羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)

1、羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)王露化工與制藥專(zhuān)業(yè) 1105班 學(xué)號(hào)110150151指導(dǎo)教師 劉雪凌老師摘 要合成是制藥的基本方法，也是很重要的方法，人類(lèi)對(duì)藥物的需求很大，要不斷的創(chuàng)新、研發(fā)新藥，合成是其中必不可少的方法，本文介紹了常見(jiàn)合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺。其中羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法【5】。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾【1】。關(guān)鍵詞：合成 ?；?活化前 言藥物對(duì)于我們?nèi)魏我粋€(gè)人來(lái)說(shuō)都不陌生，而且離不開(kāi)?，F(xiàn)在藥物的種類(lèi)有很多

2、，但還是有一些疾病無(wú)法治療，所以我們需要不斷的研發(fā)新藥，而合成又是制藥的基本領(lǐng)域和方法，所以我們需要學(xué)習(xí)、了解具體的合成方法【3】。 常見(jiàn)合成酰胺的方法Ø 羧酸與胺的縮合酰化反應(yīng)Ø 氨或胺與酰鹵的?；磻?yīng)Ø 氨或胺與酸酐的酰化反應(yīng)Ø 其他縮合方法Ø 酯交換為酰胺Ø 氰基轉(zhuǎn)化為酰胺羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)1 羧酸和胺的直接縮合反應(yīng)羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法: 這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。例如將a-羥基乙酸及芐胺

3、于90共熱，并蒸出生成的水及過(guò)量的芐胺，則生成a-羥基乙?；S胺【7】:1.1混合酸酐法 1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無(wú)取代酰胺的合成。 1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的酰基咪唑，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來(lái)。但一般來(lái)說(shuō)其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的

4、三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類(lèi)反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過(guò)量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。最近有人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDI合成Weinreb 酰胺是一個(gè)較好的方法【2】。 1.1.3混合酸酐法 (三)磺酰氯：另一類(lèi)常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)【6】。 1.1.4混合酸酐法 (四)Boc酸酐:通過(guò)酸與Boc酸

5、酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。1.2碳二亞胺類(lèi)縮合劑法1.2.1碳二亞胺類(lèi)縮合劑法（一）縮合劑:利用碳二亞胺類(lèi)縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。使用該類(lèi)的縮合劑一般需要加入酰化催化劑或活化劑，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過(guò)重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物 (Path b)

6、【4】.1.2.2碳二亞胺類(lèi)縮合劑法（二）縮合活化劑:常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。三個(gè)常用的縮合劑的比較在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過(guò)一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小， 因此處理這類(lèi)反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶

7、劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意: 這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過(guò)MS或LC-MS檢測(cè)到）【5】。 由于HOBt也是水溶性的，其使得反應(yīng)的處理和純化相對(duì)要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當(dāng)用胺或氨基酸的鹽酸鹽

8、等縮合，常用的是加2-3當(dāng)量的N-甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（DIEA, Hunig base）, 縮合時(shí)以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用DMF作反應(yīng)溶劑，再使用該方法進(jìn)行。在使用該方法進(jìn)行氨基酸縮合時(shí)，一般投料必須在零下2030下進(jìn)行，并在此溫度下攪拌近一小時(shí)后再室溫?cái)嚢?，否則其會(huì)引起氨基酸的消旋化【2】。用DCC縮合法合成酰胺用DIC縮合法合成酰胺用EDC縮合法合成酰胺1.3鎓鹽類(lèi)的縮合劑法1.3.1鎓鹽類(lèi)的縮合劑法（一） 碳鎓鹽類(lèi)的縮合劑：近年來(lái)，許多鹽縮合劑被相繼開(kāi)發(fā)出來(lái)用于酰胺的縮合反應(yīng)，從鹽的種類(lèi)來(lái)分，主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是碳鎓鹽，目前常用的為O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)

9、-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二酰亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）等【3】。這些試劑性能及應(yīng)用有一些區(qū)別：HATU 是活性最高的碳鎓鹽類(lèi)縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。 HBTU 相對(duì)來(lái)

10、說(shuō)要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt 中間體。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴【1】。使用碳鎓鹽縮合劑進(jìn)行酰胺縮合，主要是通過(guò)分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移，一步得到相應(yīng)的活性酯，以下以HATU的縮

11、合反應(yīng)為例，說(shuō)明其反應(yīng)機(jī)理。1.3.2鎓鹽類(lèi)的縮合劑法（二）鏻鎓鹽類(lèi)的縮合劑：另一類(lèi)為鏻鎓鹽，最早的為苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （BOP）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來(lái)被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （PyBOP）所代替【7】。在鏻鎓鹽類(lèi)的縮合劑中PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。最近有報(bào)道PyAOP的縮合劑具有更強(qiáng)的活性。用BOP為縮合劑合成酰胺:用PyB

12、OP為縮合劑合成酰胺:2有機(jī)磷類(lèi)縮合劑【】多種磷酸酯和磷酰胺類(lèi)縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基疊氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。在這些磷酸酯和磷酰胺類(lèi)縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到?；倪蛲椤Ａ硗?，BOP-Cl 的溶解性較差，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)四五天，常用DMF做反應(yīng)溶劑。應(yīng)用DPP-Cl為縮合劑合成酰胺：以下反應(yīng)用DCC只有15%的收率

13、, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:用DPPA為縮合劑合成酰胺：用BOP-Cl為縮合劑合成酰胺：3其它縮合劑【】三苯基磷-多鹵代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997, 5359)等也可以用于酰胺的縮合。另外，當(dāng)分子內(nèi)有多個(gè)羧基存在時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用三（2，6-二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應(yīng)。用三苯基磷-多鹵代甲烷合成酰胺有報(bào)道用DMTMM為縮合劑, 反

14、應(yīng)可以在醇或水中反應(yīng):用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺結(jié) 論通過(guò)以上文獻(xiàn)綜述，不難發(fā)現(xiàn)：合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺。總體來(lái)說(shuō)仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)的方法有很多，有混合酸酐法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。碳二亞胺類(lèi)縮合劑法：縮合劑:利用碳二亞胺類(lèi)縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛【1】。這一反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，采用過(guò)量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。 除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。在?；磻?yīng)中，一定

15、要保持無(wú)水，因?yàn)轷；磻?yīng)用的?；噭┮话闶酋Ｂ然蛘咚狒狒王Ｂ榷紩?huì)和水反應(yīng)，酸酐跟水反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸，酰氯跟水反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸和鹽酸，所以?；磻?yīng)要保持無(wú)水【6】。參考文獻(xiàn)1 Jarvo E R, Miller S J. Amino acids and peptides as asymmetric organocatalystsJ. Tetrahedron 2早晨,藥物合成的有機(jī)化學(xué)簡(jiǎn)介J；華西藥學(xué)雜志；1986年03期3 Zh

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