +

4、8OH-=Fe3O 4(沉淀 +4H 2O具體制備方法為:將含有 Fe 2+和 Fe 3+的鐵鹽以 1:2的摩爾比混合, 在一定溫度條件下加入定量的 NH 4OH 或 NaOH 溶液, 高速攪拌進(jìn)行 沉淀反應(yīng),然后將產(chǎn)物沉淀進(jìn)行洗滌、過(guò)濾、烘干,即可得到四氧化 三鐵納米粒子。1.2微乳液法微乳液法是近年來(lái)用來(lái)制備納米粒子的重要方法。微乳液是由油、 水、表面活性劑組成的透明、各項(xiàng)同性、低粘度的熱力學(xué)穩(wěn)定體系, 其中不溶于水的非極性物質(zhì)作為分散介質(zhì), 反應(yīng)物水溶液作為分散相, 表面活性劑為乳化劑,形成油包水或水包油的微乳液。Kinoshita 等 11用微乳液制備了三鐵 /金核殼結(jié)構(gòu)納米粒子,以及

5、反 應(yīng)物為水相, 辛烷為油相, 十六烷基三甲基溴化銨和丁酮為表面活性 劑,形成水包油的反相膠束體系,先用硼氫化鈉還原硫酸鐵溶膠,然 后對(duì)氯金酸還原使金沉淀在膠束粒子的表面形成納米金外殼, 從而得 到平均粒徑為 5nm 的超順磁性納米粒子。微乳液法是一種實(shí)驗(yàn)裝置簡(jiǎn)單, 操作容易, 能耗低的制備納米四氧 化三鐵的方法; 所得到的四氧化三鐵顆粒粒徑小, 分布窄, 單分散性、 界面性和穩(wěn)定性好, 容易實(shí)現(xiàn)高純化。 但是一般微乳液法主要通過(guò)微 乳液滴間的碰撞和復(fù)合進(jìn)行物質(zhì)交換從而產(chǎn)生納米粒子, 所以得到的 納米粒子仍有一定的團(tuán)聚問(wèn)題,難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1.3水熱法水熱法是指在特制的密閉反應(yīng)容器里, 水

6、作為反應(yīng)介質(zhì), 通過(guò)反應(yīng)容 器加熱, 創(chuàng)造一個(gè)高溫高壓的反應(yīng)環(huán)境, 使得通常情況下難以溶解或 不容的物質(zhì)溶解并且重結(jié)晶從而得到最終的反應(yīng)產(chǎn)物。Fan 12-14等在高壓釜中放入 1.39g 硫酸鐵、 1.24g 硫代硫酸鈉和硫代硫 酸鈉和 14ml 去離子水, 緩慢滴加 10ml 1.0M的氫氧化鈉溶液, 在 140攝氏度下不斷攪拌 12小時(shí),冷卻至室溫,得到的灰黑色沉淀物經(jīng)過(guò) 過(guò)濾洗滌后,在 70攝氏度真空干燥 4小時(shí),得到 50nm 準(zhǔn)球形多面 體四氧化三鐵納米晶體。這種方法產(chǎn)率高于 90%。這種高溫高壓條件下, 在水溶液或蒸汽等流體中合成最終產(chǎn)物的方 法,具有成本低、原料易得、粒子純度高

7、、分散性好、晶型可控等優(yōu) 點(diǎn)。同時(shí),水熱法還具有兩個(gè)特點(diǎn):一是相對(duì)高的溫度有利于產(chǎn)物磁 性能的提高; 二是在高壓的密閉容器中進(jìn)行反應(yīng), 避免了有效成分的 揮發(fā)。 但正是由于反應(yīng)是在高溫高壓下進(jìn)行, 所以對(duì)設(shè)備的要求也高, 增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度。1.4溶膠 -凝膠法溶膠 -凝膠法是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的用于制備納米材料的一種新工藝。 它是將金屬有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物通過(guò)水解和聚合反應(yīng)制成均勻溶膠, 再 濃縮成仍具有流動(dòng)性和彈性的透明粘稠凝膠, 再將其進(jìn)行干燥、 熱處 理得到納米級(jí)氧化物。溶膠 -凝膠法的優(yōu)點(diǎn)是能夠保證嚴(yán)格控制化學(xué)計(jì)量比,產(chǎn)物純度高, 工藝簡(jiǎn)單,反應(yīng)周;產(chǎn)物粒徑小,分布均勻,分散性好。1.5

8、多元醇還原法多元醇還原法的合成方法很多, 但要想獲得分散均勻、 極少團(tuán)聚的粒 子卻很不容易。因?yàn)榧{米粒子比表面積大,具有特殊的表面性能,要 獲得穩(wěn)定且分散性好的納米粒子, 必須在制備過(guò)程中對(duì)其進(jìn)行表明修 飾, 納米粒子的表面修飾對(duì)其制備、 改性和保存都具有非常重要的作 用。對(duì)于納米粒子, 由于其較高的表面能和磁性能, 在溶液中具有極強(qiáng) 的團(tuán)聚動(dòng)力, 從而使其在應(yīng)用方面受到很大限制, 特別是在生物相容 性和生物可降解性。 實(shí)驗(yàn)制備過(guò)程中通過(guò)表面共聚或者表面改性, 可 以降低粒子的表面能,從而得到可溶解性或分散性良好的納米粒子。 經(jīng)過(guò)處理后制得的納米粒子的表面活性基團(tuán), 能進(jìn)一步與藥物、 抗體、

9、蛋白質(zhì)、細(xì)胞及 DNA 等多種分子進(jìn)行相互作用,在外部磁場(chǎng)的作用 下靶向作用于器官、組織或腫瘤。2靶向載藥作為目前治療惡性腫瘤的主要手段之一,化療仍然存在許多問(wèn) 其中之一是抗癌藥物多腫瘤細(xì)胞不具有靶向性, 在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也可能殺死大量正常細(xì)胞, 多數(shù)患者因不能承受其嚴(yán)重的毒副作用而 終止臨床治療,甚至危害生命。而磁性藥物,一種由藥物、磁性納米 藥物載體和高分子耦合劑組成的特殊藥物, 在外加磁場(chǎng)下具有磁導(dǎo)向 性, 對(duì)腫瘤細(xì)胞有靶向作用。 目前磁性藥物靶向治療中的藥物載體多 采用磁性納米脂質(zhì)體或磁性聚合納米粒子組裝體 17-18。所包載的化療 藥物也包括阿霉素、喜樹(shù)堿、順鉑等。載藥納米粒子(N

10、Ps 對(duì)癌癥治療特別有效,因?yàn)樗鼈冊(cè)诓煌愋?的癌癥中能夠改善藥物遞送和治療指數(shù)。 然而, 許多化學(xué)治療劑封裝 到納米粒子上,往往會(huì)被它們的不利物理化學(xué)性質(zhì)阻礙,因此,我們 采用了一種藥物改革戰(zhàn)略來(lái)構(gòu)造 , SN-38(7-乙基 -10羥基喜樹(shù)堿衍 生的前體藥物的小型庫(kù) , 其中酚基團(tuán)用多種疏水基團(tuán)修飾。此酯化作 用微調(diào)了 SN-38分子的極性同時(shí)增強(qiáng)了形成的前體藥物親脂性, 從而 誘導(dǎo)其自組裝成可降解的 PEG-PLA 納米結(jié)構(gòu),我們前體藥物的合理 設(shè)計(jì)結(jié)合了聚合材料的優(yōu)越性質(zhì),為有效的藥物輸送開(kāi)辟了新途徑。 在繼續(xù)尋找有效癌癥治療方法中, 納米粒子介導(dǎo)的靶向藥物為改善 治療效果提供了方法。

11、 相比于游離藥物, 載藥納米粒子可以優(yōu)先積累 在實(shí)體瘤中,由于增強(qiáng)了滲透性和保留效應(yīng)。因此,提高了藥物療效 和最小化了藥物脫靶。 對(duì)于納米藥物兩親性共聚物材料的發(fā)展, 例如, (PEG-PLA 和(PEG-PLGA 已經(jīng)廣泛探討,現(xiàn)在由美國(guó)食品和藥 物管理局(FDA 用于臨床中,例如,幾個(gè) PLA-和 PLGA-基納米粒子 攜帶藥物的有效載荷。例如(多西他塞正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。不幸的是, 現(xiàn)在許多化學(xué)治療劑跟遞送物質(zhì)不相容造成有限的包封率和次優(yōu) 釋放動(dòng)力學(xué)。 雖然大多數(shù)都致力于開(kāi)發(fā)新型多功能交互材料, 很少有 人關(guān)注到微調(diào)治療劑的化學(xué)結(jié)構(gòu), 重新制定他們進(jìn)入理想的聚合納米 粒子。一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性粒子已

12、經(jīng)證實(shí)了鉑(IV -前體藥物根據(jù)所述結(jié)構(gòu) 的定制?？梢苑庋b在一個(gè)靶向納米顆粒體系。SN-38(7-乙基 -10羥基喜樹(shù)堿 是 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 (1 的抑制劑。 但其臨床應(yīng)用受到極低的水溶解度和劑量限制性副作用的阻礙。 伊立 替康鹽酸鹽 (CPT-11, SN-38的水溶解性前體藥物,已在臨床上批準(zhǔn) 用于治療各種實(shí)體瘤,之后, CPT-11被羧酸酯酶轉(zhuǎn)換為活性代謝物 SN-38,直接利用 SN-38會(huì)繞過(guò)低效的酶的激活,從而提高了癌癥 的治療指數(shù)。 然而, 物理封裝的分子進(jìn)入相親性聚合納米粒子是一個(gè) 挑戰(zhàn), 由于藥物的不利的物理化學(xué)性質(zhì)。 這主要?dú)w因于本質(zhì)上的平面 結(jié)構(gòu)以及中等活性分子。 因

13、此需要很好的方法來(lái)?yè)饺胍粋€(gè)有利的聚合 物遞送平臺(tái)。我們注意到, SN-38上的酚部分(10-OH 可以解釋其 與聚合納米粒子差的相容性。 鑒于這種可能性, 我們推測(cè)這可以改善 藥物的穩(wěn)定性,從而其在該顆粒上通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬锕こ瘫Ａ簟?3結(jié)論綜上所述,作為一種安全、高效、經(jīng)濟(jì)的生物醫(yī)用材料,磁性納米 粒子的制備方法簡(jiǎn)便、 類型多樣, 在癌癥的治療當(dāng)中有廣闊的應(yīng)用前 景。但目前仍然存在許多吻戲需要解決:(1磁性納米粒子在人體內(nèi) 的分散性和可控性; (2磁性納米粒子的生物相容性; (3磁性納米粒子在體內(nèi)的生理代謝和降解性 19。磁性納米粒子的制備和表面改性正在不斷的進(jìn)行改進(jìn)和發(fā)展, 選 擇合適的改性劑

14、, 制備出尺寸均勻可控、 分散性和生物相容性良好的 磁性納米粒子仍是今后研究的重點(diǎn)。 同時(shí)針對(duì)不同類型的腫瘤, 在磁 性納米粒子上通過(guò)物理或化學(xué)作用接上各種抗癌藥物、基因類藥物、 活性蛋白、 抗體或小分子肽鏈, 開(kāi)發(fā)出不同類型的磁性納米載藥體系。 如果磁性納米粒子的上述問(wèn)題能夠解決, 其在腫瘤的治療領(lǐng)域必將具 有更加廣闊的應(yīng)用前景和發(fā)展。參考文獻(xiàn)1 Henisch H, Dennis J, Hanoka J. Crystal growth in gels J. J PhysChem Solids, 1965, 26:4932 Halberstadt E, Henisch H. Recent e

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