氯霉素論文設(shè)計

1、 宜 賓 學 院 化學與化工學院 指導老師 課程 題目 氯霉素合成研究進展 年級 姓名 專業(yè) 制藥工程 學號 090706022 氯霉素合成研究進展摘要：氯霉素為廣譜抑菌劑，能進入細菌細胞內(nèi)，作用于細菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細菌生長。通過溴化、Delepine反應、乙酰化、羥甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原、水解、拆分、二氯乙?；确磻罱K合成得到。在醫(yī)學方面的應用及注意事項。 關(guān)鍵字: 50S亞基，合成，應用，注意事項。 目錄一 摘要二 引言三 氯霉素的特點 3.1 結(jié)構(gòu) 3.2性狀 3.3藥力性能 3.4理化作用四 氯霉素的合

2、成 4.1對硝基苯乙酮法 4.2苯乙烯法 4.3肉桂醇法五 氯霉素在醫(yī)藥方面的運用 5.1作用機制 5.2藥代動力學 5.3 藥物相互作用 5.3臨床運用 5.4用法用量 5.5不良反應六 氯霉素的安全使用七 結(jié)論八 參考文獻 氯霉素的簡介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素。 化學中文名稱：D-蘇式-(-)-N-(羥基甲基)-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺化學英文名稱：2,2-Dichloro-N-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylacetamide1 氯霉

3、素的化學結(jié)構(gòu)含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)，分子式：C11H12Cl2N2O5 ，分子量:323.13 氯霉素的結(jié)構(gòu) 性狀白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥時穩(wěn)定，在弱酸性和中性溶液中較安定，煮沸也不見分解，遇堿類易失效。 藥理性能為廣譜抑菌劑。通過脂溶性可彌散進入細菌細胞內(nèi)，主要作用于細菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽 酶，使肽鏈的增長受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。高濃度時或?qū)Ρ酒犯叨让舾械募毦渤蕷⒕饔谩?氯霉素一般對革蘭氏陰性菌作用較革蘭氏陽性菌強

4、。敏感菌有腸桿菌科細菌（如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌等）及炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對本品敏感。本品對厭氧菌如破傷風梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌及乳酸桿菌、梭桿菌等也有相當作用。但對綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、真菌等均無效。 細菌對氯霉素有發(fā)展緩慢的耐藥性，主要產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶。通過質(zhì)粒傳遞而獲得。某些細菌的一些菌株（綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌等）也因改變了細菌胞壁通透性,使氯霉素不能進入菌體而耐藥。理化作用氯霉素類抗生素可作用于細菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。細菌細胞的70S核糖體是合成

5、蛋白質(zhì)的主要細胞成分，它包括50S和30S兩個亞基。氯霉素通過可逆地與 50S亞基結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)肽酰酶的作用，干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結(jié)合，從而使新肽鏈的形成受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結(jié)合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成，對人體產(chǎn)生毒性。因為氯霉素對70S核糖體的結(jié)合是可逆的，故被認為是抑菌性抗生素，但在高藥物濃度時對某些細菌亦可產(chǎn)生殺菌作用，對流感桿菌甚至在較低濃度時即可產(chǎn)生殺菌作用。 氯霉素對革蘭陽性、陰性細菌均有抑制作用，且對后者的作用較強。其中對傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強，對立克次體感染如斑疹傷寒

6、也有效，但對革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。抗菌作用機制是與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。各種細菌都能對氯霉素發(fā)生耐藥性，其中以大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等較為多見，傷寒桿菌及葡萄球菌較少見。細菌對氯霉素產(chǎn)生耐藥性比較慢，可能是通過基因的逐步突變而產(chǎn)生的，但可自動消失。細菌也可以通過R因子的轉(zhuǎn)移而獲得耐藥性，獲得R因子的細菌能產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 ，使氯霉素滅活。 化學合成法 一 對硝基苯乙酮法 氯霉素化學名為D-蘇式-（-）-N-（羥基甲基）-羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，合成以對硝基苯乙酮為原料，溴化生成對硝基-溴代苯乙酮，與環(huán)六亞甲基四胺

7、成鹽后，以鹽酸水解得對硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽，用醋酐乙?；?，再與甲醛縮合，羥甲基化得對硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮，以異丙醇鋁還原得（±）蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，鹽酸水解脫去乙酰基，以堿中和得（±）蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用誘導結(jié)晶法進行拆分，得D（-）-蘇阿糖型氨基物，最后進行二氯乙?；吹?。合成路線如下：二 苯乙烯法三 肉桂醇法作用機制氯霉素自腸道上部吸收，一次口服1.0g后2小時左右血中藥物濃度可達到峰值（約1013mg/L）。血漿 t1/2平均為2.5小時，68小時后仍然維持有效血藥濃度。氯霉素廣泛分布于各組織和體液中

8、，腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。氯霉素的溶解和吸收均與制劑的顆粒大小及晶型有關(guān)。肌內(nèi)注射吸收較慢，血濃度較低，僅為口服同劑量的50%70%，但維持時間較長。注射用氯霉素為琥珀酸鈉鹽，水中溶解度大，在組織內(nèi)水解產(chǎn)生氯霉素。氯霉素在體內(nèi)代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結(jié)合，其原形藥及代謝物迅速經(jīng)尿排出，口服量5%15%的有效原形藥經(jīng)腎小球過濾而排入尿中，并能達到有效抗菌濃度，可用于治療泌尿系統(tǒng)感染。腎功能不良者使用時應減量。 藥代動力學 本品靜脈給藥后廣泛分布于全身組織和體液，在肝、腎組織中濃度較高，其余依次為肺、脾、心肌、腸和腦組織?？赏高^血-腦脊液屏障進入腦脊液中，腦膜無炎癥時，腦脊液藥物濃度為血

9、藥濃度的21%50%，腦膜有炎癥時，可達血藥濃度的45%89%，新生兒及嬰兒患者可達50%99%。也可透過胎盤屏障進入胎兒循環(huán)，胎兒血藥濃度可達母體血藥濃度的30%80%。還可透過血眼屏障進入房水、玻璃體液，并可達治療濃度。尚可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。表觀分布容積（Vd）為0.61L/kg。蛋白結(jié)合率約為50%60%。血消除半衰期（t1/2b）成人為1.53.5小時，腎功能損害者為34小時，嚴重肝功能損害者血消除半衰期（t1/2b）延長（4.611.6小時），出生2周內(nèi)新生兒血消除半衰期（t1/2b）為24小時，24周者為12小時，大于1月的嬰幼兒為4小時。在肝內(nèi)游離藥物的9

10、0%與葡萄糖醛酸結(jié)合為無活性的氯霉素單葡萄糖醛酸酯。在24小時內(nèi)5%10%以原形由腎小球濾過排泄,80%以無活性的代謝產(chǎn)物由腎小管分泌排泄。透析對本品的清除無明顯響。藥物相互作用配伍注意：本注射劑，遇強堿性及強酸性溶液，易被破壞失效。 （1）大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素的抗菌作用機理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細菌核糖體的50s亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生拮抗而不宜聯(lián)合應用。（2）氯霉素是抑制細菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對青霉素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應避免兩類藥物同用。（3）氯霉素能拮抗維生素B6,使機體對B6的需要量增加，亦能拮抗維生素B12的造血作用。（4）氯霉素對肝臟微粒體的藥

11、物代謝酶有抑制作用，能影響其他藥物的藥效，如顯著延長動物的戊巴比妥鈉麻醉時間等。（5）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。臨床應用 1傷寒和其他沙門菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門菌屬感染的胃腸炎一般不宜應用本品，如病情嚴重，有合并敗血癥可能時仍可選用。2耐氨芐西林的B型流感嗜血桿菌腦膜炎或?qū)η嗝顾剡^敏患者的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌腦膜炎、敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎，本品可作為選用藥物之一。 3腦膿腫，尤其耳源性，常為需氧菌和厭氧菌混合感染。4嚴重厭氧菌感染，如脆弱擬桿菌所致感染，尤其適用于病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應

12、用治療腹腔感染和盆腔感染，以控制同時存在的需氧和厭氧菌感染。 5無其他低毒性抗菌藥可替代時治療敏感細菌所致的各種嚴重感染，如由流感嗜血桿菌、沙門菌屬及其他革蘭陰性桿菌所致敗血癥及肺部感染等，常與氨基糖苷類聯(lián)合。 6立克次體感染，可用于Q熱、落磯山斑點熱地方性疹傷寒等的治療?？诜樟己茫?5%90%）?？诜?5mg/kg后23小時血藥達峰，為1020g/ml。靜脈滴注同量藥物的血藥峰濃度略高于上值。Vd為0.92L/kg，蛋白結(jié)合率約為50%，t1/2約為3小時。新生兒的t1/2顯著高于成人，2周齡以下者t1/2約為24小時，24周齡者約為12小時。本品在體內(nèi)分布良好，可進入胸水、腹水、滑膜液

13、和玻璃體內(nèi)，腦組織中藥物濃度可高于血清濃度幾倍，但腦脊液藥物濃度只為血清濃度的1/2。可透過胎盤，并進入乳汁。在膽汁中含量較低。正常肝功能者，有90%藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，2%藥物脫乙酰基和脫氯，另有8%在尿中原形排泄。主要用于傷寒、副傷寒和其他沙門菌、脆弱擬桿菌感染。與氨芐西林合用于流感嗜血桿菌性腦膜炎。由腦膜炎球菌或肺炎鏈球菌引起的腦膜炎，在病人不宜用青霉素時，外用治療沙眼或化膿菌感染。用法用量稀釋后靜脈滴注。成人一日23g，分2次給予；小兒按體重一日2550mg/kg，分34次給予；新生兒一日不超過25mg/kg,分4次給予。不良反應主要不良反應是抑制骨髓造血機能。癥狀有二：一

14、為可逆的各類血細胞減少，其中粒細胞首先下降，這一反應與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應及時停藥，可以恢復；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應屬于變態(tài)反應與劑量療程無直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細胞內(nèi)線粒體中的與細菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應，應避免濫用，應用時應勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應，但都比較輕微。新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應

15、避免用。注意事項1 由于可能發(fā)生不可逆性骨髓抑制，本品應避免重復療程使用。2肝、腎功能損害患者宜避免使用本品，如必須使用時須減量應用， 有條件時進行血藥濃度監(jiān)測，使其峰濃度在25mg/L以下，谷濃度在5mg/L以下。如血藥濃度超過此范圍，可增加引起骨髓抑制的危險。3在治療過程中應定期檢查周圍血象，長程治療者尚須查網(wǎng)織細胞計數(shù)，必要時作骨髓檢查，以便及時發(fā)現(xiàn)與劑量有關(guān)的可逆性骨髓抑制，但全血象檢查不能預測通常在治療完成后發(fā)生的再生障礙性貧血。4對診斷的干擾：采用硫酸銅法測定尿糖時，應用氯霉素患者可產(chǎn)生假陽性反應。孕婦及哺乳期婦女用藥由于氯霉素可透過胎盤屏障，對早產(chǎn)兒和足月產(chǎn)新生兒均可能引起毒性反

16、應，發(fā)生“灰嬰綜合征”，因此在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜應用本品。本品自乳汁分泌，有引致哺乳嬰兒發(fā)生不良反應的可能，包括嚴重的骨髓抑制反應，因此本品不宜用于哺乳期婦女，必須應用時應暫停哺乳。兒童用藥 新生兒由于肝臟酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟，腎臟排泄功能又差，藥物自腎排泄較成人緩慢，故氯霉素應用于新生兒易導致血藥濃度過高而發(fā)生毒性反應（灰嬰綜合征），故新生兒不宜應用本品，有指征必須應用本品時，如有條件應在監(jiān)測血藥濃度條件下使用。老年患者用藥老年患者組織器官大多退化，功能減退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致嚴重不良反應，故老年患者應慎用。 分析與結(jié)論氯霉素的合成研究進展 氯霉素為廣譜殺菌藥物，能有效進入細菌細胞內(nèi)，阻斷蛋白質(zhì)合成，殺死細菌，現(xiàn)在的工業(yè)也可