多囊卵巢綜合征治療進展

1、多囊卵巢綜合征治療進展 PCOS 多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrom，PCOS) 是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病PCOS診治規(guī)范n中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組于2006年11月18日在重慶召開了婦科內(nèi)分泌學(xué)專家擴大會議，會議經(jīng)過熱烈的討論初步制定了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識 PCOS的診治規(guī)范背景n多囊卵巢綜合征臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，不但嚴重影響患者的生殖功能，而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌發(fā)病率增加，n相關(guān)的代謝失調(diào)包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加。

2、PCOS的診治規(guī)范背景nPCOS至今病因尚不明確，診斷標準不統(tǒng)一，治療藥物的使用方案混亂，對遠期并發(fā)癥也缺乏合理的防治措施PCOS的發(fā)病機理的發(fā)病機理n以性腺軸失調(diào)為主以性腺軸失調(diào)為主(無排卵無排卵)n全身性神經(jīng)全身性神經(jīng)-內(nèi)分泌內(nèi)分泌-代謝網(wǎng)絡(luò)失調(diào)代謝網(wǎng)絡(luò)失調(diào)n異質(zhì)性綜合征異質(zhì)性綜合征 不明不明 相關(guān)因素相關(guān)因素 基因基因, 環(huán)境環(huán)境,生活方式生活方式,情緒等情緒等PCOS的近期困擾的近期困擾臨床癥狀 無排卵無排卵,稀排卵稀排卵 -月經(jīng)失調(diào)月經(jīng)失調(diào) -不孕不孕 高雄高雄: 痤瘡痤瘡,多毛多毛 肥胖，高胰島素血癥肥胖，高胰島素血癥 PCOS的遠期影響的遠期影響nII型糖尿病型糖尿病n高血脂癥高

3、血脂癥,高血壓高血壓n冠心病冠心病,心肌梗死心肌梗死n妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病,妊高癥妊高癥n一些惡性病變一些惡性病變,如子宮內(nèi)膜癌等如子宮內(nèi)膜癌等PCOS的診斷標準的診斷標準(鹿特丹會議鹿特丹會議2003)n除外其他因素,如腎上腺皮質(zhì)增生,分泌雄激素的腫瘤,柯氏綜合癥等 1.稀發(fā)排卵和稀發(fā)排卵和/或無排卵或無排卵 2.高雄激素血癥的生化指標高雄激素血癥的生化指標/或臨床或臨床 表現(xiàn)表現(xiàn) 3.多囊卵巢多囊卵巢PCOS診斷的目的診斷的目的n除外其他疾病除外其他疾病n是否無排卵是否無排卵n是否高雄是否高雄n是否伴胰島素抵抗是否伴胰島素抵抗診斷的目的診斷的目的n輕易給患者帶帽子輕易給患者帶帽子(PC

4、OS) -不影響臨床決策及觀察不影響臨床決策及觀察 -以免增加患者的壓力與誤解以免增加患者的壓力與誤解 -患者的壓力與誤解可能影響療效患者的壓力與誤解可能影響療效n診斷標準尚有爭論診斷標準尚有爭論PCOS診斷的目的診斷的目的n除外其他疾病除外其他疾病n是否無排卵是否無排卵n是否高雄是否高雄n是否伴胰島素抵抗是否伴胰島素抵抗 制定制定 治療方案治療方案PCOS的治療的治療治療目的治療目的:病理環(huán)節(jié)病理環(huán)節(jié)/患者需求患者需求n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素)n預(yù)防遠期疾病預(yù)防遠期疾病 II型糖尿病型糖尿病 CHD 子宮內(nèi)膜

5、癌子宮內(nèi)膜癌PCOS的治療的治療治療目的治療目的:病理環(huán)節(jié)病理環(huán)節(jié)/患者需求患者需求n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素) 孕激素孕激素 OCPCOS的治療的治療調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng)(根據(jù)患者意愿選擇方案根據(jù)患者意愿選擇方案)患者意愿治療方案調(diào)月經(jīng)定期孕激素調(diào)月經(jīng)+抗高雄OC(達英-35)調(diào)月經(jīng)+避孕OC(達英-35)調(diào)月經(jīng)+生育促排卵(CC)PCOS的治療的治療n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素)女性雄激素的生理女性雄激素的生理 女性循環(huán)中雄激素種類女性循

6、環(huán)中雄激素種類n睪酮睪酮n雄烯二酮雄烯二酮n脫氫表雄酮脫氫表雄酮n硫酸脫氫表雄酮硫酸脫氫表雄酮2020 6060 2020 20 20 4040 5050 9090 雄烯二酮雄烯二酮 脫氫表雄酮脫氫表雄酮 硫酸脫氫表雄酮硫酸脫氫表雄酮 T T 4 4A DHEA DHEASA DHEA DHEAS女性雄激素生理女性雄激素生理10%10%30%30%- James(1993) Yu(1997)腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) 卵卵 巢巢睪酮睪酮60%60%女性雄激素的生理女性雄激素的生理n睪酮睪酮n雄烯二酮雄烯二酮n脫氫表雄酮脫氫表雄酮n硫酸脫氫表雄酮硫酸脫氫表雄酮n睪酮的活性最強睪酮的活性最強 -僅游離睪

7、酮具生物活僅游離睪酮具生物活性性 -循環(huán)中的睪酮循環(huán)中的睪酮85%與與SHBG結(jié)合結(jié)合 -15%與白蛋白結(jié)合與白蛋白結(jié)合 -游離睪酮占游離睪酮占1-2%女性雄激素的生理女性雄激素的生理n在靶器官與雄激素受體結(jié)合的是在靶器官與雄激素受體結(jié)合的是: 雙氫睪酮雙氫睪酮 睪酮需轉(zhuǎn)換為睪酮睪酮需轉(zhuǎn)換為睪酮 睪酮睪酮雙氫睪酮雙氫睪酮 5-還原酶還原酶女性雄激素代謝的三個步驟女性雄激素代謝的三個步驟Beylot (1998)合成 血漿轉(zhuǎn)運 外周代謝（皮脂靶器官）女性體內(nèi)雄激素活性決定因素女性體內(nèi)雄激素活性決定因素n總睪酮總睪酮nSHBGn游離睪酮游離睪酮n雙氫睪酮雙氫睪酮n靶器官敏感靶器官敏感(卵巢卵巢,腎

8、上腺分泌腎上腺分泌)(與睪酮結(jié)合與睪酮結(jié)合)(活性高活性高)(5-還原酶是睪酮轉(zhuǎn)還原酶是睪酮轉(zhuǎn)換換)(雄激素受體雄激素受體)女性雄激素癥的病理生理女性雄激素癥的病理生理n總睪酮總睪酮 nSHBG n游離睪酮游離睪酮 n雙氫睪酮雙氫睪酮 n靶器官敏感靶器官敏感 (卵巢卵巢,腎上腺分泌腎上腺分泌)(與睪酮結(jié)合與睪酮結(jié)合)(活性高活性高)(5-還原酶是睪酮轉(zhuǎn)換還原酶是睪酮轉(zhuǎn)換)(雄激素受體雄激素受體)治療女性雄激素癥的途徑治療女性雄激素癥的途徑n減少雄激素的產(chǎn)生減少雄激素的產(chǎn)生(腎上腺和腎上腺和/或卵巢的或卵巢的分泌分泌)n減少雄激素的外周轉(zhuǎn)化減少雄激素的外周轉(zhuǎn)化(減肥減肥)n增加增加SHBG的濃度

9、的濃度(刺激合成刺激合成)n阻斷靶器官的雄激素受體阻斷靶器官的雄激素受體治療女性高雄激素癥途徑n 高雄高雄 治療治療n總睪酮總睪酮T n游離睪酮游離睪酮 F FT （SBGP） （SBGP） n雙氫睪酮雙氫睪酮 5-還原酶n靶器官敏感靶器官敏感受體受體PCOS的治療的治療n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素)nOC(達英-35)nGNRH-an地塞米松n安體疏通治療高雄治療高雄:臨床常用方案選擇臨床常用方案選擇卵巢來源的雄激素過多腎上腺來源的雄激素過多靶器官敏感性增加OC - -GnRH-a - -地塞米松 - -安體疏通

10、 - - 治療高雄治療高雄:臨床常用方案選擇臨床常用方案選擇卵巢來源的雄激素過多腎上腺來源的雄激素過多靶器官敏感性增加達英-35 OC - -GnRH-a - -地塞米松 - -安體疏通 - - HOOHC CHEthinylestradiol. EE 乙炔乙炔雌二醇雌二醇 0.035mg+OCLCH2CH3CH3C = OCH3O-C-CH3OCyproterone acetate 醋醋酸環(huán)丙孕酮酸環(huán)丙孕酮CPA（2mg）CH3達英35的成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)CPACPA抗雄激素的作用機理n抑制垂體抑制垂體LH,FSH分泌分泌,從而抑制卵巢來從而抑制卵巢來源的雄激素源的雄激素n抑制抑制P450c17

11、/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄裂解酶活性，減少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白,降低游離降低游離IGF-1的的水平水平n在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用斷外周雄激素的作用總總睪睪酮酮游離游離睪酮睪酮雙氫雙氫睪酮睪酮靶器靶器官官SBGP5-還原酶受體受體對抗雄激素的作用機制對抗雄激素的作用機制CPA抗雄激素的作用機理抗雄激素的作用機理n抑制垂體抑制垂體LH,FSH分泌分泌,從而抑制卵巢來從而抑制卵巢來源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄

12、裂解酶活性，減少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白,降低游離降低游離IGF-1的的水平水平n在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用斷外周雄激素的作用CPA與睪酮衍生物的比較與睪酮衍生物的比較達英達英35的孕激素成分與其他進口產(chǎn)品所含孕的孕激素成分與其他進口產(chǎn)品所含孕激素的類別不同激素的類別不同國內(nèi)常用的進口避孕藥Muhn (1995) Stlzer W(1985)抗雄活性比較(Hershberger測試)CPA與其他孕激素抗雄激素活性的比較 CPA抗雄激素的作用機理抗雄激素的作用機理n抑制垂體抑制垂體LH,FSH分泌分泌,從而

13、抑制卵巢來從而抑制卵巢來源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄裂解酶活性，減少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白,降低游離降低游離IGF-1的的水平水平n在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用斷外周雄激素的作用對對IGF-IIGF-I的作用的作用n治療治療1212個周期后個周期后IGF-IIGF-I顯著降低：顯著降低：6060周期周期 42% 42% n治療治療1212個周期后個周期后IGFBP-1IGFBP-1顯著升高：顯著升高：6060周期周期 199% 199%

14、- Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42- Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42PCOSPCOS患者患者: :治療后生殖激治療后生殖激素的改善素的改善(1)(1)Colland and Elstein (40)PCOSPCOS患者患者: :治療后卵巢形態(tài)的治療后卵巢形態(tài)的改善改善Colland and Elstein (40)PCOS患者:治療后生殖激素的改善(1)Colland and Elstein (40)PCOS患者:治療后生殖激素的改善(2) L.Falsetti, G.A

15、.Casrotti, A.GastaldiPCOS患者:治療后生殖激素的改善(2) L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.GastaldiPCOS患者:治療后卵巢形態(tài)的改善Colland and Elstein (40)CPA抗雄激素的作用機理抗雄激素的作用機理n抑制垂體抑制垂體LH,FSH分泌分泌,從而抑制卵巢來從而抑制卵巢來源的雄激源的雄激n抑制抑制P450c17/17-20P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄裂解酶活性，減少雄激素合成激素合成n增加增加IGF-1結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白,降低游離降低游離IGF-1的的水平水平n在靶器官與雄激素競爭性搶占受體，阻在靶器官與

16、雄激素競爭性搶占受體，阻斷外周雄激素的作用斷外周雄激素的作用外周作用：外周作用：nCPACPA與雄激素搶占受體與雄激素搶占受體達英達英-35對痤瘡的作用對痤瘡的作用Aydinlik(1990)n=1,161恢復(fù)正常者的比例恢復(fù)正常者的比例達英達英-35對皮脂溢的作用對皮脂溢的作用Aydinlik (1990)n=1,161恢復(fù)正常者的比例達英達英-35 對多毛癥的療效對多毛癥的療效201510500 6 12 18 24 30 36 42 ( 月)平均多毛癥狀評分平均多毛癥狀評分平均改變（治療前平均改變（治療前與療程后）與療程后）- Prelevic(1993)Ferriman 評分評分達英達

17、英-35的多環(huán)節(jié)抗高雄作用的多環(huán)節(jié)抗高雄作用n總睪酮總睪酮 nSHBG n游離睪酮游離睪酮 n靶器官敏感靶器官敏感 (卵巢,腎上腺分泌) (與睪酮結(jié)合與睪酮結(jié)合) 達達(活性高活性高) 英英(雄激素受體雄激素受體) 35治療高雄治療高雄:臨床常用方案選擇臨床常用方案選擇卵巢來源的雄激素過多腎上腺來源的雄激素過多靶器官敏感性增加達英-35 其他OC - -GnRH-a - -地塞米松 - -安體疏通 - - 達英達英-35在在PCOS中的臨床應(yīng)用中的臨床應(yīng)用垂體垂體LH 卵巢卵巢IGF-1 雄烯二酮雄烯二酮 睪酮睪酮 達英達英-35-35的多環(huán)節(jié)作用的多環(huán)節(jié)作用達英達英-35腎上腺腎上腺脫氫表雄

18、酮脫氫表雄酮 雄烯二酮雄烯二酮 子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜雄激素靶器官雄激素靶器官（皮膚）（皮膚）EE/CPA肝臟肝臟IGF-1結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白SHBGEECPACPAEE/CPACPA 達英達英-35對對PCOS的治療作用的治療作用n改善高雄激素體征改善高雄激素體征n提供規(guī)律月經(jīng)周期，阻止子宮內(nèi)膜增生提供規(guī)律月經(jīng)周期，阻止子宮內(nèi)膜增生n與促排卵藥物合用，輔助生育與促排卵藥物合用，輔助生育n與胰島素增敏劑合用與胰島素增敏劑合用，對肥胖伴有高胰島對肥胖伴有高胰島素血癥的患者進行治療素血癥的患者進行治療 治療前治療前 第第12周期周期 第第36周期周期 m (sd) m (sd) m (sd)總膽固醇總膽固

19、醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5LDL 膽固醇膽固醇102.33.6 98.41.6 97.5 HD膽固醇膽固醇51.2.2 61.2.9* 61.7.1*HDL2 膽固醇膽固醇22.4.3 25.7.6* 26.6.8*HDL3 膽固醇膽固醇38.4.7 41.6.8* 42.7.6* 與治療前比較，與治療前比較，p0.05 達英達英-35長期應(yīng)用對脂代謝的影響長期應(yīng)用對脂代謝的影響Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72 治療前治療前 第第12周期周期 第第36周期周期 m(sd) m (sd) m(sd)載脂蛋白載脂蛋白 A

20、1142.75.4191.73.9* 189.24.6*載脂蛋白載脂蛋白 A232.4.1 43.8.2* 54.3.1*載脂蛋白載脂蛋白 B 86.83.7 96.83.2* 99.45.2* 葡萄糖葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8 胰島素胰島素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7* 與治療前比較，與治療前比較，p0.05 達英達英-35長期應(yīng)用對脂代謝的長期應(yīng)用對脂代謝的影響影響Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72Aydinlik(1990) Aydinlik(1986)達英達英-35 與月經(jīng)周期控制與月經(jīng)周期控制n = 1

21、,161n出色的月經(jīng)周期控制, 突破性出血發(fā)生率低 n治療前9%的月經(jīng)間期出血發(fā)生率,在使用9個周期后下降為0.7%(n=218)周期占使用者%Erkkola (1990)周期控制優(yōu)于周期控制優(yōu)于去氧孕烯去氧孕烯150g/炔雌醇炔雌醇30gn = 162PCOS的治療的治療n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素)nOC達英達英-35nGnRH-an地塞米松地塞米松n安體疏通安體疏通PCOS的治療的治療n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng) 抗高雄抗高雄 治不育治不育 調(diào)代謝調(diào)代謝 (胖胖,高胰島素高胰島素)nPCOS 能否

22、生育能否生育?PCOS能否生育能否生育?n誰說不能誰說不能! -PCOS常常不能生育常常不能生育(排卵障礙排卵障礙) -PCOS不能生育不能生育n 促排卵治療促排卵治療:正確正確,適當適當PCOS促排卵的困惑促排卵的困惑n克羅米酚克羅米酚(CC) -LH不適當升高不適當升高 -黃體功能不足黃體功能不足 -影響宮頸黏液影響宮頸黏液 -卵的質(zhì)量欠佳卵的質(zhì)量欠佳(流產(chǎn)流產(chǎn)) -易發(fā)生易發(fā)生OHSS -對對CC不敏感不敏感n促性腺激素促性腺激素 (HMG/HCG) -易發(fā)生易發(fā)生OHSS -早產(chǎn)流產(chǎn)率高早產(chǎn)流產(chǎn)率高PCOS的治療的治療無排卵PCOS促排卵促排卵n先用達英先用達英-35,后用促排卵后用促排卵n先用達英先用達英-35,或胰島素增敏劑或胰島素增敏劑,后用促排后用促排卵卵 -降低降低LH,雄激素和胰島素雄激素和胰島素 -增加增加PCOS對克羅米酚的敏感性對克羅米酚的敏感性 -獲得質(zhì)量好的卵母細胞獲得質(zhì)量好的卵母細胞PCOS的治療的治療n治療近期困擾治療近期困擾 調(diào)月經(jīng)調(diào)月經(jīng)