非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

1、非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展     【關(guān)鍵詞】  癌，非小細(xì)胞肺；治療；研究非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%左右，就診時多數(shù)患者已失去手術(shù)機(jī)會，僅有20%可以接受手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)50%以上。常規(guī)放射治療難以提高病灶靶區(qū)照射劑量，局控率與5年生存率極低1。三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)在提高局控率和改善生存質(zhì)量上尤顯優(yōu)勢2，3，但不能明顯降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而影響其遠(yuǎn)期療效。聯(lián)合化

2、療已成為治療NSCLC的趨勢4?，F(xiàn)就NSCLC的治療綜述如下：1  手術(shù)治療    手術(shù)治療仍然是目前治療NSCLC最理想的方法。根據(jù)1997年國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對較早期非小細(xì)胞肺癌(、期)行手術(shù)切除治療的療效已被認(rèn)同并達(dá)成共識。然而對中、晚期肺癌(、期)，由于總體治療效果較差，對其手術(shù)介入治療的必要性存在較大爭議5。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肺外科治療已獲得迅速的發(fā)展，對期NSCLC目前主張仍以手術(shù)治療為主的綜合治療。Mountain6報道期NSCLC術(shù)后5年生存率達(dá)30%。腫瘤的擴(kuò)大性切除和術(shù)后的綜合治療能明顯提高期NSCLC肺癌的治療效果。覃忠衛(wèi)7等對

3、31例期NSCLC行手術(shù)治療，術(shù)后3年生存率為28.6%，術(shù)后并發(fā)癥和病死率不高于其它期手術(shù)。    局部治療（手術(shù)或放療）之前行化療稱之為新輔助化療，被看作為一種細(xì)胞減量治療，即通過術(shù)前化療，縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷，從而提高手術(shù)完全性切除率，延長患者生存期8。NSCLC患者約40%臨床就診時已屬期9，外科手術(shù)、放療、支氣管動脈介入治療等局部治療方法無法治療經(jīng)血循環(huán)、淋巴系統(tǒng)到達(dá)遠(yuǎn)處的微轉(zhuǎn)移或臨床轉(zhuǎn)移灶10。a期NSCLC患者單獨(dú)手術(shù)治療失敗的主要原因是局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，很顯然對大多數(shù)a期NSCLC患者需進(jìn)行有效的全身化療，從而使手術(shù)治療獲得最大程度的成

4、功。術(shù)前新輔助化療是近年國內(nèi)外專家推崇的能夠改善NSCLC遠(yuǎn)期生存率的較好方法，具有可早期消滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通過無損傷血管藥物分布好，提高手術(shù)切除率，局部腫瘤控制等特點(diǎn)11。羅立國等12報道對126例期NSCLC患者行手術(shù)治療，其方法是：行肺癌根治術(shù)的同時行同側(cè)縱隔和隆突下淋巴結(jié)清掃。82例行肺癌根治術(shù)加術(shù)后放化療，44例術(shù)前化療12個周期或行支氣管動脈灌注化療12次，休息23周行肺癌根治術(shù)或姑息性肺葉切除術(shù)，術(shù)后化療34個周期。化療方案有絲裂霉素+長春新堿+順鉑(MVP)；異環(huán)鱗酰胺+長春新堿+順鉑(IVP)；諾維本+順鉑(NP)或紫衫醇+順鉑。術(shù)后病理報告氣管邊緣癌殘留的患者，姑息性手術(shù)病例或

5、癌腫浸潤胸壁范圍較大者，術(shù)后34周后放療4060Gy，分次進(jìn)行。結(jié)果：術(shù)后早期死亡1例，病死率為0.79%。全組112例獲得隨訪，失訪14例以死亡計，隨訪率為88.89%；中位生存期為17.5個月(562個月)；均從手術(shù)之日起計算生存期，記錄死亡原因；1年、3年和5年生存率分別為67.2%、38.3%和18.9%。而手術(shù)+放化療組與化療+手術(shù)+放化療組在1、3、5年生存率上差異無顯著性。2  化療    聯(lián)合化療是目前治療NSCLC較為常用的一種手段，藥物的組合方式也有很多種。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥方案仍為首選方案13。目前臨床上出現(xiàn)了一些新藥，如：紫彬

6、醇、異長春花堿、吉西他濱、多西他賽、伊立替康和吉非替尼等。對于有良好預(yù)后因素的晚期NSCLC患者采用聯(lián)合順鉑與健澤、紫杉醇、異長春花堿化療是合理可行的方法，并取得令人滿意的有效率；對于沒有良好預(yù)后因素或老年患者，采用異長春花堿、健澤或紫杉醇單藥治療更為合適14。未來面臨的挑戰(zhàn)是明確最佳的化療方案和聯(lián)合應(yīng)用新的化療藥物以改善患者的化療結(jié)果，尤其對老年和功能狀態(tài)差的患者需要更多地關(guān)注癥狀的緩解和減少治療毒性，以及提高生活質(zhì)量，使化療真正個體化，提高NSCLC化療的反應(yīng)率和存活率。張秀春等15將105名患者隨機(jī)分為三組，分別比較了NP、MVP和ICE三種方案治療晚期NSCLC的臨床療效觀察。其方法是

7、：NP方案：NVB 25mg/m2+生理鹽水40ml靜脈推注10min，d1、d8；DDP 30mg/m2靜脈滴入，d1d3。MVP方案：MMC 6mg/m2靜脈推注，d1；VDS 3mg/m2靜脈推注，d1；DDP 30mg/m2靜脈滴注，d1d3。ICE方案：IFO 1.2g/m2靜脈滴注，d1d3；美安(Mesna)以IFO20%的劑量在化療同時及化療后4、8h靜脈推注，d1d3；Vp-16 100mg/m2靜脈滴注，d1d3；CBP 300mg/m2，d1。以上3種方案均21天為1個周期，治療4個周期后作出評價。結(jié)果近期療效是：NP方案組完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）15例，穩(wěn)

8、定（SD）17例和進(jìn)展（PD）3例，有效率44.44%(16/36)，中位生存期11.5個月，1年生存率為44.44%(16/36)。MVP方案組PR 13例，SD 17例，PD 5例，有效率為37.14%(13/35)，中位生存期9.5個月，1年生存率為40.00%(14/35)。ICE方案組CR 1例，PR 12例，SD 16例，PD 5例，有效率為38.24%(13/34)，中位生存期9.5個月，1年生存率為41.17%(14/34)。三組療效差異無顯著性(P>0.05)。但NP方案的不良反應(yīng)較其他兩組輕，被視為較好的治療方案。3  放療4  中西醫(yī)結(jié)合治療&#

9、160;       中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，正氣虛損，邪毒內(nèi)侵致肺失肅降，氣機(jī)不利，血行受阻，氣滯血瘀，津聚為痰，痰凝氣滯，痰瘀互結(jié)漸成腫塊。在治療過程中，扶正培本為其關(guān)鍵。李秀英和舒琦22采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療晚期NSCLC 45 例，并與單純西藥化療者40例比較，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療者療效較滿意。其方法是：（1）治療組：化療采用MVP(25例)或NMP(20例)方案，即絲裂霉素6mg/m2生理鹽水靜滴，d1，長春地辛3mg/m2生理鹽水靜滴，d1、d8（或長春瑞濱25mg/m2生理鹽水靜滴，d1、d8），順鉑80mg/m

10、2生理鹽水靜滴，d13，并水化利尿3日，此為1個周期，每周期相隔4周，4周期為1療程，共治療12個療程。同時予中藥：肺熱痰濕（癥見咳嗽痰多黃稠，口干便結(jié)，腹脹氣促，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈滑數(shù)）治以清熱滌痰除濕；脾肺氣虛（癥見咳嗽痰多清稀，短氣乏力，自汗納差腹脹，舌質(zhì)淡胖邊有齒痕，脈細(xì)弱）以治益氣健脾；陰虛內(nèi)熱或氣陰兩虛（癥見咳嗽少痰，或痰中帶血，咽干口噪，大便干結(jié)，潮熱盜汗或短氣乏力，納少，舌質(zhì)紅，少苔或花剝苔或光剝無苔，脈細(xì)數(shù)）治以益氣養(yǎng)陰清熱；陰陽兩虛（癥見咳嗽痰少，胸悶氣短，咽干口噪，形寒肢冷）治以滋陰壯陽；氣滯血瘀（癥見咳嗽胸痛，氣促胸悶，痰多壅塞，唇甲紫暗，皮下瘀斑，舌質(zhì)紫暗，脈細(xì)澀或結(jié)代

11、）治以活血化瘀、理氣止痛。以上中藥水煎服，每日1劑。（2）對照組：單用上述化療藥（MVP20例，MNP20例）。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療在改善癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存期方面均優(yōu)于對照組，表明中西醫(yī)結(jié)合確實(shí)是治療NSCLC的有效方法之一。    艾迪注射液是由中藥黃芪、刺五加、人參及班蟊經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)工藝提取精制而成的新型雙相抗癌注射液，可與放療、化療配合使用，既有抑制癌細(xì)胞的作用，又能減輕放療、化療的毒副作用。孫立紅等23報道應(yīng)用艾迪注射液配合NP方案治療NSCLC的療效優(yōu)于單用NP化療方案。其方法是：艾迪注射液+NP化療組：49例應(yīng)用艾迪注射液50ml加5%葡萄

12、糖500ml靜滴，每日1次，連用4周為1療程，連用3個療程后判定療效；同時用NP化療方案每34周為l周期，連用3個周期。對照組：49例單用NP化療方案，劑量和次數(shù)與治療組相同。兩組采用格拉司瓊、甲氧氯普胺和地塞米松止吐。結(jié)果艾迪注射液加NP方案治療中晚期NSCLC的有效率、中位生存時間及1年生存率高于單純化療組，但差異無顯著性；而艾迪加化療組能顯著減少化療的毒副作用，明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，優(yōu)于單純化療，值得進(jìn)一步推廣驗(yàn)證。5  分子靶向藥物治療6  介入療法    經(jīng)支氣管動脈灌注化療(bronchial arterial

13、 infusion，BAI)可有效提高腫瘤局部藥物濃度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BAI可提供較靜脈給藥高26倍的藥物濃度，而局部藥物濃度增加1倍，殺傷作用增加210倍。同時BAI可減少藥物與血漿蛋白結(jié)合，增加游離藥物濃度，提高抗癌藥物的解毒性作用。由于絕大部分化療藥物是被肝臟清除、分解，所以BAI既是腫瘤局部化療又是全身化療32?？拱┧幬飳?xì)胞殺傷作用與三個因素成正相關(guān)：抗癌藥物對某些癌細(xì)胞的敏感性；藥物濃度；藥物和癌細(xì)胞接觸時間長短，在灌注化療時應(yīng)緩慢推注以適當(dāng)延長作用時間。同時應(yīng)選擇不需經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化就發(fā)揮其抗癌活性的藥物，否則將失去局部化療的意義(如不宜選用經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的環(huán)磷酰胺)。若采用胸壁埋泵方式

14、，可定期間斷反復(fù)注藥，方便快捷，增加療效33。當(dāng)然，各種常規(guī)化療藥物的最大劑量以及各種新藥的常規(guī)劑量還有待于進(jìn)一步研究和總結(jié)34，35。125I粒子可直接、連續(xù)照射局部組織，使腫瘤細(xì)胞因輻射效應(yīng)受到最大程度的毀滅性殺傷36。對于較大腫瘤與胸壁、縱隔或其他重要器官粘連而不能徹底切除的癌浸潤面，可經(jīng)電視胸腔鏡輔助手術(shù)（VATS）輔助切口植入125I粒子，作局部內(nèi)放射治療，以控制術(shù)后的局部復(fù)發(fā)37，38。也可以在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子。Fletcher39認(rèn)為病灶大小是影響療效的重要因素之一，5cm的腫瘤，放射較敏感。Fleishman等40研究亦顯示，3cm病灶局控率為85.71%，3

15、5cm為80%，>5cm者未得到有效控制。柳立軍等41對95例患者進(jìn)行了在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子治療，認(rèn)為對于各種原因不能或不愿意手術(shù)的周圍型或中心型NSCLC患者，植入放射性粒子可以使腫瘤縮小或消失，同時輔以化療，可以延長患者的生命。此方法安全、有效，并且創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少。7  免疫治療    目前肺癌的免疫治療主要分為主動免疫和被動免疫療法。（1）主動免疫療法：非特異性主動免疫療法：目前主要應(yīng)用具有免疫調(diào)節(jié)作用的刺激因子通過非特異性的作用激發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。如卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等。也可用細(xì)胞因子如白

16、介素2、白介素4、白介素12、干擾素、腫瘤壞死因子等。但由于肺癌的腫瘤抗原性不強(qiáng)，目前這種治療難以取得明顯效果。特異性主動免疫療法：肺癌特異性主動免疫療法的難點(diǎn)在于腫瘤抗原的逃逸。然而隨著對腫瘤免疫研究的深入，腫瘤疫苗和抗獨(dú)特性抗體作為疫苗的發(fā)現(xiàn)使特異性主動免疫療法成為可能42。某些抗獨(dú)特性抗體與抗體上的抗原相關(guān)位點(diǎn)結(jié)合，能夠模擬外來抗原，作為免疫治療中替代性抗原。動物模型的實(shí)驗(yàn)己表明疫苗對腫瘤的免疫效果43。（2）被動免疫療法：過繼免疫療法：過繼免疫療法指把自身或異體的具有抗腫瘤活性的免疫血清或免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸?shù)矫庖吖δ艿拖碌哪[瘤患者，達(dá)到抗腫瘤的作用。目前肺癌的過繼免疫療法可以應(yīng)用淋巴因子激活的殺傷