02-硬膠囊劑工藝驗(yàn)證

1、硬膠囊劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證文件 目 錄1、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃1.1驗(yàn)證的目的1.2驗(yàn)證計(jì)劃2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)3、驗(yàn)證方案的審批3.1驗(yàn)證方案的起草3.2驗(yàn)證方案的審核3.3驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)4、硬膠囊劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案4.1處方工藝及工藝流程4.1.1處方工藝4.1.2工藝流程4.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.2.1批生產(chǎn)記錄4.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件4.4工藝驗(yàn)證4.4.1顆粒制備4.4.1.1目的4.4.1.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.1.3數(shù)據(jù)收集4.4.1.4小結(jié)4.4.2膠囊填充4.4.2.1目的4.4.2.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.2.3數(shù)據(jù)收集4.4.2.4小結(jié)4.4.3鋁塑包裝4.4

2、.3.1目的4.4.3.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.3.3數(shù)據(jù)收集4.4.3.4小結(jié)4.4.4成品留樣觀察4.4.5鹽酸克林霉素膠囊加速試驗(yàn)4.4.5.1目的4.4.5.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.4.5.3小結(jié)5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄5.1處方工藝及工藝流程5.1.1處方工藝5.1.1.1鹽酸克林霉素膠囊處方工藝5.1.1.2氧氟沙星膠囊處方工藝5.1.2工藝流程5.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.2.1批生產(chǎn)記錄5.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件5.4工藝驗(yàn)證5.4.1顆粒制備5.4.1.1目的5.4.1.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)5.4.1.3數(shù)據(jù)收集5.4.1.4小結(jié)5.4.2膠囊填充5.4.2.1目

3、的5.4.2.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)5.4.2.3數(shù)據(jù)收集5.4.2.4小結(jié)5.4.3鋁塑包裝5.4.3.1目的5.4.3.2中間控制標(biāo)準(zhǔn)5.4.3.3數(shù)據(jù)收集5.4.3.4小結(jié)5.4.4成品留樣觀察5.4.5鹽酸克林霉素膠囊加速試驗(yàn)5.4.5.1目的5.4.5.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.4.5.3小結(jié)1、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃 1.1驗(yàn)證的目的 根據(jù)98版GMP的要求，必須需對硬膠囊劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，工藝參數(shù)設(shè)計(jì)的合理與準(zhǔn)確性，保證按此工藝進(jìn)行膠囊劑的生產(chǎn)，能夠得到穩(wěn)定質(zhì)量的產(chǎn)品。 1.2驗(yàn)證計(jì)劃 以14批鹽酸克林霉素膠囊（990501-990705）及6批氧氟沙星膠囊（990402-99

4、0702）的生產(chǎn)為基礎(chǔ)，收集批生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)記錄中中間質(zhì)量控制數(shù)據(jù)及成品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，對硬膠囊劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行回顧性驗(yàn)證，其中成品留樣觀察情況因檢測時(shí)間未到而進(jìn)行了鹽酸克林霉素膠囊加速試驗(yàn)來證明成品質(zhì)量穩(wěn)定性。2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)驗(yàn)證參與部門：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、制劑車間驗(yàn)證負(fù)責(zé)部門：生產(chǎn)技術(shù)部3、驗(yàn)證方案的審批3.1驗(yàn)證方案的起草驗(yàn)證名稱硬膠囊劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證起草人編 號日 期3.2驗(yàn)證方案的審核 審核意見：審核人簽字日期生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)人質(zhì)量部負(fù)責(zé)人制劑車間負(fù)責(zé)人3.3驗(yàn)證方案的批準(zhǔn) 批準(zhǔn)意見： 批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期：4、硬膠囊劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案 4.1處方工藝及工藝流程 4.1.1處方工藝 提供鹽酸克林霉

5、素膠囊處方工藝。 提供氧氟沙星膠囊處方工藝。 4.1.2工藝流程 用方框圖標(biāo)明硬膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖。 4.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 4.2.1批生產(chǎn)記錄 1)闡述批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容與形式。 2)與本驗(yàn)證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容及存放。 4.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 闡述與硬膠囊劑生產(chǎn)有關(guān)的SOP及存檔情況。 4.3與工藝規(guī)程有關(guān)的驗(yàn)證文件提供空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、廠房及設(shè)備的驗(yàn)證文件及驗(yàn)證文件的編號。 4.4工藝驗(yàn)證 4.4.1顆粒制備 4.4.1.1目的 確認(rèn)按現(xiàn)生產(chǎn)工藝進(jìn)行顆粒的制備，能夠得到符合要求的中間產(chǎn)品。 4.4.1.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 1)鹽酸克林霉素膠囊 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 含量 58.1-6

6、4.2% 水分 6.0% 粒度 40目 收率 98% 2)氧氟沙星膠囊 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 含量 56.4-62.4% 粒度 80目 收率 98% 4.4.1.3數(shù)據(jù)收集收集鹽酸克林霉素膠囊顆粒的原料來源、理論含量、實(shí)測含量、水分及收率的14批生產(chǎn)數(shù)據(jù)。收集氧氟沙星膠囊顆粒的原料來源、理論含量、實(shí)測含量及收率的6批生產(chǎn)數(shù)據(jù)。 4.4.1.4小結(jié) 對所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并由此得出結(jié)論，證明顆粒工序現(xiàn)行生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及可行性。 4.4.2膠囊填充 4.4.2.1目的 確認(rèn)填充后的待包裝品膠囊能夠達(dá)到質(zhì)量要求。 4.4.2.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 1）鹽酸克林霉素膠囊 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合內(nèi)控要求 裝量差異

7、95-105% 水分 6.0% 崩解度 30min 含量 95-105% 收率 98.2% 2）氧氟沙星膠囊 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合內(nèi)控要求 裝量差異 93-107% 溶出度 70% 含量 93-107% 收率 98.2% 4.4.2.3數(shù)據(jù)收集 收集鹽酸克林霉素膠囊待包裝品（填充后膠囊）的外觀、裝量差異、水分、崩解度、含量及收率共14批的數(shù)據(jù)。 收集氧氟沙星膠囊待包裝品（填充后膠囊）的外觀、裝量差異、水分、崩解度、含量及收率共6批的數(shù)據(jù)。 4.4.2.4小結(jié) 對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，由此得出結(jié)論，證明膠囊填充工藝的成熟性，穩(wěn)定性。 4.4.3鋁塑包裝 4.4.3.1目的 確認(rèn)填充后的膠囊經(jīng)

8、鋁塑包裝能達(dá)到質(zhì)量要求。 4.4.3.2中間控制標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合內(nèi)控要求 收率 92% 密封性 應(yīng)符合內(nèi)控要求 4.4.3.3數(shù)據(jù)收集 收集鹽酸克林霉素膠囊14批及氧氟沙星膠囊6批經(jīng)鋁塑包裝后，鋁箔板的外觀、氣密性及鋁塑收率的數(shù)據(jù)。 4.4.3.4小結(jié) 對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，由此得出結(jié)論，證明鋁塑包裝工藝的穩(wěn)定性。 4.4.4成品留樣觀察 對成品留樣情況進(jìn)行觀察，以證明成品質(zhì)量的穩(wěn)定性，因留樣觀察檢測時(shí)間未到，以鹽酸克林霉素成品的加速試驗(yàn)情況作為補(bǔ)充。 4.4.5鹽酸克林霉素膠囊加速試驗(yàn) 4.4.5.1目的 確認(rèn)膠囊成品經(jīng)加速試驗(yàn)后質(zhì)量仍符合要求。 4.4.5.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

9、項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 外觀 應(yīng)符合內(nèi)控要求 水分 7.0% 崩解度 30min 含量 90% 4.4.5.3小結(jié) 通過鹽酸克林霉素膠囊990501，990502，990503三批成品加速試驗(yàn)所得的數(shù)據(jù)，證明成品質(zhì)量的穩(wěn)定性及現(xiàn)行膠囊生產(chǎn)工藝的可靠性。5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄 5.1處方工藝及工藝流程 5.1.1處方工藝 5.1.1.1鹽酸克林霉素處方工藝處方： 鹽酸克林霉素 1500g 干淀粉 510g 微粉硅膠 90g 硬脂酸鎂 47g 制成膠囊 10000粒工藝：1） 處方中原料按純品投入。2） 原料過40目篩，淀粉（干）、微粉硅膠、硬脂酸鎂過100目篩，備用。 3） 處理后的物料投入三維高效混合機(jī)

10、中混合。4） 按測出含量計(jì)算填充裝量，全自動膠囊充填機(jī)填入2#蘭白空心膠囊，打光。5） 檢查合格后，包裝即得。 5.1.1.2氧氟沙星膠囊處方工藝 處方： 氧氟沙星 1kg 淀粉 0.5kg 糊精 0.183kg 酒精（35%） q.s 工藝：1） 主藥粉碎過100目篩，其余輔料直接過100目篩，備用。2） 將備好的物料投入濕法制粒機(jī)中，預(yù)混3min。加入適量的35%酒精，濕混10min，18目篩網(wǎng)制粒，沸騰干燥床60干燥，16目篩整粒。3） 取樣檢驗(yàn)，按測出含量計(jì)算填充裝量，用2#紅白空心膠囊在全自動膠囊充填機(jī)中填充，打光。4） 檢查，填充后的待包裝品，合格后包裝即得。 5.1.2工藝流程

11、硬膠囊劑工藝流程見附錄1：硬膠囊劑工藝流程圖。 5.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.2.1批生產(chǎn)記錄 1)批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容及形式批生產(chǎn)記錄應(yīng)能及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)地反應(yīng)生產(chǎn)過程中的具體操作步驟和內(nèi)容，各工藝控制和質(zhì)量控制的要點(diǎn)，具有質(zhì)量的可追蹤性，其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名、有關(guān)操作和設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題的處理記錄，其具體形式可見硬膠囊劑批生產(chǎn)記錄。 與本驗(yàn)證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄及存放 與本驗(yàn)證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄有鹽酸克林霉素膠囊990501-990705共14批，氧氟沙星膠囊990402-990702共6批，存放歸

12、檔在質(zhì)量部。 5.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 與硬膠囊劑生產(chǎn)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳見各崗位的崗位SOP、設(shè)備操作 SOP、崗位清潔SOP、設(shè)備清潔SOP、中間控制SOP等。 5.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件序號驗(yàn) 證 名 稱驗(yàn)證文件編號1生產(chǎn)廠房驗(yàn)證SMP-VT-2002-012空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2003-013純化水系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2001-014SHK-200（A）濕法混合制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3001-015FL-120A沸騰干燥制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3002-016GH-500型三維混合高效混合機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3003-017ZJT-200型全自動膠囊充填機(jī)驗(yàn)證SMP-VT

13、-2004-018ZJT-200型全自動膠囊充填機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3005-019DPB-250型多功能平板式自動泡罩包裝機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3010-01 5.4工藝驗(yàn)證 5.4.1顆粒制備 5.4.1.1數(shù)據(jù)收集 14批鹽酸克林霉素膠囊配料及6批氧氟沙星膠囊制粒后，中間體含量、水分及收率的統(tǒng)計(jì)情況如下：鹽酸克林霉素膠囊 批次項(xiàng)目原料廠家理論含量實(shí)測含量水 份粒度收率 批次項(xiàng)目原料廠家理論含量實(shí)測含量水 份粒 度收 率氧氟沙星膠囊 批次項(xiàng)目原料廠家理論含量實(shí)測含量水 份粒 度收 率收率的計(jì)算： 中間體顆粒重量 收率 = ×100% 投入的原輔料總重 5.4.1.2數(shù)據(jù)分析 5.4

14、.1.3小結(jié) 5.4.2膠囊填充 5.4.2.1數(shù)據(jù)收集 14批鹽酸克林霉素膠囊及6批氧氟沙星膠囊中間體顆粒填充、拋光后的外觀、裝量差異、含量、水分、崩解度、（溶出度）、收率的統(tǒng)計(jì)情況如下：鹽酸克林霉素膠囊項(xiàng)目 批次外觀裝量差異含量水分崩解度收率項(xiàng)目 批次外觀裝量差異含量水分崩解度收率氧氟沙星膠囊項(xiàng)目 批次外觀裝量差異含量溶出度收率 收率的計(jì)算： 填充成品數(shù)（kg）收率 = ×100% 領(lǐng)用顆粒（kg）+領(lǐng)用空囊（kg）5.4.2.2數(shù)據(jù)分析5.4.2.3小結(jié) 5.4.3鋁塑包裝 5.4.3.1數(shù)據(jù)收集 收集14批鹽酸克林霉素膠囊及6批氧氟沙星膠囊待包裝品經(jīng)鋁塑包裝后，其外觀（有無明顯皺紋、缺粒、吸塑情況、板內(nèi)膠囊是否損傷等）及密封性（撿漏試驗(yàn)合格）的統(tǒng)計(jì)情況如下：鹽酸克林霉素膠囊 項(xiàng)目 批次外 觀收 率密封性項(xiàng)目 批次外 觀收 率密封性氧氟沙星膠囊 批次項(xiàng)目外 觀收 率密封性 注：表中以“ ”表示其質(zhì)量合格，以“×”表示質(zhì)量達(dá)不到要求。 收率的計(jì)算： 成品鋁箔總重（kg） 收率 = ×100% 領(lǐng)用膠囊重量（kg）+領(lǐng)用PVC鋁箔重量（kg） 5.4.3.2數(shù)據(jù)分析 5.4