生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用VIP

1、生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用船本11級(jí)藥學(xué)1班 謝海潭 20119830144【前言】生物電子等排概念最初應(yīng)回溯到1919 年。當(dāng)時(shí)Langmuir 用它解釋具有相同原子數(shù)和相同價(jià)電子數(shù)的分子或離子在理化性質(zhì)方面的相似性, 如O2- 、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3- 與CO32- 等。在這些相似分子和離子的基礎(chǔ)上, 他確定了21 組電子等排體, 進(jìn)一步推斷這些分子的電子數(shù)目和排列狀況也相同, 提出了電子等排體( isostere) 的概念, 即凡是具有相同數(shù)目的原子和相同數(shù)目電子, 并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團(tuán)( 離子) 稱(chēng)為電子

2、等排體。1925 年, Grimm結(jié)合了Hinsbeng 和 Huckel 的環(huán)等價(jià)部分概念并加以擴(kuò)展, 提出氫化物替代規(guī)律 ( hydride displacement law ) , 它的內(nèi)容是: 從元素周期表中第主族起, 任何一種元素與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合形成的分子或基團(tuán)稱(chēng)為假原子( pseudoatom) , 即某一元素與一個(gè)或兩個(gè)氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高1 族或2 族的元素相似。1932 年, ERLENMEYER 將GRIMM定義的電子等排體進(jìn)一步擴(kuò)展到外圍電子數(shù)目相等的原子、離子和分子, 并首先把電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來(lái), 應(yīng)用其解釋電子等排體生物活性的相似性。

3、1947 年, Hansch 提出, 凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中能引起相似生化或藥理作用的化合物均是電子等排體。1951 年, Friendman 把有些分子或基團(tuán)的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來(lái), 提出了生物電子等排及生物電子等排等新概念。至此,電子等排體已經(jīng)突破了應(yīng)用在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域中的傳統(tǒng)內(nèi)涵。1971 年, Arins 指出生物電子等排應(yīng)是在許多類(lèi)型化合物中可以相互替換的基團(tuán)。1979年, Thornber 綜合了電子等排體的概念, 提出凡具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)都應(yīng)是生物電子等排體1?！菊侩S著生物電子等排原理的廣泛應(yīng)用, 生物電子等排體的范圍逐漸擴(kuò)大, 研

4、究者把生物電子等排體分為2 類(lèi), 即經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體。經(jīng)典的生物電子等排體包括Grimm的氫化物替代規(guī)律及Erlenmeyer 定義所限定的電子等排體。取代基團(tuán)的形狀、大小和外層電子構(gòu)型大致相同,組成基團(tuán)的原子數(shù)、價(jià)鍵數(shù)、不飽和程度及芳香性等方面極其相似, 按照Erlenmeyer 氫化物取代規(guī)律可分為一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)及環(huán)內(nèi)等價(jià)5 種類(lèi)型 。非經(jīng)典的生物電子等排體不符合Erlenmeyer 的電子等排定義,基團(tuán)的原子數(shù)可以不同，形狀和大小變化亦較大，但保留了原藥效團(tuán)的pKa值、靜電勢(shì)能、最高占據(jù)分子軌道和最低空軌道等性能，因而仍顯示相應(yīng)的生物活性，如CO 和SO2 以及 SO

5、2NH2 和PO( OH) NH2等2?！娟P(guān)鍵詞】 生物電子等排原理 藥物設(shè)計(jì) 生物活性 藥效團(tuán)1.經(jīng)典生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用1.1一價(jià)生物電子等排體單價(jià)原子或基團(tuán)一價(jià)生物電子等排體在藥物先導(dǎo)化合物優(yōu)化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2 替代OH，SH替代OH，F(xiàn) 、OH、NH2 、CH3 (Grimm 的氫化物取代規(guī)律) 之間的相互替換和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 對(duì)Grimm的氫化物取代規(guī)律的擴(kuò)展)之間的相互替換等。F 取代H 為一價(jià)生物電子等排替換中最常用的。由于氟在鹵素中的特殊性，它與氫原子更為類(lèi)似?？臻g大小上更像H，兩者范德華力半徑分

6、別為1.2 Å及1.35 Å。其次，氟為鹵素中電負(fù)性最強(qiáng)的原子，與碳形成非常穩(wěn)定的鍵，這一特點(diǎn)可解釋氟衍生物對(duì)代謝降解更穩(wěn)定的原因。另外，由于氟沒(méi)有空的d 軌道，因此不能與電子供體形成共振效應(yīng)。正是由于氟原子的上述特殊性，在藥物設(shè)計(jì)中經(jīng)常用F 取代H 以提高其代謝穩(wěn)定性3,4。利用電子等排體進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，所得的化合物的生物活性沒(méi)有規(guī)律性，活性可以增加，也可能減弱，有時(shí)甚至得到生理作用相拮抗的化合物。一般同一主族元素的相互置換，生物活性不會(huì)發(fā)生質(zhì)的變化，如F、Cl、Br、I相互置換活性往往相似。在化合物中引入Cl、Br、I代替氫原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可

7、增加脂溶性，在脂肪等族化合物中則降低脂溶性。鹵素主要是吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，以氯和溴作用最強(qiáng)、碘次之，氟的作用最弱。不同鹵素取代后對(duì)單胺氧化酶抑制作用的影響6（圖1.1） 圖1.1艾格福公司開(kāi)發(fā)的含三唑基團(tuán)的喹唑啉類(lèi)殺菌劑 fluquinconazole ( 2) 是用F 替代 quinconazole( 1) 中的H 而得1。見(jiàn)圖1.2 quinconazole( 1) fluquinconazole ( 2) 圖1.2大部分二苯醚類(lèi)除草劑的開(kāi)發(fā)是以 CF3 替代已知化合物分子中的 Cl, 經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得; 苯甲酰脲類(lèi)殺蟲(chóng)劑的開(kāi)發(fā)是用 F 替代先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的Cl 而得;磺酰脲類(lèi)除草劑如 C

8、GA136872( 4)是用OCHF2替代先導(dǎo)化合物( 3)中OCH3而得。OCHF2替代先導(dǎo)化合物A 中OCH3而得; DPX- 66037( 6) 是用OCH2CF3替換DPXA7881( 5)化學(xué)結(jié)構(gòu)中的OCH2CH3并經(jīng)進(jìn)一步優(yōu)化而得1。見(jiàn) 圖1.3 ( 3) ( 4) ( 5) ( 6) 圖1.3殺菌劑氟酰胺( 8)是用 CF3 替換滅銹胺(7)化學(xué)結(jié)構(gòu)中的CH3 而得。化工部沈陽(yáng)化工研究院開(kāi)發(fā)的殺菌劑 SYPL190 是在殺菌劑CME151 的基礎(chǔ)上,以F 替代 Cl得到,其生物活性特別是治療活性高于CME1511. 見(jiàn)圖1.4 (7) (8) 圖1.4毛春暉以二芳酰肼類(lèi)昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)

9、節(jié)劑 ANS118( 9)為先導(dǎo), 運(yùn)用生物電子等排的分子設(shè)計(jì)思想,將其分子結(jié)構(gòu)中苯并二氫吡喃環(huán)的苯環(huán)上的甲基換成氯原子,設(shè)計(jì)合成了一系列N5-氯苯并二氫吡喃-6 -甲?；?N-叔丁基-N-取代苯( 雜) 甲酰肼類(lèi)衍生物( 10) 。生測(cè)結(jié)果顯示上述化合物絕大多數(shù)活性?xún)?yōu)于RH5849。見(jiàn)圖1.5 ( 9) ( 10) 圖1.5從磺胺類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)的口服降血糖藥氨磺丁脲的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲，降血糖活性明顯增加，以后用鹵素取代其中的甲基，并將丁基改成丙級(jí)，得到的氯磺丙脲，半衰期延長(zhǎng)，毒副作用大為減小6。見(jiàn)圖1.6 圖1.61.2二價(jià)電子等排體最常見(jiàn)的二價(jià)電子等排體有O、S、NH、CH2，由

10、于他們的鍵角的相似性導(dǎo)致立體相似性，但疏水性相差較大，因此在化合物結(jié)構(gòu)中相互替代時(shí)，生物活性將會(huì)發(fā)生變化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C O C 鍵的旋轉(zhuǎn)受到共扼和脂烴取代基的影響 ,脂肪族酸酯以順式占優(yōu)勢(shì),酰胺亦處于類(lèi)似平面結(jié)構(gòu),占優(yōu)勢(shì)的構(gòu)型也是順式。因此含有相似結(jié)構(gòu)組份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。如普魯卡因和普魯卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性強(qiáng)，這是因?yàn)轷ヴ驶荚由系碾娮釉泼芏茸畹?,與受體產(chǎn)生偶極吸引而產(chǎn)生藥效 。哌替啶類(lèi)似物中多數(shù)均強(qiáng)于哌替啶，只有S置換后活性較弱，可能在體內(nèi)被氧化為亞砜或砜基使極性增加而致6。見(jiàn)圖1.7 圖1.7用CH2CH2取代氯丙嗪雜環(huán)中的S，得到

11、有價(jià)值的抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林，換中的CH2再分別用O、S、NH代替，得到系列抗精神病藥物，其中多塞平已經(jīng)用于臨床。見(jiàn)圖1.8氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平 圖1.8苯氧基代替( 11) 中的芐基( 相當(dāng)氧取代亞甲基) ,可得到苯醚菊酯。苯醚菊酯在光照下, 在大多數(shù)有機(jī)溶劑和無(wú)機(jī)礦物稀釋劑中穩(wěn)定, 而且活性高、 合成容易。用氯取代苯醚菊酯中的甲基得到氯菊酯。氯菊酯的光穩(wěn)定性比除蟲(chóng)菊酯和早期合成的除蟲(chóng)菊酯要高得多1。見(jiàn)圖1.9 ( 11) 苯醚菊酯氯菊酯圖1.9HONG 等人利用生物電子等排原理設(shè)計(jì)合成了一系列酚妥拉明類(lèi)似物。用N 原子替換酚妥拉明上與環(huán)相連的C 原子, 合成了化合物和,新化合物對(duì)小鼠

12、腎上腺素受體的活性分別是酚妥拉明的1. 6倍和4. 1 倍。見(jiàn)圖1.10 化合物12 R=CH3 化合物13 R=H 酚妥拉明 酚妥拉明類(lèi)似物 圖1.101.3三價(jià)電子等排體在開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)中三價(jià)生物電子等排體應(yīng)用較少，應(yīng)用最多的為 CH=與N=的環(huán)內(nèi)互換。例如乙二胺類(lèi)的抗過(guò)敏藥用CH=代替N=得到丙胺類(lèi)化合物，其抗過(guò)敏作用比前者有所增強(qiáng)。 用吡啶替換苯芐胺的苯環(huán)可以得到抗組胺藥美吡拉敏。由于吡啶氮原子上的孤對(duì)電子能與水形成氫鍵，增加藥物的親水性，從而增加了對(duì)抗組胺的活性。將新安替根分子側(cè)鏈中的N=用CH=代替，苯環(huán)上的用替代而得到的氯苯那敏是一個(gè)鎮(zhèn)靜副作用較小的抗組胺藥。見(jiàn)圖1.11 安替根 美吡

13、拉敏 氯苯那敏 圖1.11吲哚美辛具有極好的抗炎作用，但有嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)。用N=C替換C=C其5OCH3用F替換。 將Cl用CH3SO取代得舒林酸，有極強(qiáng)的抗炎活性。F原子增強(qiáng)藥效, CH3SO增加溶解度, 改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，抗炎活性顯著。CH3SO也由于S+O-鍵的形成構(gòu)成一個(gè)手性中心。舒林酸是一個(gè)D和L型的消旋體混合物， 二者有等同的活性。見(jiàn)圖1.12 吲哚美辛 舒林酸 圖1.12選擇性磷酸二酯酶抑制劑 （PDE4），4甲氧基3環(huán)己基苯甲胺（IC50 =2.6mol/L）。將與氨基相的苯基用電子等排體吡啶取代形成2,6二氯吡啶4胺。有較好的治療哮喘的作用, 活性增強(qiáng)1倍以上（IC50

14、 =1mol/L），現(xiàn)正處于臨床試驗(yàn)階段。1.4環(huán)等排體 含有胍基的吲哚衍生物對(duì)5HT3手提有很強(qiáng)的親和力，能抑制5HT3有道的心動(dòng)過(guò)緩作用，但對(duì)的拮抗作用不專(zhuān)一有部分機(jī)動(dòng)作用，同時(shí)由于胍基極性較大，降低了穿透血腦屏障的能力。利用電子等排原理，將胍基環(huán)替代為咪唑環(huán)，并以取代苯基代替吲哚基，所得的化合物拮抗手提作用專(zhuān)一，并提高了脂溶性1。見(jiàn)圖1.13 圖1.13噬吩與苯的相似性是二價(jià)硫一S一和一亞乙烯基一C=C一交換的結(jié)果。在藥物分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)中, 巧妙地運(yùn)用苯環(huán)和唾吩環(huán)的互相交換, 能事半功倍地研制出新的合成藥物。在非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥2芳基丙酸類(lèi)藥物的合成中,利用噻吩3基交換苯基,可用酮洛芬的合

15、成方法制得生物電子等排體舒洛芬系非麻醉性鎮(zhèn)痛新藥, 其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬強(qiáng)3。見(jiàn)圖1.14 酮洛芬 舒洛芬 圖1.14在改造廣譜內(nèi)酰胺抗生素分子結(jié)構(gòu)時(shí),用噻吩3基取代羧基芐青霉素的苯基，獲得的類(lèi)似物-羧基噻吩芐青霉素具有更強(qiáng)的抗菌活性。見(jiàn)圖1.15 圖1.15噻吩基取代苯丙氨酸的苯基,得到具有生物活性的拮抗劑噻吩丙氨酸.生物休內(nèi)作為合成蛋白質(zhì)的氨基酸組氨酸和苯丙氨酸是生電子等排體，用苯并噻吩3基取代吲哚3基色氛酸就改造成為抗代謝物苯并噻吩丙氨酸5。見(jiàn)圖1.16 圖1.16Humphries 等人在對(duì) GA BAA 受體的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn), 咪唑吡啶化合物(1 4) 對(duì)多種 GABAA受體有好的親和

16、力, 離體條件下有一定的選擇性。用N 原子取代化合物(1 4) 的 8 位的C-H得到化合物咪唑 1, 2-a 嘧啶化合物( 15) , 化合物( 5)對(duì)GABAA 受體的親和力是( 4)的 10 倍。用C -F 代替( 34) 的 N 原子后得到化合物( 16) , 化合物(16) 在離體條件下對(duì) GABAA a1 受體的活性較低,對(duì)GABAA a3 受體的選擇性較高, 研究者認(rèn)為對(duì)(16)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化有望得到GABAA a3 受體抑制劑。見(jiàn)圖1.17圖1.17稠駢的咪唑環(huán)和1,2,4三唑環(huán)的相互交換導(dǎo)致了一系列苯并二氮雜草類(lèi)抗憂(yōu)慮藥物的 上市。例如,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用的苯并二氮雜苦類(lèi)藥物

17、阿普唑侖和具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、安眠、肌肉松馳和抗驚厥作用的咪達(dá)唑侖是生物電子等排體5。見(jiàn)圖1.18 圖1.182 非經(jīng)典生物電子等排體的藥物設(shè)計(jì)非經(jīng)典的電子等排體不僅包括經(jīng)典生物電子等排體以外具有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體,還包括疏水性 、電性和空間效應(yīng)等重要參數(shù)相近,并有相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體 。因此這類(lèi)等排隊(duì)體涉及的范圍相當(dāng)廣泛。2.1 基團(tuán)反轉(zhuǎn)等排體的藥物設(shè)計(jì)COR與ROC基團(tuán),都是酯，且有相似的疏水性 ,在原來(lái)的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差別不大的情況下 ,這兩種酯的空間效應(yīng)和電性效應(yīng)亦較近似,所以這種酯基反轉(zhuǎn)?？勺鳛殡娮拥扰朋w應(yīng)用 。鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶是哌啶羧酸酯,而安那度爾

18、是哌啶醇的酯 ,兩者具有相似的溶解度 ,藥理作用相同。但后者鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍 。見(jiàn)圖2.1 哌替啶 哌替啶反轉(zhuǎn)物安那度爾圖2.1基團(tuán)反轉(zhuǎn)可以使活性增加，也可以使活性降低，如thiorphan及其酰胺鍵的反轉(zhuǎn)物retro-thiorphan與鋅蛋白酶的結(jié)合模式相同，對(duì)嗜熱聚蛋白酶和中型肽鏈內(nèi)切酶抑制能力相似，但是對(duì)ACE的抑制能力有很大差別6。見(jiàn)圖2.2 圖2.22.2 pKa值相近的電子等排體的新藥設(shè)計(jì)羧基的pKa值與四氮唑pKa值相近 ,二者互換產(chǎn)生相似或相抵抗的藥理作用。如煙酸為降血脂藥 ,主要作用是降低血中甘油三 的含量,將其羧基用四氮唑取代后降低血中膽固醇作用增加三倍 ,副作

19、用減輕。羧芐西林鈉為耐酸、耐酶 、廣譜半合成青霉素, 但不能 口服給藥 ,這是由于在胃酸環(huán)境下羧基不穩(wěn)定 ,易發(fā)生脫羧反應(yīng)而失效。用四氮唑取代該羧基,使藥效增強(qiáng) ,具有高效廣譜抗菌活性。見(jiàn)圖2.3 羧芐西林 羧芐西林的四氮唑的衍生物 圖2.3非甾體性抗炎藥惡丙嗪 ox aprozine引起的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng), 表現(xiàn)為消化不良和胃潰瘍。基于其不良反應(yīng)的機(jī)理及四氮唑是羧基的生物電子等排體, 與羧基具有相似的理化性質(zhì)并可能產(chǎn)生類(lèi)似的生物活性的設(shè)想, 研究者將惡丙嗪分子中的羧基用其生物電子等排體四氮唑基替代,得到了新的非甾體抗炎藥 5-( 4, 5-二苯基-1, 3-惡唑-2基)甲基)-1H-四氮唑,降低了副作用,提高了生物利用