鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝

1、學 號： 200806010205專業(yè)課程設計(2)題 目鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝設計學 院化學化工學院專 業(yè)化學工程與工藝班 級化工0802姓 名石書婷指導教師陳少虎、劉華杰、楊輝瓊2011年6月30日專業(yè)課程設計(2)任務書一、設計時間2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、設計題目鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝設計三、設計條件1、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5%2、生產(chǎn)能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每個工段收率都為90%四、設計任務1、從前兩周所給目標化合物設計的合成線路中選擇一條成熟的路線（即可以工業(yè)化生產(chǎn)的路線）確定生產(chǎn)方法。2、進行工藝流程設計，說明工藝基

2、本原理和流程簡述3、進行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要設備選型說明，填寫設備一覽表。5、繪制相應的工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）。五、設計要求每個學生要全面認真地完成課程設計所規(guī)定的設計內(nèi)容，要認真復習教材內(nèi)容，查閱有關設計規(guī)范、手冊等資料，獨立按時完成任務；要正確綜合運用所學的基礎理論，來分析和解決課程設計中的問題；要正確掌握課程設計的設計方法和計算方法，方案設計要正確，步驟要清楚、簡練、正確；設計說明書、計算書要求邏輯清晰、層次分明、書寫整潔，圖紙表達內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。六、課程設計進度安排序號設計內(nèi)容所用時間1查閱資料2天2工藝計算（物料衡算，熱量衡算，設備選型）3

3、天3設計繪制工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）4天4整理打印裝訂課程設計說明書等有關資料1天合 計 10天七、課程設計考核方法及成績評定本課程設計采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級記分制。評分的主要依據(jù)為：說明書和圖紙的質(zhì)量，獨立完成設計的工作能力。八、課程設計教材及主要參考資料1化工設計概論，侯文順主編，北京：化學工業(yè)出版社，2005年2化工工藝設計，丁浩主編，上海：上?？茖W技術出版社，1989年3化工工藝設計手冊，上海醫(yī)藥設計院主編，北京：化學工業(yè)出版社，1981年目 錄第一章 概述11.1 產(chǎn)品名稱、化學結構及理化性質(zhì)1 產(chǎn)品名稱1 化學結構式、分子式及分子量1 理化性質(zhì)11

4、.2 產(chǎn)品質(zhì)量標準、包裝規(guī)格要求及儲藏21.3 產(chǎn)品用途及使用注意事項21.4 產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝沿革2第二章 工藝流程設計及工藝流程32.1 工藝流程設計32.2 反應原理及理論解釋82.3 工藝流程操作簡述8第三章 物料衡算103.1 物料衡算依據(jù)103.2 還原工段的物料衡算10第四章 PID流程圖及設備一覽表144.1 PID流程圖144.2 設備一覽表14第五章 總結15參考文獻:16附錄：化學化工學院課程設計評分表17鹽酸洛美沙星的合成工藝研究第一章 概述1.1 產(chǎn)品名稱、化學結構及理化性質(zhì) 產(chǎn)品名稱：中文名：鹽酸洛美沙星俗名：氟沙星、羅麥沙星化學名：1-乙基-6，8-二氟-7-(3-

5、甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸英文名：1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid Hydrochloride 化學結構式、分子式及分子量：化學結構式：分子式：C17H19F2N3O3·HCl 分子量：387.81 理化性質(zhì)：物理性質(zhì)：白色或微黃色結晶粉末，幾乎無臭，味微苦?；瘜W性質(zhì)：鹽酸洛美沙星酸度為，在水中微溶，在乙醇或氯仿中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶，在氨試液中溶解；與丙二酸和醋酐在3090的水浴中加熱510分鐘，顯紅棕色；

6、鹽酸洛美沙星加水在稀硝酸微溫使溶解，溶液顯氯化物的鑒別反應；因本品遇光漸變色。1.2 產(chǎn)品質(zhì)量標準、包裝規(guī)格要求及儲藏產(chǎn)品質(zhì)量標準：含量 99（%）。包裝方式；內(nèi)襯二層聚乙烯薄膜袋, 外包裝用圓紙桶。包裝規(guī)格：25KG/桶。儲藏：避光、密閉、在陰涼處保存。1.3 產(chǎn)品用途及使用注意事項產(chǎn)品用途：鹽酸洛美沙星屬于抗生素類藥物，為二氟喹諾酮廣譜抗菌藥，主要通過抑制細菌的DNA旋轉酶而起殺菌作用，對不動桿菌、綠膿桿菌等假單胞菌屬、葡萄球菌屬和肺炎球菌、溶血性鏈球菌等亦具有一定的抗菌作用。注意事項：對喹諾酮類藥物過敏者禁用。1.4 產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝沿革鹽酸洛美沙星于1985年首先由日本北陸制藥公司和鹽野

7、義制藥公司生產(chǎn)，1989年于阿根廷首次上市，其后為美國Searle公司的產(chǎn)品(商品名為Maxaquin)上市1。第二章 工藝流程設計及工藝流程2.1 工藝流程設計本設計的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作， 整個工藝總體上分為六個工段，包括還原、縮合環(huán)合、乙基化、水解、縮合、成鹽六個單元反應，和壓濾、醇洗、水洗、干燥、結晶、溶劑回收等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設計各個工段的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示6-8： 第一工段 2,3,4- 三氟苯胺（中間體1）的制備催化氫化七水硫酸亞鐵氯化鈉水乙醇2,3,4-三氟硝基苯氫氣水蒸氣蒸餾餾液分層

8、水層三廢處理減壓蒸餾2,3,4-三氟苯胺回收乙醇回收氯化鈉第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中間體2）的制備縮合環(huán)合EMME石蠟油DPE2,3,4-三氟苯胺過濾石油醚洗滌回收石油醚中間體2回收DPE濾液回收石蠟油石油醚第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中間體3）的制備 乙基化碳酸鉀乙醇DMF中間體2過濾二氯乙烷重結晶回收二氯乙烷回收DMF濾液處理回收乙醇二氯乙烷溴乙烷過濾干燥中間體3 第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸（中間體4）的制備水解濃鹽酸中間體3冰醋酸過濾水洗廢水三

9、廢處理醇洗干燥回收乙醇濾液處理中間體4乙醇第五工段 洛美沙星的制備縮合吡啶中間體4無水2-甲基哌嗪減壓蒸餾水洗廢水三廢處理干燥回收吡啶洛美沙星 第六工段 鹽酸洛美沙星的制備成鹽乙醇洛美沙星濃鹽酸醇洗水重結晶廢水三廢處理過濾回收乙醇鹽酸洛美沙星干燥2.2 反應原理及理論解釋鹽酸洛美沙星的最佳合成路線為：由2，3，4-三氟硝基苯經(jīng)還原成2，3，4-三氟氯苯，再縮合環(huán)合成6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，乙基化合成1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，水解生成1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，再與2-甲基哌嗪縮

10、合成l-乙基-6 ,8-二氟-7 -( 3-甲基-1-哌嗪基) -1,4 - 二氫-4-氧代哇啉-3-羧酸，最后成鹽生成鹽酸洛美沙星這六步完成2,3。合成路線原理圖如下4：2.3 工藝流程操作簡述4第一工段 2,3,4- 三氟苯胺的制備 將七水合硫酸亞鐵、氯化鈉、水和乙醇投料加入催化氫化反應釜，然后投入2,3,4-三氟硝基苯，關閉該投料口，并不斷通入氫氣反應2 .5 h，反應完畢后反應液出料進入水蒸汽蒸餾罐進行水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液， 靜置分層后，水層回收氯化鈉后進行三廢處理，油層進入減壓蒸餾罐，餾液進入下一工段，罐內(nèi)剩余液體進行乙醇回收處理。第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代

11、喹啉-3-羧酸乙酯的制備在縮合環(huán)合反應釜中投料加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯、石蠟油，關閉投料口，緩慢升溫至l40l50反應2 h，反應畢，蒸去反應生成的乙醇，并進行處理；打開投料口，加入二苯乙烷繼續(xù)升溫至250 260反應2 h，反應畢，打開冷卻水冷卻、反應混合物進入過濾裝置過濾，濾液經(jīng)處理后進入回收罐分別回收DPE和石蠟油，固體用石油醚洗滌得6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，無需純化直接用于下一工段反應，石油醚進入回收罐回收處理。第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備在乙基化反應釜中投料加入DMF、碳酸鉀，再緩慢加入溴乙

12、烷，關閉投料口，控制溫度于7080反應4 h，反應畢，打開冷卻水冷卻至室溫，再出料進入過濾裝置過濾，濾液進行處理回收DMF和副產(chǎn)物乙醇，過濾固體用二氯乙烷重結晶、過濾、干燥制得1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，進入下一工段，二氯乙烷進入回收罐回收。第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備將冰醋酸及濃鹽酸投料加入縮合反應釜中，關閉投料口，加熱回流反應4 h，反應完畢后，打開冷卻水進行冷卻，然后反應液出料進入過濾裝置過濾，濾液進行處理，固體出料進入洗滌裝置中依次用水，95%乙醇洗滌，對廢水進行三廢處理，乙醇經(jīng)處理后進入回收

13、罐回收處理，最后固體進入干燥器中干燥得1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，進入下一工段。 第五工段 洛美沙星的制備在水解反應釜中投料加入無水 2-甲基哌嗪、呲啶，關閉投料口，升溫于100攪拌反應，反應畢，反應液出料進行減壓蒸餾分去吡啶，吡啶進入回收罐回收處理，殘留固體出料進入洗滌裝置用水進行洗滌，過濾，對水進行三廢處理，最后出料在進入燥器中干燥得白色粉末結晶洛美沙星，進入下一工段。第六工段 鹽酸洛美沙星的制備在成鹽反應釜中投料加入鹽酸、乙醇，關閉投料口，開始進行反應使洛美沙星轉化成鹽酸洛美沙星 ，反應完畢后，打開冷卻水冷卻，進入洗滌裝置用乙醇洗滌，乙醇經(jīng)處理后進入

14、回收罐回收處理，最后固體出料在結晶塔中再用水重結晶、過濾、干燥得最終產(chǎn)品鹽酸洛美沙星。第三章 物料衡算3.1 物料衡算依據(jù) 設計任務： 1、設計項目：鹽酸洛美沙星車間 2、產(chǎn)品名稱：鹽酸洛美沙星 3、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5% 4、批生產(chǎn)能力：50（純鹽酸洛美沙星：49.75；雜質(zhì)：0.25）5、安定制備共分六個工段，其中前五個工段都有化學反應發(fā)生，反應式如上原理圖所示。6、收率：還原工段收率：90% 縮合環(huán)合工段收率：90% 乙基化工段收率：90%水解工段收率：90%縮合工段收率：90%成鹽工段收率：90%總收率：90%×90%×90%×90%×90%&

15、#215;90% = 53.1%基準：物料衡算以批計算,物料單位為千克。 3.2 還原工段的物料衡算還原反應崗位（收率：90%）（1） 投料：表1 還原反應原料用量表原料名稱規(guī)格摩爾配比批投料量分子量2,3,4-三氟硝基苯氫氣七水硫酸亞鐵氯化鈉水乙醇純度100%純度100%純度100%純度100%密度1.00/L純度100%密度0.79/L1.003.001.001.0016.675.1542.781.4567.1614.13300L300 L177.082.00278.0058.5018.0046.00（2） 計算過程： 還原反應：原料投入量，計算結果填入表12,3,4-三氟硝基苯用量：（5

16、0×99.5%）÷387.81÷53.1%×177.08=42.78氫氣用量：（50×99.5%）÷387.81÷53.1%×3×2=1.45七水硫酸亞鐵用量：67.16氯化鈉用量：14.13水用量：300 L乙醇用量：300 L 2,3,4-三氟苯胺的理論產(chǎn)量：35.53 實際產(chǎn)量：31.98 損失量：3.55（由于副反應，轉化為雜質(zhì)）A2,3,4-三氟苯胺的生產(chǎn)量：31.98B氫氣回收量：0.145C生成的水量：7.83 總水量=投入水+反應生成水 =300+7.83 =307.83 D雜質(zhì)生成量：4

17、.28 總雜質(zhì)量=雜質(zhì)生成量 =4.28（來源于副產(chǎn)物）E七水硫酸亞鐵剩余量：67.16F氯化鈉剩余量：14.13G乙醇剩余量：237 A餾液分層B：油層C：水層A. 還原反應出來的混合液：662.38B. 母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98b 七水硫酸亞鐵剩余量：67.16c 氯化鈉剩余量：14.13d 乙醇剩余量：237e 雜質(zhì)量：4.28f 水量：307.83C水層：a 七水硫酸亞鐵量：67.16b 氯化鈉量：14.13 c 水量：307.83D油層：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 雜質(zhì)量：4.28 A減壓蒸餾C：2,3,4-三氟苯胺粗品(含0.5%雜

18、質(zhì))B：乙醇混合物A母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 雜質(zhì)量：4.28B乙醇混合物：a 乙醇：237 b 雜質(zhì)量：4.08C2,3,4-三氟苯胺粗品：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 雜質(zhì)量：0.20還原工段物料衡算計算結果如下表2：表2 還原工段物料平衡一覽表進料出料序號物料名稱組成（%）數(shù)量（）序號物料名稱組成（%）數(shù)量（）12,3,4-三氟硝基苯6.4642.781水層58.73389.12（1）FeSO4·7H2O10.1467.16（2）氯化鈉2.1314.132氫氣0.221.45（3）水46.46307.833七水硫酸亞鐵10.1

19、467.162乙醇混合物36.39241.08（1）乙醇35.772374水45.28300（2）雜質(zhì)0.624.085乙醇35.7723732,3,4-三氟苯胺粗品4.8632.186氯化鈉2.1314.13 （1）2,3,4-三氟苯胺4.8331.98 （2）雜質(zhì)0.030.20 4氫氣0.020.15合計100662.52合計100662.53第四章 PID流程圖及設備一覽表4.1 PID流程圖4.2 設備一覽表 序號名稱規(guī)格數(shù)量備注1管式換熱器12反應釜53反應塔14冷凝器15過濾器16水洗槽2 7 閥門16第五章 總結洛美沙星是第三代喹諾酮類強效廣譜殺菌劑，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性

20、菌和部分厭氧菌有良好的抗菌作用。由于其抗菌譜廣，組織吸收分布良好，副作用小而備受患者青睞5。本文結合了鹽酸洛美沙星的一條最佳合成路線對其進行了工業(yè)工藝研究，按照生產(chǎn)的批量嚴格的進行了物料衡算，以便于更好的設計其生產(chǎn)PID圖。從綠色化學的角度對每一工段所用到的剩余的原料、生產(chǎn)過程中用到的溶劑等進行了回收處理，對生產(chǎn)中出現(xiàn)的廢水廢渣等進行了三廢處理，確保該產(chǎn)品的生產(chǎn)過程不會對環(huán)境造成污染。 通過這兩周的課程設計，不僅讓我對鹽酸洛美沙星這一藥物有了一些基本的認識，對它的基本特性、制備原理等有了一定的了解，而且我也了解到了實驗室工藝和工業(yè)工藝之間的差別。實驗室的制備是少量生產(chǎn)，而工業(yè)的生產(chǎn)是大批量的，

21、因此實際生產(chǎn)中要考慮的問題更多，這就要求我們對每一個小地方都要有嚴格的態(tài)度，不僅設計過程要盡量符合綠色化學的要求，也要考慮到以最少的原料投入量生產(chǎn)出一定量、一定純度的產(chǎn)品。因而此次的課程設計提高了我們?nèi)婵紤]問題的能力，讓我獲益匪淺。參考文獻:1 劉向輝，洛美沙星和阿莫西林多克隆抗體的制備及Ci-ELISA檢測方法的初步研究，鄭州大學碩士學位論文，2006, 10459: 112 Yasuo I, Hideo K, Eiichi E, et al. Piperazinyl quinolinecarboxylate eatera, JP, 1986, 65882(CA1986, 107:9670t)3 Yasuo I, Hideo K, Nobuo O, et al. 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( subatitute dpiperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid derivativea, US, 1985, 4528287 (CA1985,