中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題

1、中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題    中藥新藥臨床試驗存在的幾個問題 孫學(xué)東 (中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院) 、臨床試驗的分期與中藥的特點 分期的依據(jù) ICHE8：合理的藥物開發(fā)的要素在于提出重要的問題并用恰當(dāng)?shù)难芯縼砘卮疬@些問題。 ICHE8：藥物開發(fā)是一個邏輯性較強(qiáng)的循序漸進(jìn)的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。 中藥臨床試驗分期： 9911中藥新藥研究的技術(shù)要求以前按三期執(zhí)行?，F(xiàn)行的藥品注冊管理辦法規(guī)定如下： I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為指定

2、給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗設(shè)計和給藥方案的確定提供依據(jù)。此階段的設(shè)計可以根據(jù)研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照試驗。 期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。 期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛應(yīng)用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 分期的意

3、義： ICHE8：應(yīng)該指出的是研究分期并不能為臨床試驗的分類提供足夠的依據(jù)，因為同一類試驗可能發(fā)生在幾個不同的分期中。應(yīng)明確的是分期的概念僅是一種描述，而不是必須的模式。同樣應(yīng)明確的是，按時間順序分期的概念并不意味著研究按固定的順序進(jìn)行。 單個臨床試驗： 有明確目的經(jīng)過科學(xué)設(shè)計的獨立試驗。 指尋原則：在一個臨床試驗分期中可能需要進(jìn)行多頊有明確目的的單個臨床試驗。用多少單個臨床試驗才能完成某一臨床試驗分期需要根據(jù)不同藥物的具體情況及不同的分期合理確定。 90年代，美國新藥申請(NDA)需要的單個臨床試驗平均60個，病歷數(shù)平均3567個。較好80年代增加一倍。 中藥特點及存在的問題： I期：一次性

4、給藥劑量一般參考推薦劑量。 連續(xù)給藥的周期。 藥代動力學(xué)待研究 毒性評價 依從性 期：固定的個試驗，分期的目的不明確。 原因：中、西藥的不同，西藥是探索未知；在很多情況下中藥(復(fù)方)是驗證己知 對分期的誤解 開發(fā)經(jīng)費不足。 建議：中藥復(fù)方(第6類)臨床試驗是否分期，應(yīng)具體分析。 力爭通過單個臨床試驗把中藥的特點做出來提高認(rèn)識；加大投入。 二、本量的要求： CHE9：臨床試驗中所需受試者數(shù)必須足夠大，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答。 藥品管理辦法。中藥天然藥物分類及申報資料要求： （1）臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。 （2）臨床試驗的最低病例數(shù)(試驗組)要求： I期

5、為20-30例，期為100例，期為300例，期為2000例 · 統(tǒng)計學(xué)要求：符合統(tǒng)計學(xué)的樣本量估算方法。 兩組均數(shù)及兩組率的一般顯著性檢驗與優(yōu)效，等效檢驗有區(qū)別。 優(yōu)效性檢測 等效性檢測 非劣性檢測 樣本量的決定因素： 1，第一類錯誤，越小所需樣本量越大。 ， 2，第二類錯誤，1稱為檢驗效能，越小所需樣本量越大。 3，所比較的兩個總體參數(shù)間的差值(或界值)，差值越大，所需樣本量越少。 4，單側(cè)或雙側(cè)檢驗。 5，合并的標(biāo)準(zhǔn)差；總體率。 存在的問題： 1，用一般顯著性檢驗代替優(yōu)效，等效，非劣性檢驗。 2，對照藥療效不清，無法計算。 3，不明要求 4，非不知，是不為。 三、對照組的選擇與安

6、慰劑對照試驗 中藥臨床試驗：對照指的是在試驗研究或調(diào)查研究的過程中確立可供相互比較的組別，其主要目的是在于鑒別試驗措施(受試因素)與非試驗性措施(對照措施)作用于同質(zhì)性受試者產(chǎn)生的反應(yīng)差異，從而確認(rèn)試驗性措施在試驗過程中的真實效應(yīng)。 指導(dǎo)原則P7：對照組的設(shè)置能科學(xué)回答如果未服用試驗藥物會發(fā)生什么情況。 ICHE10：對照組的結(jié)果可以告訴我們，假如沒有接受試驗藥物患者會發(fā)生什么情況。(或者接受另外一種己知有效藥物，患者會發(fā)生什么情況。) 對照的選擇：指導(dǎo)原則 安慰劑對照 陽性藥物對照 劑量反應(yīng)對照 中藥的臨床試驗應(yīng)重視安慰劑對照試驗。 能可靠地證明藥物的療效。(將受試者和研究者的期望值降到最低

7、。) 檢測“絕對”有效性和安全性。 樣本量少、高效率。 倫理問題相對少：以治療慢性病為主。 合理的陽性對照藥難尋。 安慰劑試驗設(shè)計 安慰劑對照 陽性藥物對照加安慰劑對照(三手試驗) 標(biāo)準(zhǔn)有效治療基礎(chǔ)上的安慰劑對照(加載試驗) 合并用藥的安慰劑對照 安慰劑試驗的困難： 安慰劑制作技術(shù) 監(jiān)管 依從性 倫理性 企業(yè)的態(tài)度 注意解決安慰劑對照的倫理問題 赫爾辛基宣言(2000) 29新方法的益處、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和有效性都應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)有最佳的預(yù)防、診斷和治療方法作對比。這并不排除在目前沒有有效的預(yù)防、診斷和治療方法在的研究中，使用安慰劑或無治療作用對照。 5：在人體醫(yī)學(xué)研究中，對受試者健康的考慮應(yīng)優(yōu)先于科學(xué)和社

8、會的興趣。(安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮) 30在研究結(jié)束時，每個人組病人都應(yīng)當(dāng)確保得到經(jīng)該研究證實的最有效的預(yù)防、診斷和治療方法。 四、主要指標(biāo)與中醫(yī)藥特點 指標(biāo)的概念：能反映新藥療效及安全性的觀察項目。 指標(biāo)的分類： 主要指標(biāo)：(主要變量、目標(biāo)變量、主要終點)是能夠就試驗的主要目的提供與臨床最有關(guān)且可信的證據(jù)的指標(biāo)。 特點：公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。 通常是一個有效性的變量。易于量化、客觀性強(qiáng)。生存質(zhì)量量表也可以作為主要指標(biāo)。 一個試驗一般設(shè)一個。 可以是終點指標(biāo)，更多的是替代指標(biāo)。 是評價有效性和安全性的主要依據(jù)。 估算樣本量的主要依據(jù) 要求：指標(biāo)要有明確的定義，并應(yīng)說明選擇的理由。在方案

9、中確定揭盲后不應(yīng)更改。需事先定義及說明。 次要指標(biāo)：與試驗次要目的有關(guān)的指標(biāo)。 復(fù)合指標(biāo)：多個指標(biāo)的組合，如證候評價指標(biāo)、各種量表等。 綜合指標(biāo)(全局評價指標(biāo))將客觀指標(biāo)與研究者對受試者病情的變化綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)。 中藥的臨床試驗如何對待主要指標(biāo)? 當(dāng)前中藥新藥的開發(fā)絕大部分是針對西醫(yī)病名，評價其療效也應(yīng)該依據(jù)國際或國內(nèi)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，為此應(yīng)根據(jù)要設(shè)立相應(yīng)的指標(biāo)。(許多標(biāo)準(zhǔn)都是有客觀指標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)) 中藥的特點是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的整體調(diào)節(jié)作用而不是主要體現(xiàn)在某個指標(biāo)的改善，因此，在新藥的臨床試驗方面應(yīng)如何實事求是的建立中藥的評價指標(biāo)還需要進(jìn)一步探討。 主要問題不應(yīng)忽視的方法 方法學(xué)的困難 療程短 投入少 處理意見： 針對西醫(yī)病名應(yīng)與國際要求一致 主要指標(biāo)：公認(rèn)單一指標(biāo)。 生存質(zhì)量量表 綜合指標(biāo) 次要指標(biāo)：證候指標(biāo) 存在問題：證候概念的爭議 證候規(guī)范化的困難 量化的科學(xué)性 實際操作的可行性 對證候的處理意見： 證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)(共性)； 辯病下的證候適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(個性)； 證候的納入標(biāo)準(zhǔn)(可行性) 宜粗不宜細(xì)操作的實用性 個體辨證與群體辨證不同 個體辨證尋求個體差異宜細(xì) 群體辨證尋求群體共性宜粗(抓主證) 王永炎院士內(nèi)實外虛論：內(nèi)實是指諸多個性之中的共性，是對于證候診斷最具有