銅綠假單胞感染治療策略

1、.呼吸系統(tǒng)銅綠假單胞菌感染的呼吸系統(tǒng)銅綠假單胞菌感染的診治策略診治策略. World Health Organization 2017.Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PAPA的微生物學(xué)特點(diǎn)的微生物學(xué)特點(diǎn)1PA與感染性疾病與感染性疾病2PA感染的診斷感染的診斷3PA的治療策略的治療策略4.革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌有鞭毛有鞭毛無(wú)芽孢無(wú)芽孢葡萄糖葡萄糖非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌專性需氧專性需氧醫(yī)院感染醫(yī)院感染主要病原主要病原PA的微生物特點(diǎn)的微生物特點(diǎn).黏附因子黏附因子菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)，尿液沖洗、體液流動(dòng)，定植感染0102

2、處于細(xì)胞外層，保護(hù)菌體、減少溶菌酶、補(bǔ)體、抗體等免疫。莢膜多糖具有親水性且?guī)ж?fù)電荷，可阻滯吞噬細(xì)胞的表面吞噬03合成分泌多種侵襲性酶類，如堿性蛋白酶能水解補(bǔ)體成分C1q和C3，以及多種細(xì)胞因子和趨化因子，阻斷免疫因子對(duì)細(xì)菌的作用04生物膜中的細(xì)菌處于多種代謝狀態(tài)，生物膜內(nèi)層的細(xì)菌代謝緩慢，易產(chǎn)生很強(qiáng)的耐很強(qiáng)的耐藥性藥性，從而導(dǎo)致難治性感染05密度依賴性細(xì)菌細(xì)胞間信號(hào)傳遞的機(jī)制，細(xì)菌可以感知到周圍同伴的存在，而表現(xiàn)出的行為,使菌體侵襲力增強(qiáng)侵襲力增強(qiáng)微莢膜微莢膜侵襲性酶類侵襲性酶類生物膜生物膜群體感知系群體感知系統(tǒng)統(tǒng)PA的侵襲機(jī)制的侵襲機(jī)制完成黏附完成黏附抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能抵抗、

3、逃避或克服宿主的免疫防御功能張帆 等，國(guó)際呼吸雜志2010年10月第30卷第20期 P1232-1235.主要內(nèi)容主要內(nèi)容PA的微生物學(xué)特點(diǎn)的微生物學(xué)特點(diǎn)1PA與感染性疾病與感染性疾病2PA感染的診斷感染的診斷3PA的治療策略的治療策略4.PA與感染性疾病與感染性疾病血流血流感染感染呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)感染感染皮膚黏膜皮膚黏膜感染感染泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)感染感染結(jié)構(gòu)性肺病急性加重,HAP，部分CAP燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)切口等部位局部化膿性炎癥 菌血癥、膿毒癥復(fù)雜性尿路感染、急性細(xì)菌性前列腺炎（泌尿系統(tǒng)手術(shù)操作史）李凡等，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)第8版，P165.PA在感染患者標(biāo)本的檢出率較高在感染患者標(biāo)本的檢出率較高

4、百分比%中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)資料顯示，2005年-2014年P(guān)A的分離率較高，占革蘭陰性菌的占革蘭陰性菌的11.6%至至16.9%不等。居第不等。居第2-5位位。2015,2016年的最新數(shù)據(jù)顯示，PA分離率分別占革蘭陰性菌的12%和11%。研究菌株分離自痰液等呼吸道標(biāo)本，尿液，血液，傷口膿液，糞便，生殖道分泌物等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組 中華結(jié)核和呼吸雜志2014年1月第37卷第1期 P9-15胡付品等，中國(guó)感染與化療雜志2014年9月20日第14卷第5期 P365-374.我院我院PA檢出現(xiàn)狀檢出現(xiàn)狀.結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA感染感染醫(yī)院獲得性肺炎醫(yī)院獲得性肺炎社區(qū)獲得性

5、肺炎社區(qū)獲得性肺炎Part1Part2Part3PA與呼吸系統(tǒng)感染與呼吸系統(tǒng)感染.PA定植率定植率3-20%1PA定植率定植率30.6%2PA定植率定植率40%3COPD 支氣管支氣管擴(kuò)張擴(kuò)張 CF結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA定植率高，定植率高，對(duì)疾病及預(yù)后的影響？對(duì)疾病及預(yù)后的影響？生成生物膜，逃避免疫生成生物膜，逃避免疫增加氣道炎癥增加氣道炎癥疾病頻繁加重疾病頻繁加重肺功能惡化肺功能惡化死亡率增加死亡率增加結(jié)構(gòu)性肺病中穩(wěn)定期的結(jié)構(gòu)性肺病中穩(wěn)定期的PA定植定植*PA(Pseudomonas aeruginosa):銅綠假單胞菌1.Parameswaran GI, Future Microbiol

6、. 2012 Oct;7(10): 1129-322. W-J Wang et al, Int J Tuberc Lung Dis 19(5): 610-6193. Hector A et al, J Cyst Fibros. 2016 May;15(3):340-9.國(guó)外國(guó)外AECOPD患者的病原體檢出情況患者的病原體檢出情況微生物微生物在急性加重期的作用在急性加重期的作用微生物微生物在急性加重期的作用在急性加重期的作用細(xì)菌細(xì)菌病毒病毒流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌導(dǎo)致導(dǎo)致20-30%的的COPD加重加重鼻病毒鼻病毒導(dǎo)致導(dǎo)致20-25%的的COPD加重加重肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌導(dǎo)致導(dǎo)致10-15%的

7、的COPD加重加重副流感病毒副流感病毒導(dǎo)致導(dǎo)致5-10%的的COPD加重加重卡他莫拉菌卡他莫拉菌導(dǎo)致導(dǎo)致10-15%的的COPD加重加重流感病毒流感病毒導(dǎo)致導(dǎo)致5-10%的的COPD加重加重銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌導(dǎo)致導(dǎo)致5-10%的的COPD加重，加重，且多發(fā)且多發(fā)于重癥于重癥呼吸道合胞體病毒呼吸道合胞體病毒導(dǎo)致導(dǎo)致5-10%的的COPD加重加重腸桿菌腸桿菌分離于重癥，但其重要性無(wú)法鑒定分離于重癥，但其重要性無(wú)法鑒定冠狀病毒冠狀病毒導(dǎo)致導(dǎo)致5-10%的的COPD加重加重非典型病原體非典型病原體腺病毒腺病毒導(dǎo)致導(dǎo)致3-5%的的COPD加重加重肺炎衣原體肺炎衣原體導(dǎo)致導(dǎo)致3-5%的的COPD加重

8、加重人類偏肺病毒人類偏肺病毒導(dǎo)致導(dǎo)致3-5%的的COPD加重加重肺炎支原體肺炎支原體導(dǎo)致導(dǎo)致1-2%的的COPD加重加重真菌真菌肺孢子菌肺孢子菌 不確定不確定流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌是是AECOPD細(xì)菌感染患者的細(xì)菌感染患者的主要致病菌主要致病菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌多見(jiàn)于重癥多見(jiàn)于重癥Sethi S, Murphy TF.N Engl J Med. 2008;359(22):2355-2365. .我國(guó)我國(guó)COPD患者急性加重的病原體檢出情況患者急性加重的病原體檢出情況檢出率(%)研究顯示：研究顯示：884例例AECOPD患者分離出患者分離出

9、359株病原菌，其中最常見(jiàn)的為株病原菌，其中最常見(jiàn)的為銅綠假單胞銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌及及肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌在中國(guó)革蘭陰性菌為引起在中國(guó)革蘭陰性菌為引起AECOPD的主要病原菌的主要病原菌一項(xiàng)我國(guó)研究，納入2006年11月至2008年4月中國(guó)5個(gè)地區(qū)的884例AECOPD患者，對(duì)其病原學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行研究分析Ye F et al, Chin Med J (Engl).2013 Jun;126(12):2207-14.支氣管擴(kuò)張癥急性加重的病原體檢出情況支氣管擴(kuò)張癥急性加重的病原體檢出情況檢出率(%)革蘭陽(yáng)性菌革蘭陽(yáng)性菌研究顯示：研究顯示：124例患者

10、中有例患者中有53例痰培養(yǎng)陽(yáng)性，占例痰培養(yǎng)陽(yáng)性，占42.7%，共培養(yǎng)出，共培養(yǎng)出77株病原菌，其株病原菌，其中革蘭陰性菌中革蘭陰性菌50株，占株，占64.9%，革蘭陽(yáng)性菌，革蘭陽(yáng)性菌8株，占株，占10.4%，真菌，真菌19株，占株，占24.7%革蘭陰性菌中革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌居首位居首位一項(xiàng)我國(guó)研究，對(duì)2009年1月至2012年10月入住的124例支氣管擴(kuò)張癥急性加重期的患者的痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析張盛斌等，中國(guó)感染與化療雜志2013年9月20日第13卷第3期 P380-383革蘭陰性菌革蘭陰性菌真菌真菌.17/29p0.04出院3年后患者死亡率(%)PA感染的AECOP

11、D患者在出院三年后的總體出院三年后的總體死亡率高，達(dá)死亡率高，達(dá)58.6%，顯著高于對(duì)照組FEV1%PA感染無(wú)PA感染P0.05PA感染的支氣管擴(kuò)張患者的FEV1%(45.418.5)%， 顯著低于對(duì)照組，肺功能更差治療失敗率(%)多重耐藥和泛耐藥多重耐藥和泛耐藥PA顯著增加顯著增加CF發(fā)作期患者的發(fā)作期患者的治療失敗率治療失敗率，分別為45.5%、61.1%p=0.006p=0.003 結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA感染的危害：感染的危害： 增加患者死亡率、增加患者死亡率、 增加臨床治療失敗率增加臨床治療失敗率 使患者使患者FEV1顯著降低顯著降低結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA感染患者預(yù)后差，病情嚴(yán)重感

12、染患者預(yù)后差，病情嚴(yán)重Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43.田欣倫,等.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2013;12(6):576-580.Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.53/152 (45.418.5)%(58.227.4)%多重耐藥PA感染泛耐藥PA感染.結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA感染感染醫(yī)院獲得性肺炎醫(yī)院獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎Part1Part2Part3PA與呼吸系統(tǒng)感染與呼吸系統(tǒng)感染.HAP中中PA的分離率居高不下的分離率居高不下分離菌株數(shù)在北京、上海和廣州6所大學(xué)教學(xué)醫(yī)院回

13、顧調(diào)查2001年1月至2003年12月間呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)致病菌陽(yáng)性的HAP病例。共有562例患者入選，分離出致病菌918株，前五位分別為：胡必杰等 中華結(jié)核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 P112-116NO. 1NO. 1.不同發(fā)病時(shí)間的不同發(fā)病時(shí)間的HAP中病原體構(gòu)成差異中病原體構(gòu)成差異細(xì)菌名稱 早發(fā)HAP中發(fā)HAP晚發(fā)HAPP值菌株菌株構(gòu)成比構(gòu)成比（%）菌株菌株構(gòu)成比構(gòu)成比（%）菌株菌株構(gòu)成比構(gòu)成比（%）銅綠假單胞菌 2414.67716.67024.20.012金黃色葡萄球菌1911.67115.35820.00.050MRSA137.96814.75619.30.005克雷伯菌

14、屬3018.36714.43512.10.192嗜血桿菌屬74.381.7000.003肺炎鏈球菌42.420.4000.006胡必杰等 中華結(jié)核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 P112-116早發(fā)性早發(fā)性HAP以克雷伯菌最常見(jiàn)，肺炎鏈球菌和嗜血桿菌占一定比例以克雷伯菌最常見(jiàn)，肺炎鏈球菌和嗜血桿菌占一定比例 晚發(fā)性晚發(fā)性HAP以銅綠假單胞菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌為主以銅綠假單胞菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌為主.結(jié)構(gòu)性肺病結(jié)構(gòu)性肺病PA感染感染醫(yī)院醫(yī)院獲得性肺炎獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎Part1Part2Part3PA與呼吸系統(tǒng)感染與呼吸系統(tǒng)感染.銅綠假單胞菌引起的

15、銅綠假單胞菌引起的CAP重癥CAP比例(%)PA引起的引起的CAP發(fā)病率低，占發(fā)病率低，占4%（77/2023），），臨床預(yù)后差臨床預(yù)后差30天死亡率(%)住院天數(shù)（天)n PA引起的CAP n 其他病原菌引起的CAP 研究共納入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原學(xué)診斷。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA中32%為多重耐藥菌，68%為非多重耐藥菌。Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25.CAP患者特點(diǎn)其他病原菌(n=1946)銅綠假單胞菌(n=77)P值平均年齡（y） 65.271.40.008既往抗生素使用人數(shù)（%）

16、400（21.5）24（34.3）0.012吸入性皮質(zhì)激素人數(shù)（%）360(18.8)33(44.6).001COPD患者人數(shù)（%）341（17.9）29（38.7）.001既往肺炎史患者人數(shù)（%）268(14.3) 21(28.0)=0.001PA引起的CAP的臨床流行病特點(diǎn)的臨床流行病特點(diǎn)lPA引起引起CAP患者多為老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮質(zhì)激素使用比例，患者多為老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮質(zhì)激素使用比例，COPD患者的比例患者的比例，既往肺炎史比例較其他病原體引起，既往肺炎史比例較其他病原體引起CAP患者高?；颊吒?。Cilloniz C et al, Ches

17、t 2016 Aug;150(2):415-25.主要內(nèi)容主要內(nèi)容PA的微生物學(xué)特點(diǎn)的微生物學(xué)特點(diǎn)1PA與感染性疾病與感染性疾病2PA感染的診斷感染的診斷3PA的治療策略的治療策略4.PA感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.免疫功能低下（免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者尤其原有肺部慢性疾病者） 發(fā)熱發(fā)熱 咳嗽咳嗽 咳黃色或黃綠色膿性痰咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液粘稠、痰液粘稠 呼吸困難加重呼吸困難加重 肺功能進(jìn)行性減退肺功能進(jìn)行性減退考慮考慮PA感染可能感染可能.PA感染的危險(xiǎn)因素感染的危險(xiǎn)因素經(jīng)常經(jīng)常(4次次/年年)

18、或或近期近期(近近3個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史抗菌藥物應(yīng)用史近期住院史近期住院史病情嚴(yán)重病情嚴(yán)重(FEV1% 4次/年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗生素應(yīng)用史；病情嚴(yán)重(FEV1 pred10 mg/d)。對(duì)于有銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：對(duì)于有銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：如能口服，則可選用環(huán)丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要靜脈用藥時(shí)，可選擇環(huán)丙沙星或抗銅綠假單胞菌的-內(nèi)酰胺類。同時(shí)可加用氨基糖苷類抗生素Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (

19、Suppl. 6): E1E59.有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的AECOPD慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.國(guó)際呼吸雜志.2017;37(14):1041-1057.以下數(shù)點(diǎn)提示AECOPD患者銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素，如出現(xiàn)以下數(shù)項(xiàng)中的一項(xiàng)，應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染可能近期住院史經(jīng)常(4次/年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗生素應(yīng)用史；病情嚴(yán)重(FEV1 pred10 mg/d)。對(duì)于有銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：對(duì)于有銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：如能口服，則可選用環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星需要靜脈用藥時(shí)，可

20、選擇環(huán)丙沙星或/和抗銅綠假單胞菌的內(nèi)酰胺類，同時(shí)可加用氨基糖苷類抗菌藥物.Andre C.Kalil et al, Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):575-822016 IDSA/ATS成人成人HAP VAP處理指南處理指南成人成人HAP/VAP經(jīng)驗(yàn)治療的抗菌藥物選擇：經(jīng)驗(yàn)治療的抗菌藥物選擇：需覆蓋需覆蓋金黃色葡萄球菌MSSA /MRSA銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌其他革蘭陰性桿菌.HAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療推薦非高死亡風(fēng)險(xiǎn)非高死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)無(wú)MRSA危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素非高死亡風(fēng)險(xiǎn)非高死亡風(fēng)險(xiǎn)MRSA可能性增加可能性增加高死亡風(fēng)險(xiǎn)高死亡風(fēng)險(xiǎn)或既往或

21、既往90天靜脈使用抗菌藥物史天靜脈使用抗菌藥物史選擇以下一項(xiàng)選擇以下一項(xiàng)選擇以下一項(xiàng)選擇以下一項(xiàng)選擇以下兩項(xiàng)，避免選擇以下兩項(xiàng)，避免2項(xiàng)項(xiàng)內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 4.5g IV q6h或者或者或者或者或者或者頭孢吡肟頭孢吡肟 2g IV q8h頭孢吡肟頭孢吡肟 或或 頭孢他啶頭孢他啶 2g IV q8h頭孢吡肟頭孢吡肟 或或 頭孢他啶頭孢他啶 2g IV q8h或者或者或者或者或者或者左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg IV daily左氧氟沙星左氧氟沙星

22、750mg IV daily環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 400mg IV q8h左氧氟沙星左氧氟沙星 750mg IV daily環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 400mg IV q8h或者或者或者或者氨曲南氨曲南 2g IV q8h阿米卡星阿米卡星 15-20mg/kg IV daily；慶大霉素慶大霉素 5-7mg/kg IV daily；妥布霉素妥布霉素 5-7mg/kg IV daily或者或者 氨曲南氨曲南 2g IV q8h亞胺培南亞胺培南 500mg IV q6h美羅培南美羅培南 1g IV q8h亞胺培南亞胺培南 500mg IV q6h美羅培南美羅培南 1g IV q8h亞胺培南亞胺培南 500mg IV q6h美羅培南美羅培南 1g IV q8h加上：加上：萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 15mg/kg IV q8-12h或或加上：加上：萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素 15mg/kg IV q8-12h或或利奈唑胺利奈唑胺 600mg IV q12h利奈唑胺利奈唑胺 600mg IV q12h.2017 日本日本JRS成人肺炎診治指南成人肺炎診治指南日本JRS成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南.2017版. HAP感染耐藥銅綠假單胞菌風(fēng)險(xiǎn)因素感染耐藥銅綠假單胞菌風(fēng)險(xiǎn)因素 過(guò)去90天內(nèi)有2天以上使用抗菌藥史及“管飼” 時(shí)容易檢測(cè)出銅綠假單胞菌升階梯治療升階梯