藥品生產(chǎn)管理新版GMP培訓

1、藥品生產(chǎn)管理新版GMP培訓提綱提綱v生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求v工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄v生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染一、一、生產(chǎn)管理的基本要求生產(chǎn)管理的基本要求v對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認、執(zhí)行和控制。程的有效性和適宜的確認、執(zhí)行和控制。v在生產(chǎn)管理中應設定關鍵的控制參數(shù)和可在生產(chǎn)管理中應設定關鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。態(tài)的可重現(xiàn)。v最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉

2、污染最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。以及混淆、差錯的風險。二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)程的文件化要求：（一）工藝規(guī)程的文件化要求：v1每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應當有經(jīng)企每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。v2工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據(jù)。為依據(jù)。二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（一）工藝規(guī)

3、程的文件化要求：（一）工藝規(guī)程的文件化要求：v3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準。應按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準。v4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應包括三個部分制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應包括三個部分的文件內(nèi)容：的文件內(nèi)容： 生產(chǎn)處方生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求包裝操作要求二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v1原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質量管理負

4、責人審核和批準。批負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復制件能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復制件。二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：求：v2批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免程的相關內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁

5、應當標注填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點v1確定檢查關鍵點的基本思路：確定檢查關鍵點的基本思路：藥物制劑關鍵質量屬性潛在關鍵參數(shù)檢查的關鍵區(qū)域關鍵步驟關鍵參數(shù)二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點v2制劑產(chǎn)品的質量屬性舉例制劑產(chǎn)品的質量屬性舉例片劑成品的屬性檢驗是否關鍵控制方式鑒別所有鑒別測試關鍵

6、質量體系外觀物理測試關鍵過程控制物料控制顏色厚度完整性硬度脆碎度藥片完整性、硬度、厚度測試對產(chǎn)品質量很關鍵，對安全和有效不關鍵工藝過程脆碎度含量和含量均勻度片重差異關鍵工藝過程和原料藥含量均勻度純度有機雜質關鍵原料藥溶出度釋放度崩解時限關鍵原料藥溶出度微生物限度微生物總量關鍵工藝過程、物料和環(huán)境控制菌生產(chǎn)性能（混合流動性和壓片粘沖）壓片過程中的物料流動性關鍵原料藥和工藝片重差異藥片表面缺陷（麻片）二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點v尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關鍵工藝步驟，尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控

7、制的關鍵工藝步驟，針對關鍵工藝步驟展開檢查。針對關鍵工藝步驟展開檢查。關注關鍵屬性的風險管理方法關注關鍵屬性的風險管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合壓片配制分散度崩解度硬度含量含均降解穩(wěn)定性外觀鑒別水份微生物控制策略控制策略處方和工藝處方和工藝已有知識已有知識EFPIA PAT TG, 2006質量屬性質量屬性考慮患者風險考慮患者風險工序操作工序操作EFPIA PAT TG, 2006工序操作工序操作 / 質量屬性質量屬性 配制配制（原料藥性質（原料藥性質) 制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸鎂）硬脂酸鎂） 壓片壓片 包裝包裝 分散度 API 粒徑粒徑 動力消耗動力消耗 已有已有知識知識

8、非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 崩解度 API粒徑粒徑 水量及吸濕率水量及吸濕率 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 硬度 已有知識已有知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 含量 已有知識已有知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 紅外測定紅外測定 已有已有知識知識 含均 已有知識已有知識 動力消耗動力消耗 非質量關鍵因素非質量關鍵因素非質量關鍵因素非質量關鍵因素 紅外測定紅外測定 已有已

9、有知識知識 降解 已有已有知識知識 水量及吸濕率水量及吸濕率 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 穩(wěn)定性 已有已有知識知識 已有已有知識知識 控制水分含量控制水分含量 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 外觀 已有已有知識知識 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 非質量關鍵因素非質量關鍵因素 已有已有知識知識 鑒別 原料藥紅外檢測原料藥紅外檢測 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 水份 已有已有知識知識 已有已有知識知識 控制水分控制水分t 已有

10、已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 微生物 起始物料標準起始物料標準 所用純化水 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 已有已有知識知識 1 低處方和工藝控制策略質量屬性質量屬性二、二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄（四）檢查過程應注重科學性（四）檢查過程應注重科學性v工藝控制及采取的各種措施，注重科學性工藝控制及采取的各種措施，注重科學性v確保工藝穩(wěn)定，降低各種風險確保工藝穩(wěn)定，降低各種風險 -控制控制 -抑制抑制 -減少減少 -消除消除三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v1. 審查工藝流程圖與關鍵控制點審查工藝流程圖與關鍵控

11、制點 -典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖散劑粉碎過篩混合（造粒）壓片膠囊劑顆粒劑藥物包衣三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v1. 審查工藝流程圖與關鍵控制點審查工藝流程圖與關鍵控制點 -典型的固體制劑質量控制要點典型的固體制劑質量控制要點口服固體制劑質量控制要點口服固體制劑質量控制要點工序質量控制點質量控制項目頻次粉碎原輔料異物每批粉碎過篩細度、異物每批配料投料品種、數(shù)量1次/班制粒顆粒粘合劑濃度、溫度1次/班（批）篩網(wǎng)含量、水分干燥烘箱溫度、時間、清潔度隨時/班沸騰床溫度、濾袋完好、清潔度隨時/班壓片藥片平均片重定時/班片重差異3-4次/班硬度、崩解時限、脆碎度1次以上/班

12、外觀隨時/班含量、含量均勻度、溶出度每批灌裝硬膠囊溫度、濕度隨時/班裝量差異3-4次/班崩解時限1次以上/班外觀隨時/班含量、均勻度每批包衣包衣外觀隨時/班崩解時限定時/班內(nèi)包在包裝品裝量、密封性、標簽隨時/班？三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作2. 關注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學性關注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學性 -舉例：中間控制檢查的取樣舉例：中間控制檢查的取樣 -壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣 -密封性試驗樣品的取樣密封性試驗樣品的取樣 -舉例：包衣片，每批包三鍋舉例：包衣片，每批包三鍋 -含量均勻度一致的標準：含量均勻度一致的標準：3 ，1.5？三、

13、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v3. 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應當至包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應當至少包括下述內(nèi)容：少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。v4. 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應當再返還樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。，以防止產(chǎn)品混淆或污染。三、三、生產(chǎn)和包裝操作生產(chǎn)和包裝操作v5. 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、在物料平衡

14、檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應當進行調查，未得出結論前，成品不，應當進行調查，未得出結論前，成品不得放行。得放行。 -黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司20090901批亞砷酸氯化鈉注射液批亞砷酸氯化鈉注射液四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分類：污染的分類： -物理的物理的 -化學的化學的 -生物或微生物的生物或微生物的 -對環(huán)境和人員的對環(huán)境和人員的vGMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：措施： 第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止

15、污染和交叉污染，如：第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；（四）應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；（四）應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生

16、產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應當有防止因篩網(wǎng)斷裂（九）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫

17、屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。v企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v應注意企業(yè)是否根

18、據(jù)風險級別選擇了不同應注意企業(yè)是否根據(jù)風險級別選擇了不同方式。方式。四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1. 界定問題或疑問界定問題或疑問 - 哪些地方需要保護哪些地方需要保護? - 什么樣的保護是適當?shù)氖裁礃拥谋Ｗo是適當?shù)? 四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v2. 確定風險的程度確定風險的程度 -不同產(chǎn)品的風險不同產(chǎn)品的風險? 顆粒物污染（如顆粒物污染（如. 來自于設備、環(huán)境的顆粒）來自于設備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如微生物污染（如. 物料易于微生物生長）物料易于微生物生長） 交叉污染（交叉污染（ 如如. 清潔不徹底和（或

19、）清潔不徹底和（或） 物料物料,空調系統(tǒng)空調系統(tǒng), 使用密閉系統(tǒng)）使用密閉系統(tǒng)） -同時操作的風險？同時操作的風險？ 廠房設計廠房設計 (多功能多功能, 專用專用, 密閉系統(tǒng)密閉系統(tǒng)) 特殊產(chǎn)品組的要求特殊產(chǎn)品組的要求(如如. 高毒性高毒性) -產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險 暴露時間暴露時間, 情形情形(如如.桶桶/容器容器) 四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v3. 企業(yè)采取的控制風險的措施是否與風險的程度企業(yè)采取的控制風險的措施是否與風險的程度相當，采取措施后風險是否被接受？相當，采取措施后風險是否被接受？ -同時操作的風險？同時操作的風險

20、？ -不同產(chǎn)品的風險不同產(chǎn)品的風險? -產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險？產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險？總結總結 v根據(jù)產(chǎn)品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重根據(jù)產(chǎn)品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重點點v檢查過程中應注重科學性。檢查過程中應注重科學性。v檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應匯總分析，檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應匯總分析，得出結論。得出結論。v第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。，達到本規(guī)范的要求。 謝謝大家！謝謝大家！原料藥生產(chǎn)管理的原料藥生產(chǎn)管理的GMPGMP檢查檢查

21、翟鐵偉翟鐵偉提綱提綱v從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點：關鍵：關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟質量屬性、關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟v工藝流程和生產(chǎn)操作特點工藝流程和生產(chǎn)操作特點v中間控制和取樣中間控制和取樣v混合混合v不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理v中藥制劑的生產(chǎn)檢查中藥制劑的生產(chǎn)檢查一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（一）檢查關鍵區(qū)域的確定（一）檢查關鍵區(qū)域的確定藥物制劑原料藥的關鍵質量屬性潛在的關鍵參數(shù)檢查的關鍵區(qū)域關鍵步驟關鍵參數(shù)企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途

22、屬性屬性測試測試關鍵或非關鍵關鍵或非關鍵工藝控制或工藝控制或GMP控制控制鑒別鑒別所有鑒別所有鑒別關鍵的關鍵的GMPGMP控制控制物理化學特性物理化學特性PHPH，熔點、折射率，熔點、折射率可以是關鍵的也可以是非關鍵的，可以是關鍵的也可以是非關鍵的，依賴于依賴于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，依賴于藥物控制，依賴于藥物性狀描述性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）物理狀態(tài)（固體、液體等）關鍵的關鍵的GMPGMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）影響）含量含量含量測試含量測試關鍵的關鍵的工藝控制工藝

23、控制純度純度有機雜質（有機雜質（HPLC雜質）雜質）無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分）無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒殘留溶媒重金屬重金屬手性雜質（手性含量和對映體）手性雜質（手性含量和對映體）關鍵的關鍵的工藝控制工藝控制顆粒度顆粒度顆粒大小顆粒大小堆密度堆密度關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制工藝控制微生物純度微生物純度總量總量內(nèi)毒素內(nèi)毒素控制微生物控制微生物關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制和工藝控制和/或或GMP控制，（如水的質量，環(huán)控制，（如水的質量，環(huán)境監(jiān)控）境監(jiān)控）多晶性多晶性晶形測試晶形測試關鍵關鍵 非關鍵非關鍵工藝控制工藝控制如果工藝不進行控制或不影響屬性，可以用如果工藝不進行控制或不影響屬

24、性，可以用GMP控制。控制。原料藥的關鍵質量屬性與原料藥的關鍵質量屬性與GMP的關聯(lián)的關聯(lián)一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（一）檢查關鍵區(qū)域的確定（一）檢查關鍵區(qū)域的確定v并非所有的關鍵質量屬性都受工藝影響，并非所有的關鍵質量屬性都受工藝影響，很多屬性是由很多屬性是由GMP來控制的。來控制的。 -鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。很難影響。v需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數(shù)需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數(shù)的范圍的范圍v關注污染和交叉污染關注污染和交叉污染 -污

25、染的主要來源：異物和雜質污染的主要來源：異物和雜質一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點（二）（二）HACCP方法確定檢查關鍵區(qū)域中的關鍵控制點方法確定檢查關鍵區(qū)域中的關鍵控制點v 識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵工藝步驟。工藝步驟。 -一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質產(chǎn)生的工序被定義為關一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質產(chǎn)生的工序被定義為關鍵工藝步驟。鍵工藝步驟。

26、 v 關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面 -單元操作中的風險是否存在控制措施；單元操作中的風險是否存在控制措施； -為了預防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風險，單元操作的控制措為了預防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風險，單元操作的控制措施是否必須的施是否必須的二、原料藥的二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點工藝流程和生產(chǎn)特點（一）原料藥生產(chǎn)的特點（一）原料藥生產(chǎn)的特點v 往往包含復雜的化學變化和往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程或生物變化過程v 具有較為復雜的中間控制過程具有較為復雜的中間控制過程v 生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程生

27、產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同v 同一反應設備有時會于不同的反應同一反應設備有時會于不同的反應v 自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術的應用越自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術的應用越來越多來越多v 有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中到別的設備中起始原料或中間體合成反應過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般

28、生產(chǎn)區(qū)D級潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機層去回收塔有機層去回收塔化化學學原原料料藥藥的的典典型型工工藝藝流流程程三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）必要的中間控制（一）必要的中間控制v 中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進行監(jiān)控中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進行監(jiān)控v pH控制、反應終點、結晶，水分、殘留溶媒等干燥檢控制、反應終點、結晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查查v應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、工藝應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產(chǎn)品質量影響的大小等因素來確定控制標準、步驟對產(chǎn)品質量影響的大小等因素

29、來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴格程度可較檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。格。三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（一）必要的中間控制（一）必要的中間控制v有資質的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質量有資質的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質量管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調整。在調整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結果超標通常整。在調整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。不需要進行調查。三、中

30、間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v 有應當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法有應當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。v 應當按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的應當按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。v 取樣工具應當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應取樣工具應當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應當被恰當?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽．敱磺‘數(shù)貎Υ嬉员苊馕廴?。v 在取樣過程中，應當將外部污染風險降到最低。在取樣過程中，應當將外部污染風險降到最低。 - 當

31、對當對API中間產(chǎn)品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產(chǎn)中間產(chǎn)品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產(chǎn)設備打開的區(qū)域進行保護。至少在取樣點的周圍區(qū)域應當進行很好的維護，以證明不存在剝設備打開的區(qū)域進行保護。至少在取樣點的周圍區(qū)域應當進行很好的維護，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。三、中間控制和取樣三、中間控制和取樣（二）取樣（二）取樣v取樣應科學合理，考慮的風險因素如下：取樣應科學合理，考慮的風險因素如下： 物料的關鍵程度（與關鍵質量屬性相關）物料的關鍵程度（與關鍵質量屬性相關）

32、 包裝控制包裝控制 歷史數(shù)據(jù)歷史數(shù)據(jù) 均勻性均勻性v 不同性質物料的取樣不同性質物料的取樣 -固體固體 -漿體漿體 -均勻的液體均勻的液體 -托盤干燥產(chǎn)品托盤干燥產(chǎn)品四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）v 將符合同一質量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均將符合同一質量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。一產(chǎn)品的工藝過程。v 將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結晶批號的中間產(chǎn)將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或將幾個批次的中間品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或將幾個批次的中間產(chǎn)

33、品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。分，不視為混合。四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 擬混合的每批產(chǎn)品均應當按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗擬混合的每批產(chǎn)品均應當按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應質量標準。，并符合相應質量標準。v不得將不合格批次與其它合格批次混合。不得將不合格批次與其它合格批次混合。四、混合四、混合（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）v 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥物理性質

34、至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。v 混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應當對最終混合的混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。批次進行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。期確定。四、混合四、混合（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形

35、（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形v 將數(shù)個小批次混合以增加批量；將數(shù)個小批次混合以增加批量；v將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v 不符合質量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結晶等其不符合質量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。v 多數(shù)批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝

36、中。多數(shù)批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。v 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質量未受到生成副重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應物的不利影響。產(chǎn)物和過度反應物的不利影響。v 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續(xù)操作，不經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續(xù)操作，不屬于返工。屬于返工。五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五

37、、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）物料和溶劑的回收（二）物料和溶劑的回收v 回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質量標準。作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質量標準。v 溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當?shù)馁|量標準。回收的溶劑對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓?/p>

38、適當?shù)馁|量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應當證明不會對產(chǎn)品質量有不利影響。用于其它品種的，應當證明不會對產(chǎn)品質量有不利影響。v 未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。適用性。v 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。定期檢測雜質。五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（二）溶劑回收（二）溶劑回收v回收溶劑的檢驗項目：回收溶劑的檢驗項目： -多于初始進廠

39、溶劑？多于初始進廠溶劑？ -等于初始進廠溶劑？等于初始進廠溶劑？ -少于初始進廠溶劑？少于初始進廠溶劑？v 回收溶劑的質量標準：回收溶劑的質量標準： -高于初始進廠溶劑？高于初始進廠溶劑？ -等于初始進廠溶劑？等于初始進廠溶劑？ -低于初始進廠溶劑？低于初始進廠溶劑？五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理（三）經(jīng)檢驗（三）經(jīng)檢驗不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？使用？六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查v 應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中

40、藥提取工藝嚴格控制。在中藥應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變質。質。v 中藥材來源應當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應當與注冊申中藥材來源應當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（一）（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查中藥材前處理、中藥提取工

41、藝的檢查v 鮮用中藥材采收后應當在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應當鮮用中藥材采收后應當在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應當采取適當?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應當有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對采取適當?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應當有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質量和預定用途有不利影響。產(chǎn)品質量和預定用途有不利影響。六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查（二）在生產(chǎn)過程中應當采取防止微生物污染的措施（二）在生產(chǎn)過程中應當采取防止微生物污染的措施v 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；v 應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用

42、過的水不得用于洗滌其它藥材應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。v 毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。v 中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。提取用水應當采用純化水。v 中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤χ兴幪崛∮萌軇┬杌厥帐褂玫模瑧斨贫ɑ厥詹?/p>

43、作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤Ξa(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質量和安全性有不利影響。產(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質量和安全性有不利影響?？偨Y總結 v原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重檢查更需要注重風險原則。風險原則。v應根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關鍵區(qū)域和檢查關鍵應根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關鍵區(qū)域和檢查關鍵點。點。v檢查過程中應注重質量管理的科學性。檢查過程中應注重質量管理的科學性。v第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。，達到本規(guī)范的要求。謝謝大家！謝謝大家！無菌藥品生產(chǎn)管理無菌

44、藥品生產(chǎn)管理李李 茜茜20102010版藥品版藥品GMPGMP定義定義v無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌原料藥。v無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。產(chǎn)品。無菌藥品特性無菌藥品特性v無菌無菌v無熱原或細菌內(nèi)毒素無熱原或細菌內(nèi)毒素v無不溶性微粒無不溶性微粒v高純度高純度無菌藥品生產(chǎn)管理原

45、則無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預定用途的要無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質量特性方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查

46、）。驗（包括無菌檢查）。最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品v常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑v產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；除產(chǎn)品中可能存在的微生物；v保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。施，通常采用濕熱滅菌。終端滅菌產(chǎn)品終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑大容量注射劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的

47、生物負荷、受控的生物負荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解為降低生物負荷進行為降低生物負荷進行過濾過濾灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時間放置時間經(jīng)確認的經(jīng)確認的C或或D級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測，微生物監(jiān)測，設備清潔及消毒（滅菌）設備清潔及消毒（滅菌）過濾完成后的過濾完成后的過濾器測試過濾器測試經(jīng)確認的經(jīng)確認的C級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測終端滅菌產(chǎn)品終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑大容量注射劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備軋蓋軋蓋滅菌滅菌目檢目檢放置時間設備及滅菌工藝的確認，設備及滅菌工藝的確認

48、，過程監(jiān)測過程監(jiān)測次級包裝次級包裝經(jīng)確認的經(jīng)確認的D級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測討論討論 基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風險，可以從哪些方面來進行檢查染風險，可以從哪些方面來進行檢查？大容量注射劑檢查思路大容量注射劑檢查思路大容量大容量注射劑注射劑無菌保證無菌保證滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制人員人員現(xiàn)場現(xiàn)場操作操作衛(wèi)生衛(wèi)生著裝著裝培訓培訓監(jiān)測監(jiān)測有調查表明，在大容量注射有調查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有劑生產(chǎn)中，有70%的污染是的污染是來自于人！來自于人！操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習慣等各方面都有可能帶來污

49、習慣等各方面都有可能帶來污染的風險染的風險滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制確認確認驗證驗證日常日常監(jiān)測監(jiān)測OOS注射用水是注射劑主要的原注射用水是注射劑主要的原料料水中主要為革蘭氏陰性水中主要為革蘭氏陰性菌，其細胞壁上的脂多菌，其細胞壁上的脂多糖，是細菌類毒素的主糖，是細菌類毒素的主要來源要來源注射用水注射用水滅菌前微生物污染控制滅菌前微生物污染控制空氣空氣潔凈度潔凈度OOS調查調查監(jiān)監(jiān)測測驗驗證證大容量注射劑在灌裝過程是暴大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進行的。也不是在密閉容器中進行的。空氣中大多為革蘭氏陽性菌，空氣中大

50、多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結合，其耐熱程度就旦和塵埃結合，其耐熱程度就會增加。會增加。小結小結v以大容量注射劑為例介紹基于風險進行檢以大容量注射劑為例介紹基于風險進行檢查的方法查的方法v針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點也有所不同查的重點也有所不同非最終滅菌藥品非最終滅菌藥品v常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑劑v制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存在的微生物；v

51、保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個階段微生物污染的控制。階段微生物污染的控制。非最終滅菌產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及輔料及輔料受控的生物負荷、受控的生物負荷、內(nèi)毒素內(nèi)毒素溶液制備：溶液制備：加入并攪拌至溶解加入并攪拌至溶解無菌過濾（無菌過濾（2級柱式級柱式過濾器，過濾器，0.2m）灌裝及加塞灌裝及加塞直接接觸藥品直接接觸藥品包裝材料包裝材料無菌無熱原無菌無熱原放置時間放置時間經(jīng)確認的經(jīng)確認的C級環(huán)境，級環(huán)境，微生物監(jiān)測，微生物監(jiān)測，設備清潔及消毒（滅菌）設備清潔及消

52、毒（滅菌）經(jīng)驗證的無菌過濾；經(jīng)驗證的無菌過濾；過濾器試驗：過濾器試驗：無菌過濾器在濾前濾后無菌過濾器在濾前濾后預過濾器在過濾后預過濾器在過濾后經(jīng)確認的經(jīng)確認的B級背景下的級背景下的A級級微生物監(jiān)測微生物監(jiān)測放置時間非最終滅菌產(chǎn)品非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑凍干制劑起始物料起始物料制造制造工藝工藝/設備設備使用滅菌的蓋子使用滅菌的蓋子凍干凍干加蓋及軋蓋加蓋及軋蓋目檢目檢放置時間在經(jīng)確認的在經(jīng)確認的A級環(huán)境中級環(huán)境中運送，裝載及卸載，運送，裝載及卸載，對微生物進行檢測對微生物進行檢測加蓋及軋蓋需在加蓋及軋蓋需在A級級環(huán)境下或環(huán)境下或A級送風級送風環(huán)境中進行環(huán)境中進行次級包裝次級包裝v培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是

53、評價一個無菌工藝培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。操作能力的最有用方法之一。v通過模擬灌裝試驗，可以證明：通過模擬灌裝試驗，可以證明： 采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格無菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的符合現(xiàn)行的GMP要求要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應當盡可能模擬常規(guī)的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結果有影響無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。和最差條件。 重點關注企

54、業(yè)模擬灌裝試驗設計：重點關注企業(yè)模擬灌裝試驗設計：v 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子v 是否能夠準確評價生產(chǎn)過程控制狀況是否能夠準確評價生產(chǎn)過程控制狀況v 是否采用是否采用“最差條件最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設備在更高條有意對工藝、系統(tǒng)、設備在更高條 件下進行挑件下進行挑戰(zhàn)。戰(zhàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行行3 3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模

55、擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1 1次次，每次至少一批。，每次至少一批。驗證頻率驗證頻率 首次驗證首次驗證 變更后驗證變更后驗證 周期性驗證周期性驗證v 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：的目標是零污染，應當遵循以下要求：v （一）灌裝數(shù)量少于（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得

56、檢出污染品。支時，不得檢出污染品。v （二）灌裝數(shù)量在（二）灌裝數(shù)量在5000至至10000支時：支時：v 1.有有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；支污染，需調查，可考慮重復試驗；v 2.有有2支污染，需調查后，進行再驗證。支污染，需調查后，進行再驗證。v （三）灌裝數(shù)量超過（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：支時：v 1.有有1支污染，需調查；支污染，需調查；v 2.有有2支污染，需調查后，進行再驗證。支污染，需調查后，進行再驗證。v （四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。灌裝數(shù)量及試驗可接受標準灌裝數(shù)量及試驗可接受標準環(huán)境監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測v20

57、10版藥品版藥品GMP附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括求，包括“靜態(tài)靜態(tài)”和和“動態(tài)動態(tài)”。v應當根據(jù)潔凈級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風應當根據(jù)潔凈級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定環(huán)境監(jiān)測計劃。險評估，確定環(huán)境監(jiān)測計劃。v 計劃內(nèi)容至少包括：計劃內(nèi)容至少包括：v 取樣頻率；取樣頻率；v 取樣時間；取樣時間；v 取樣量；取樣量；v 取樣點的位置；取樣點的位置；v 取樣設備和技術；取樣設備和技術；v 警戒限度和糾偏限度，以及應采取的措施。警戒限度和糾偏限度，以及應采取的措施。v檢查員應重點關注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計劃檢查員應重點關注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計劃

58、的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評估企業(yè)的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評估企業(yè)對無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工對無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。無菌操作的能力。凍干工藝凍干工藝v凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質在共晶點溫度以下凍量水分的物質在共晶點溫度以下凍結，使水分變成固態(tài)的冰，然后在結，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為適當?shù)恼婵斩认拢贡苯由A為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術。的技術。凍干步驟凍干步驟預凍預凍升華干燥升華干燥解吸干燥解吸干燥全壓塞全壓塞半壓膠塞半壓膠塞溶液溶液凍結