醫(yī)學(xué)微生物學(xué)第八第五章細(xì)菌耐藥性

1、醫(yī)學(xué)微生物學(xué)第八第五章細(xì)菌耐藥性 細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類的生存。細(xì)菌感染性疾病一直嚴(yán)重威脅著人類的生存。 19世紀(jì)末，世紀(jì)末，Ehrlich試圖尋找一種試圖尋找一種“神奇的子彈神奇的子彈”，可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織。1928年，年，F(xiàn)leming偶然地發(fā)現(xiàn)了青霉素。偶然地發(fā)現(xiàn)了青霉素。霉菌霉菌抑菌圈抑菌圈金黃色金黃色葡萄球菌葡萄球菌青霉素青霉素 進(jìn)入進(jìn)入20世紀(jì)世紀(jì)80年代，越來越多的細(xì)菌年代，越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，甚至多重耐藥性，變得愈加產(chǎn)生耐藥性，甚至多重耐藥性，變得愈加難以對(duì)付。難以對(duì)付。 細(xì)菌耐藥性是細(xì)菌耐藥性是

2、21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對(duì)人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于它對(duì)人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。艾滋病、癌癥和心血管疾病。細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生：細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生： 抗菌藥物抗菌藥物（antibacterial agents）：）：指具有抑制指具有抑制或殺菌活性、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，或殺菌活性、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。和化學(xué)合成的藥物。 抗生素抗生素（antibiotic agents）：對(duì)特異）：對(duì)特異微生物有微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃殺滅或抑

3、制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩度時(shí)就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。類。 一、一、抗菌藥物的種類抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類（二）按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類（二）按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制臨床常用抗菌藥物分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）臨床常用抗菌藥物分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）二、抗菌藥物的作用機(jī)制二、抗菌藥物的作用機(jī)制 1 1、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 - -內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)內(nèi)酰胺

4、抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白合蛋白(PBP)共價(jià)結(jié)合。青霉素作用的主要靶共價(jià)結(jié)合。青霉素作用的主要靶位是位是PBPs，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，導(dǎo)致肽聚糖合成受阻，使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的導(dǎo)致肽聚糖合成受阻，使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在細(xì)胞壁。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。 某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌

5、胞膜裂開，胞內(nèi)成細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。分外漏，細(xì)菌死亡。 兩性霉素兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無效類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無效2、損傷細(xì)胞膜的功能損傷細(xì)胞膜的功能3、影響蛋白質(zhì)的合成影響蛋白質(zhì)的合成4、抑制核酸合成抑制核酸合成 喹諾酮類喹諾酮類: : 作用于作用于DNADNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制細(xì)菌繁殖。旋轉(zhuǎn)酶，抑制細(xì)菌繁殖。 利

6、福平利福平: :與依賴與依賴DNADNA的的RNARNA多聚酶結(jié)合多聚酶結(jié)合, ,抑制抑制mRNAmRNA的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。 磺胺類藥物磺胺類藥物: :與對(duì)氨基苯甲酸（與對(duì)氨基苯甲酸（PABAPABA）的化學(xué)）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似結(jié)構(gòu)相似, ,競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。抗生素可通過影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用?？股乜赏ㄟ^影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。 抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示抗菌藥物作用機(jī)制總結(jié)圖示 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性( (drug resistancedrug resistance)

7、:):亦稱抗藥性，是亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物( (抗生素或消毒劑抗生素或消毒劑) )的相對(duì)抵抗的相對(duì)抵抗性。性。通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，則該菌株通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，則該菌株對(duì)該抗菌藥物敏感；反之，則為耐藥。對(duì)該抗菌藥物敏感；反之，則為耐藥。 耐藥性的程度用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度耐藥性的程度用某藥物對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度( (MIC) )表示。表示。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性嚴(yán)重性細(xì)菌耐藥性嚴(yán)重性: :耐藥速度越來越快；耐藥速度越來越快； 耐藥程度越來越重；耐藥程度越來越重； 耐藥細(xì)菌越來越多；耐藥細(xì)菌越來

8、越多； 細(xì)菌耐藥譜越來越廣細(xì)菌耐藥譜越來越廣； 耐藥幾率越來越高。耐藥幾率越來越高。 已成為一個(gè)全球性亟待解決問題，世界衛(wèi)已成為一個(gè)全球性亟待解決問題，世界衛(wèi)生組織建議各國(guó)加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格生組織建議各國(guó)加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)防和控制措施執(zhí)行預(yù)防和控制措施。Some of antibiotic-resistant bacteriaM.tuberculolsis E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis AcinetobacterS.aureaus 產(chǎn)生耐藥性有兩種因

9、素：產(chǎn)生耐藥性有兩種因素： 1 1、內(nèi)因指細(xì)菌的遺傳因素；內(nèi)因指細(xì)菌的遺傳因素； 2 2、外因包括醫(yī)療過程中濫用抗生素、飼料外因包括醫(yī)療過程中濫用抗生素、飼料中濫加抗生素和消毒劑的不合理應(yīng)用等。中濫加抗生素和消毒劑的不合理應(yīng)用等。 細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究涉及細(xì)菌的結(jié)構(gòu)、生細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究涉及細(xì)菌的結(jié)構(gòu)、生理代謝、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、藥理學(xué)和分子生理代謝、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、藥理學(xué)和分子生物學(xué)等多個(gè)學(xué)科，耐藥機(jī)制的研究已深入到分物學(xué)等多個(gè)學(xué)科，耐藥機(jī)制的研究已深入到分子水平。子水平。 細(xì)菌耐藥細(xì)菌耐藥性的類型性的類型固有耐藥性固有耐藥性獲得耐藥性獲得耐藥性 染色體突變?nèi)旧w突變（自發(fā)隨機(jī)突變）（自發(fā)隨

10、機(jī)突變） 可傳遞的可傳遞的耐藥性耐藥性 R質(zhì)粒轉(zhuǎn)移質(zhì)粒轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)整合子介導(dǎo)整合子介導(dǎo)一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制一、細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制 （一一）固有耐藥性）固有耐藥性(intrinsic resistance) 指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，亦指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細(xì)菌。稱為天然耐藥性細(xì)菌。 源于細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因源于細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因, ,是染色體介導(dǎo)的耐藥是染色體介導(dǎo)的耐藥性，是細(xì)菌遺傳基因性，是細(xì)菌遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果。自發(fā)變化的結(jié)果。 具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預(yù)測(cè)。具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預(yù)

11、測(cè)。 耐藥性比較穩(wěn)定，一般對(duì)耐藥性比較穩(wěn)定，一般對(duì)12 種相類似藥物耐藥。種相類似藥物耐藥。 耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無關(guān)，自然界中這類耐藥菌耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無關(guān)，自然界中這類耐藥菌占次要地位。占次要地位。 指細(xì)菌指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型 耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因 作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化。可發(fā)生于染作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因, 也可發(fā)生也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因于某些調(diào)節(jié)基因。（二）（二）獲得耐藥獲得耐藥性性(acquired

12、 resistance) 在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌在原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性藥物的耐藥性，是，是獲得耐藥性與固有耐藥性的獲得耐藥性與固有耐藥性的重要重要區(qū)區(qū)別。別。 影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素: :藥物使用的藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。 1 1. .染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會(huì)發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性菌耐藥性。 2 2. .可傳遞的耐

13、藥性可傳遞的耐藥性：耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下進(jìn)行進(jìn)行轉(zhuǎn)移并轉(zhuǎn)移并傳播。傳播。 （1）R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移: :細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。 多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力, ,細(xì)菌質(zhì)細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制, ,并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。 一種質(zhì)粒

14、可帶數(shù)種耐藥性基因群一種質(zhì)?？蓭?shù)種耐藥性基因群, ,通過細(xì)菌間接合、通過細(xì)菌間接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細(xì)菌群中。轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細(xì)菌群中。 （2）轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性: : l 轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子(transposon, Tn)又名跳躍基因又名跳躍基因，是比是比質(zhì)粒更小的質(zhì)粒更小的DNA片段片段，可在染色體中跳躍可在染色體中跳躍移動(dòng)移動(dòng)，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。性。l 不能進(jìn)行自身復(fù)制，必須依賴于細(xì)菌的染色不能進(jìn)行

15、自身復(fù)制，必須依賴于細(xì)菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復(fù)制和繁殖。體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復(fù)制和繁殖。l 宿主范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要原因。宿主范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要原因。 （3）整合子整合子(integron):l 整合子是移動(dòng)性整合子是移動(dòng)性DNA序列，可捕獲外源基序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。l 同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。導(dǎo)多重耐藥。 l 整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到

16、了整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到了至關(guān)重要的作用。至關(guān)重要的作用。細(xì)菌耐藥生化機(jī)制，包括：鈍化酶的產(chǎn)生、細(xì)菌耐藥生化機(jī)制，包括：鈍化酶的產(chǎn)生、藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障礙、主藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障礙、主動(dòng)外排機(jī)制和細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等。動(dòng)外排機(jī)制和細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等。二二、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制、細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制細(xì)菌細(xì)菌耐藥耐藥性的性的生化生化機(jī)制機(jī)制 改變藥物作用靶位改變藥物作用靶位 （細(xì)菌改變胞膜通透性或藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)）（細(xì)菌改變胞膜通透性或藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)） 改變細(xì)菌胞壁的通透性改變細(xì)菌胞壁的通透性 （如形成生物被膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性）（如形成生物被

17、膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性） 主動(dòng)外排機(jī)制與細(xì)菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變主動(dòng)外排機(jī)制與細(xì)菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變（如外膜上的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)與細(xì)菌的多重耐藥性相關(guān)）（如外膜上的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)與細(xì)菌的多重耐藥性相關(guān)） 產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶 內(nèi)酰胺酶（如對(duì)青霉素類、頭孢霉素類耐藥）內(nèi)酰胺酶（如對(duì)青霉素類、頭孢霉素類耐藥） 氨基糖苷類鈍化酶（如對(duì)鏈、卡那、慶大霉素耐藥）氨基糖苷類鈍化酶（如對(duì)鏈、卡那、慶大霉素耐藥） 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對(duì)氯霉素、甲砜霉素耐藥）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對(duì)氯霉素、甲砜霉素耐藥） 甲基化酶（如對(duì)磺胺類藥物耐藥）甲基化酶（如對(duì)磺胺類藥物耐藥）紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶細(xì)菌耐藥

18、性的生化機(jī)制示意圖細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制示意圖 藥物活化藥物活化藥物靶位藥物靶位藥物藥物進(jìn)入進(jìn)入藥物鈍化藥物鈍化藥物去毒發(fā)藥物去毒發(fā)揮作用揮作用藥物外排藥物外排藥物進(jìn)藥物進(jìn)入障礙入障礙藥物效應(yīng)藥物效應(yīng)藥物靶位結(jié)藥物靶位結(jié)構(gòu)功能改變構(gòu)功能改變細(xì)菌的分泌系統(tǒng)細(xì)菌的分泌系統(tǒng) 藥物外排藥物外排藥物代謝藥物代謝 失活失活藥物藥物活化活化 鈍化酶鈍化酶（modified enzyme）是是一類由一類由耐藥菌株產(chǎn)耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如

19、分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。（一）鈍化酶的產(chǎn)生（一）鈍化酶的產(chǎn)生重要的鈍化酶有：重要的鈍化酶有： 1. -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 對(duì)青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生對(duì)青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生- -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶, ,該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的開藥物分子結(jié)構(gòu)中的- -內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，故稱滅活酶抗菌活性，故稱滅活酶(inactivated enzyme)?？伞？捎杉?xì)菌染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼，分布廣泛。由細(xì)菌染色體、質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子編碼，分

20、布廣泛。 在在G桿菌中有兩種：超廣譜桿菌中有兩種：超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（extended spectrum -lactamase, ESBL）和和AmpC -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶。 2. 氨基糖苷類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶(aminoglycoside-modified enzymes) 通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘胀ㄟ^羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分?；饔?，將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易與子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易與細(xì)菌核糖體細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，失去抗菌作用。亞基結(jié)合，失去抗菌作用。均均由質(zhì)粒介導(dǎo)

21、。由質(zhì)粒介導(dǎo)。3. 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 (chloramphenicol acetyl transferase，CAT) 由細(xì)菌質(zhì)?；蛉旧w基因編碼，能在大腸由細(xì)菌質(zhì)?；蛉旧w基因編碼，能在大腸桿菌中穩(wěn)定表達(dá)桿菌中穩(wěn)定表達(dá) 作用機(jī)制：將氯霉素乙?；?，使其不能與作用機(jī)制：將氯霉素乙?；?，使其不能與細(xì)菌細(xì)菌50S核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。（二）藥物作用靶位的改變（二）藥物作用靶位的改變v 細(xì)菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，細(xì)菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，導(dǎo)致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾或改變，導(dǎo)致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾

22、或改變，影響藥物的結(jié)合，使細(xì)菌對(duì)抗生素不再敏感。影響藥物的結(jié)合，使細(xì)菌對(duì)抗生素不再敏感。v 作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點(diǎn)和作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點(diǎn)和（或）親和力降低無法結(jié)合，但細(xì)菌的生理功能（或）親和力降低無法結(jié)合，但細(xì)菌的生理功能正常。正常。v 如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素耐藥?？股啬退?。細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/ /或外膜通透性的改變將或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一

23、種機(jī)制。 如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他通透性比其他G G菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐菌差是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。藥的主要原因之一。（三）抗菌藥物的滲透障礙（三）抗菌藥物的滲透障礙 （四）主動(dòng)外排機(jī)制（四）主動(dòng)外排機(jī)制 已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)外排系統(tǒng), ,藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥降，難以發(fā)揮抗菌

24、作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。（五五）細(xì)菌生物被膜作用及其他）細(xì)菌生物被膜作用及其他 細(xì)菌生物被膜細(xì)菌生物被膜(bacterial biofilm，BF)是細(xì)是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。細(xì)菌生物被膜形成后耐菌藥物的殺傷作用。細(xì)菌生物被膜形成后耐藥性可增強(qiáng)許多倍。藥性可增強(qiáng)許多倍。機(jī)制：機(jī)制：抗生素難以清除抗生素難以清除BF中眾多微菌落膜狀物；中眾多微菌落膜狀物；BF有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥物的滲透；有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥物的滲透；BF內(nèi)細(xì)菌多處

25、于低代謝水平狀態(tài)，對(duì)抗菌藥物內(nèi)細(xì)菌多處于低代謝水平狀態(tài)，對(duì)抗菌藥物不不敏感；敏感；BF內(nèi)部存在一些較高濃度水解酶，使進(jìn)入的抗生素失活。內(nèi)部存在一些較高濃度水解酶，使進(jìn)入的抗生素失活。第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性的防治原則細(xì)菌耐藥性的防治原則1. 合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥, ,供臨床供臨床選用抗菌藥物參考。選用抗菌藥物參考。嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用藥物 病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè), ,并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)并進(jìn)行藥敏試驗(yàn), ,作作為調(diào)整用藥的參考。為調(diào)整用藥的參考。按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。按藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，制定合理的用藥方案。用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。采用多種藥物聯(lián)合。嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。用。 2. 嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度 對(duì)耐